Receptor adrenérgico alfa-2
Familia de proteínas

El receptor alfa-2 ( α 2 ) adrenérgico (o adrenoceptor) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) asociado con la proteína G heterotrimérica G i . Consta de tres subtipos altamente homólogos, incluidos α 2A - , α 2B - y α 2C -adrenérgico . Algunas especies distintas de los humanos también expresan un cuarto receptor α 2D -adrenérgico. [1] Las catecolaminas como la noradrenalina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina) envían señales a través del receptor α 2 -adrenérgico en los sistemas nerviosos central y periférico .

Localización celular

El receptor adrenérgico α 2A se localiza en las siguientes estructuras del sistema nervioso central (SNC): [2]

Mientras que el receptor adrenérgico α 2B se localiza en las siguientes estructuras del SNC: [2]

  • Tálamo
  • Capa piramidal del hipocampo
  • Capa de Purkinje cerebelosa

y el receptor adrenérgico α 2C se localiza en las estructuras del SNC: [2]

Efectos

El receptor α2 - adrenérgico se localiza clásicamente en las terminales presinápticas vasculares, donde inhibe la liberación de noradrenalina (noradrenalina) en una forma de retroalimentación negativa. [3] También se localiza en las células musculares lisas vasculares de ciertos vasos sanguíneos, como los que se encuentran en las arteriolas de la piel o en las venas, donde se encuentra junto al receptor α1-adrenérgico más abundante . [ 3] El receptor α2 - adrenérgico se une tanto a la noradrenalina liberada por las fibras posganglionares simpáticas como a la epinefrina (adrenalina) liberada por la médula suprarrenal , uniéndose a la noradrenalina con una afinidad ligeramente mayor . [4] Tiene varias funciones generales en común con el receptor α1 -adrenérgico , pero también tiene efectos específicos propios. Los agonistas (activadores) del receptor α2 - adrenérgico se utilizan con frecuencia en anestesia , donde afectan la sedación , la relajación muscular y la analgesia a través de efectos sobre el sistema nervioso central (SNC). [5]

En el cerebro, los receptores α2 - adrenérgicos pueden localizarse pre o postsinápticamente, y la mayoría de los receptores parecen ser postsinápticos. [6] Por ejemplo, el subtipo de receptor adrenérgico α2A es postsináptico en la corteza prefrontal y estos receptores fortalecen las funciones cognitivas y ejecutivas al inhibir la apertura de los canales de potasio por AMPc, mejorando así las conexiones prefrontales y la activación neuronal. [7] El agonista α2A-adrenérgico, guanfacina , se utiliza ahora para tratar trastornos cognitivos corticales prefrontales como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [8]

General

Los efectos comunes incluyen:

Individual

Las acciones individuales del receptor α2 incluyen :

Cascada de señalización

La subunidad α de una proteína G inhibidora - G i se disocia de la proteína G, [19] y se asocia con la adenilil ciclasa . Esto provoca la inactivación de la adenilil ciclasa, lo que resulta en una disminución del AMPc producido a partir del ATP, lo que conduce a una disminución del AMPc intracelular. La PKA no puede ser activada por el AMPc, por lo que las proteínas como la fosforilasa quinasa no pueden ser fosforiladas por la PKA. En particular, la fosforilasa quinasa es responsable de la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa , una enzima necesaria para la degradación del glucógeno. Por lo tanto, en esta vía, el efecto posterior de la inactivación de la adenilil ciclasa es la disminución de la degradación del glucógeno.

La relajación de la motilidad del tracto gastrointestinal se produce mediante inhibición presináptica , [16] donde los transmisores inhiben la liberación posterior mediante efectos homotrópicos .

Agonistas
Agonistas parciales
Agonista inverso
Antagonistas
Afinidad de unión (K i en nM) y datos clínicos sobre varios ligandos alfa-2 [24] [25] [26] [27]
Drogaalfa 1Aalfa 1Balfa 1Dalfa 2Aalfa 2Balfa2C​Indicación(es)Vía de administraciónBiodisponibilidadVida media de eliminaciónEnzimas metabolizadorasUnión de proteínas
Agonistas
Clonidina316.23316.23125,8942,92106.31233.1Hipertensión, TDAH , analgesia, sedación.Oral, epidural , transdérmica75-85 % (IR), 89 % (XR)12-16 horasCYP2D620–40%
Dexmedetomidina199,53316.2379,236.1318.4637,72Sedación procedimental y en UCIIV100%6 minutos94%
Guanfacina???71,811200.22505.2Hipertensión, TDAHOral80-100 % (IR), 58 % (XR)17 h (IR), 18 h (XR)CYP3A470%
Xilazina???5754.43467.4>10000Sedación veterinaria?????
Xilometazolina???15.141047.13128,8Congestión nasalIntranasal????
Antagonistas
Asenapina1.2??1.20,321.2Esquizofrenia, trastorno bipolarSublingual35%24 horasCYP1A2 y UGT1A495%
Clozapina1.627?37256Esquizofrenia resistente al tratamientoOral50–60%12 horasCYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D697%
Mianserina74??4.8273.8DepresiónOral20%21–61 horasCYP3A495%
Mirtazapina500??20?18DepresiónOral50%20–40 horasCYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A485%

Agonistas

La noradrenalina tiene mayor afinidad por el receptor α 2 que la epinefrina , y por lo tanto se relaciona menos con las funciones de esta última. [16] Los agonistas α 2 no selectivos incluyen el fármaco antihipertensivo clonidina , [16] que se puede utilizar para reducir la presión arterial y reducir los sofocos asociados con la menopausia. La clonidina también se ha utilizado con éxito en indicaciones que superan lo que se esperaría de un simple fármaco reductor de la presión arterial: ha mostrado resultados positivos en niños con TDAH que tienen tics resultantes del tratamiento con un fármaco estimulante del SNC , como Adderall XR o metilfenidato ; [28] la clonidina también ayuda a aliviar los síntomas de abstinencia de opioides . [29] El efecto hipotensor de la clonidina se atribuyó inicialmente a su acción agonista sobre los receptores α 2 presinápticos , que actúan como un regulador negativo de la cantidad de noradrenalina liberada en la hendidura sináptica , un ejemplo de autorreceptor . Sin embargo, ahora se sabe que la clonidina se une a los receptores de imidazolina con una afinidad mucho mayor que los receptores α 2 , lo que explicaría sus aplicaciones fuera del campo de la hipertensión únicamente. Los receptores de imidazolina se encuentran en el núcleo del tracto solitario y también en el bulbo raquídeo centrolateral . Ahora se cree que la clonidina disminuye la presión arterial a través de este mecanismo central. Otros agonistas no selectivos incluyen dexmedetomidina , lofexidina (otro antihipertensivo), TDIQ (agonista parcial), tizanidina (en espasmos , calambres ) y xilazina . La xilazina tiene uso veterinario .

En la Unión Europea, la dexmedetomidina recibió una autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 10 de agosto de 2012, bajo la marca Dexdor . [30] Está indicada para la sedación en la UCI de pacientes que necesitan ventilación mecánica.

En especies no humanas, se trata de un fármaco inmovilizador y anestésico, presuntamente también mediado por los receptores adrenérgicos α 2 porque es revertido por la yohimbina, un antagonista α 2 .

Los agonistas selectivos α2A incluyen guanfacina (un antihipertensivo) y brimonidina (UK 14,304).

La ( R )-3-nitrobifenilina es un agonista selectivo α 2C y también un antagonista débil de los subtipos α 2A y α 2B . [31] [32]

Antagonistas

Los bloqueadores α no selectivos incluyen A-80426, atipamezol , fenoxibenzamina , efaroxano , idazoxano [16] (experimental), [33] y SB-269,970 .

La yohimbina [16] es un bloqueador α2 relativamente selectivo que se ha investigado como tratamiento para la disfunción eréctil.

Los antidepresivos tetracíclicos mirtazapina y mianserina también son potentes antagonistas α, siendo la mirtazapina más selectiva para el subtipo α 2 (aproximadamente 30 veces selectiva sobre el α 1 ) que la mianserina (aproximadamente 17 veces).

Los bloqueadores selectivos α2A incluyen BRL-44408 y RX-821,002.

Los bloqueadores selectivos α2B incluyen ARC-239 e imiloxan .

Los bloqueadores selectivos α2C incluyen JP-1302 y espiroxatrina , siendo este último también un antagonista de la serotonina 5-HT 1A .

Véase también

Referencias

  1. ^ Ruuskanen JO, Xhaard H, Marjamäki A, Salaneck E, Salminen T, Yan YL, Postlethwait JH, Johnson MS, Larhammar D, Scheinin M (enero de 2004). "Identificación del cuarto subtipo duplicado del receptor alfa2-adrenérgico mediante clonación y mapeo de cinco genes del receptor en el pez cebra". Biología molecular y evolución . 21 (1): 14–28. doi : 10.1093/molbev/msg224 . PMID  12949138.
  2. ^ abcd Saunders, C; Limbird, LE (noviembre de 1999). "Localización y tráfico de subtipos de receptores adrenérgicos alfa2 en células y tejidos". Farmacología y terapéutica . 84 (2): 193–205. doi :10.1016/S0163-7258(99)00032-7. PMID  10596906.
  3. ^ abc Fisiología cardiovascular, 3.ª edición, Arnold Publishers, Levick, JR, Capítulo 14.1, Nervios vasoconstrictores simpáticos
  4. ^ Boro, Walter F. (2012). Fisiología médica: un enfoque celular y molecular . pág. 360.
  5. ^ abc Khan, ZP; Ferguson, CN; Jones, RM (febrero de 1999). "Agonistas de los receptores alfa-2 e imidazolina. Su farmacología y función terapéutica". Anestesia . 54 (2): 146–65. doi : 10.1046/j.1365-2044.1999.00659.x . PMID  10215710.
  6. ^ Múltiples sitios aparentes de unión del receptor alfa-noradrenérgico en el cerebro de la rata: efecto de la 6-hidroxidopamina. Mol Pharmacol. 16: 47-60, 1979.
  7. ^ Los receptores adrenérgicos alfa2A fortalecen las redes de memoria de trabajo al inhibir la señalización del canal cAMP-HCN en la corteza prefrontal. Cell 129: 397–410, 2007.
  8. ^ Mecanismo de acción de la guanfacina en el tratamiento de los trastornos corticales prefrontales: traducción exitosa entre especies. Neurobiol Learn Mem. 176: 107327, 2020.
  9. ^ Goodman Gilman, Alfred. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics . Décima edición. McGraw-Hill (2001): página 140.
  10. ^ Woodman OL, Vatner SF (1987). "Vasoconstricción coronaria mediada por los receptores adrenérgicos α 1 y α 2 en perros conscientes". Am. J. Physiol . 253 (2 Pt 2): H388–93. doi :10.1152/ajpheart.1987.253.2.H388. PMID  2887122.
  11. ^ Sun, D.; Huang, A.; Mital, S.; Kichuk, MR; Marboe, CC; Addonizio, LJ; Michler, RE; Koller, A.; Hintze, TH; Kaley, G. (2002). "La noradrenalina provoca la dilatación mediada por el receptor beta2 de arteriolas coronarias humanas aisladas". Circulation . 106 (5): 550–555. doi : 10.1161/01.CIR.0000023896.70583.9F . PMID  12147535.
  12. ^ ab Farmacología básica y clínica, 11.ª edición, McGraw Hill LANGE, Katzung Betram G.; Capítulo 9. Agonistas de los receptores adrenérgicos y fármacos simpaticomiméticos
  13. ^ Elliott J (1997). "Alfa-adrenoceptores en las venas digitales equinas: evidencia de la presencia de receptores α 1 y α 2 que median la vasoconstricción". J. Vet. Pharmacol. Ther . 20 (4): 308–17. doi :10.1046/j.1365-2885.1997.00078.x. PMID  9280371.
  14. ^ Sagrada A, Fargeas MJ, Bueno L (1987). "Participación de los adrenoceptores α1 y α2 en los trastornos motores intestinales postlaparotomía en la rata". Gut . 28 (8): 955–9. doi :10.1136/gut.28.8.955. PMC 1433140 . PMID  2889649. 
  15. ^ ab Arnsten, AFT (26 de julio de 2007). "Agonistas alfa-2 en el tratamiento del TDAH". Medscape Psychiatry . WebMD . Consultado el 13 de noviembre de 2013 .
  16. ^ abcdefg Rang, HP (2003). Farmacología . Edimburgo: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4.Página 163
  17. ^ Wright EE, Simpson ER (1981). "Inhibición de la acción lipolítica de los agonistas beta-adrenérgicos en adipocitos humanos por agonistas alfa-adrenérgicos". J. Lipid Res . 22 (8): 1265–70. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37319-3 . PMID  6119348.
  18. ^ ab Fitzpatrick, David; Purves, Dale; Augustine, George (2004). "Tabla 20:2". Neurociencia (tercera edición). Sunderland, Mass: Sinauer. ISBN 978-0-87893-725-7.
  19. ^ Kou Qin; Pooja R. Sethi; Nevin A. Lambert (agosto de 2008). "Abundancia y estabilidad de complejos que contienen receptores acoplados a proteína G inactivos y proteínas G". The FASEB Journal . 22 (8): 2920–2927. doi : 10.1096/fj.08-105775 . PMC 2493464 . PMID  18434433. 
  20. ^ ab Haenisch, B.; Walstab, J.; Herberhold, S.; Bootz, F.; Tschaikin, M.; Ramseger, R.; Bönisch, H. (2009). "Actividad agonista de los receptores alfa adrenérgicos de la oximetazolina y la xilometazolina". Farmacología fundamental y clínica . 24 (6): 729–739. doi :10.1111/j.1472-8206.2009.00805.x. PMID  20030735. S2CID  25064699.
  21. ^ Young, R; CNS Drug Rev. (2007); et al. (2007). "TDIQ (5,6,7,8-tetrahidro-1,3-dioxolo [4,5-g]isoquinolina): descubrimiento, efectos farmacológicos y potencial terapéutico". CNS Drug Reviews . 13 (4): 405–22. doi :10.1111/j.1527-3458.2007.00022.x. PMC 6494129 . PMID  18078426. {{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  22. ^ Millan MJ, Cussac D, Milligan G, et al. (junio de 2001). "El agente antiparkinsoniano piribedil muestra propiedades antagonistas en los alfa(2)-adrenoceptores nativos, de rata y humanos clonados: caracterización celular y funcional". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 297 (3): 876–87. PMID  11356907. Archivado desde el original el 14 de diciembre de 2019. Consultado el 21 de agosto de 2013 .
  23. ^ Gobert A, Di Cara B, Cistarelli L, Millan MJ (abril de 2003). "El piribedil mejora la liberación frontocortical e hipocampal de acetilcolina en ratas que se mueven libremente mediante el bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa 2A: una comparación de diálisis con talipexol y quinelorano en ausencia de inhibidores de la acetilcolinesterasa". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 305 (1): 338–46. doi :10.1124/jpet.102.046383. PMID  12649387. S2CID  29234876.
  24. ^ Roth, BL ; Driscol, J (12 de enero de 2011). "PDSP Ki Database". Programa de detección de drogas psicoactivas (PDSP) . Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y el Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos. Archivado desde el original el 8 de noviembre de 2013 . Consultado el 27 de noviembre de 2013 .
  25. ^ "Medscape Multispecialty – Página de inicio". WebMD . Consultado el 27 de noviembre de 2013 .[ Se necesita cita completa ]
  26. ^ "Administración de Productos Terapéuticos – Página de inicio". Departamento de Salud (Australia) . Consultado el 27 de noviembre de 2013 .[ Se necesita cita completa ]
  27. ^ "Daily Med – Página de inicio". Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . . Consultado el 27 de noviembre de 2013 .[ Se necesita cita completa ]
  28. ^ Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (2002). "El metilfenidato y la clonidina ayudan a los niños con TDAH y tics".
  29. ^ "Usos orales de clonidina". Web MD.
  30. ^ "Resumen del EPAR para el público: Dexdomitor" (PDF) . www.ema.europa.eu/ema/ . Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 22 de julio de 2017 .
  31. ^ Crassous PA, Cardinaletti C, Carrieri A, Bruni B, Di Vaira M, Gentili F, Ghelfi F, Giannella M, Paris H, Piergentili A, Quaglia W, Schaak S, Vesprini C, Pigini M (agosto de 2007). "Modulación del perfil de los receptores adrenérgicos alfa2. 3.1 (R)-(+)-m-nitrobifenilina, un nuevo agonista selectivo del subtipo alfa2C y eficiente". Journal of Medicinal Chemistry . 50 (16): 3964–8. doi :10.1021/jm061487a. PMID  17630725.
  32. ^ Del Bello, Fabio; Mattioli, Laura; Ghelfi, Francesca; Giannella, Mario; Piergentili, Alessandro; Quaglia, Wilma; Cardenaletti, Claudia; Perfumes, Marina; Thomas, Russell J.; Zanelli, Ugo; Marchioro, Carla; Dal Cin, Michele; Pigini, María (11 de noviembre de 2010). "Combinación fructífera de agonismo α2C adrenérgico / antagonismo α2A para prevenir y contrastar la tolerancia y dependencia de la morfina". Revista de Química Medicinal . 53 (21): 7825–7835. doi :10.1021/jm100977d. PMID  20925410.
  33. ^ "online-medical-dictionary.org". Archivado desde el original el 24 de agosto de 2007. Consultado el 26 de diciembre de 2007 .
  • "Adrenoceptores". Base de datos IUPHAR de receptores y canales iónicos . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Receptor_adrenérgico_alfa-2&oldid=1246394689"