Proteína quinasa activada por AMP
Clase de enzimas
Proteína quinasa activada por AMP (AMPK)
AMPK activo
Proteína quinasa activada por AMP
Identificadores
N.º CE2.7.11.1
N.º CAS172522-01-9
Nombres alternativosProteína quinasa activada por AMP
Bases de datos
IntEnzVista de IntEnz
BRENDAEntrada de BRENDA
ExpasíVista de NiceZyme
BARRILEntrada de KEGG
MetaCiclovía metabólica
PRIAMOperfil
Estructuras del PDBRCSB AP APBE APSUMA
Ontología genéticaAmiGO / QuickGO
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Compañía Médica Protegidaartículos
PubMedartículos
Instituto Nacional de BiologíaProteínas

La proteína quinasa activada por 5' AMP o AMPK o proteína quinasa activada por 5' adenosina monofosfato es una enzima (EC 2.7.11.31) que desempeña un papel en la homeostasis energética celular, principalmente para activar la captación y oxidación de glucosa y ácidos grasos cuando la energía celular es baja. Pertenece a una familia de proteínas eucariotas altamente conservada y sus ortólogos son SNF1 en levaduras y SnRK1 en plantas. Consiste en tres proteínas ( subunidades ) que juntas forman una enzima funcional, conservada desde la levadura hasta los humanos. Se expresa en varios tejidos, incluidos el hígado , el cerebro y el músculo esquelético . En respuesta a la unión de AMP y ADP , [1] el efecto neto de la activación de AMPK es la estimulación de la oxidación de ácidos grasos hepáticos , la cetogénesis , la estimulación de la oxidación de ácidos grasos del músculo esquelético y la captación de glucosa, la inhibición de la síntesis de colesterol , la lipogénesis y la síntesis de triglicéridos , la inhibición de la lipogénesis de los adipocitos, la inhibición de la lipólisis de los adipocitos y la modulación de la secreción de insulina por las células β pancreáticas . [2]

No debe confundirse con la proteína quinasa activada por AMP cíclico ( proteína quinasa A ). [3]

Estructura

AMPK es un complejo proteico heterotrimérico formado por subunidades α, β y γ. Cada una de estas tres subunidades asume un papel específico tanto en la estabilidad como en la actividad de AMPK. [4] [5] Específicamente, la subunidad γ incluye cuatro dominios particulares de cistationina-β-sintasa (CBS) , lo que le da a AMPK su capacidad de detectar con sensibilidad los cambios en la relación AMP / ATP . AMPK se desactiva cuando AMP es desplazado por ATP en el sitio CBS 3, lo que sugiere que CBS3 es el sitio regulador alostérico primario. [6] [7] [8] Los cuatro dominios CBS crean dos sitios de unión para AMP, comúnmente denominados dominios Bateman. La unión de un AMP a un dominio Bateman aumenta de manera cooperativa la afinidad de unión del segundo AMP al otro dominio Bateman. [9] [ verificación fallida ] Como AMP se une a ambos dominios de Bateman, la subunidad γ sufre un cambio conformacional que expone el dominio catalítico que se encuentra en la subunidad α. Es en este dominio catalítico donde AMPK se activa cuando la fosforilación tiene lugar en treonina -172 (en la isoforma α1) o Thr-174 (en la isoforma α2) por una quinasa AMPK corriente arriba (AMPKK). [10] [6] Las subunidades α, β y γ también se pueden encontrar en diferentes isoformas: la subunidad γ puede existir como la isoforma γ1, γ2 o γ3 ; la subunidad β puede existir como la isoforma β1 o β2; y la subunidad α puede existir como la isoforma α1 o α2. Aunque las isoformas más comunes expresadas en la mayoría de las células son las isoformas α1, β1 y γ1, se ha demostrado que las isoformas α2, β2, γ2 y γ3 también se expresan en el músculo cardíaco y esquelético . [4] [11] [12]

Los siguientes genes humanos codifican subunidades de AMPK:

La estructura cristalina del dominio central regulador de AMPK de mamíferos (terminal C α, terminal C β, γ) se ha resuelto en complejo con AMP, [13] ADP [14] o ATP. [15]

Regulación

Debido a la presencia de isoformas de sus componentes, existen 12 versiones de AMPK en mamíferos, cada una de las cuales puede tener diferentes localizaciones tisulares y diferentes funciones bajo diferentes condiciones. [16] AMPK está regulada alostéricamente y por modificación postraduccional, que trabajan juntas. [16]

Si el residuo Thr-172 de la subunidad α1 de AMPK (o Thr-174 de la subunidad α2 de AMPK) está fosforilado, AMPK se activa alrededor de 100 veces; [6] el acceso a ese residuo por las fosfatasas se bloquea si AMP o ADP pueden bloquear el acceso y ATP puede desplazar AMP y ADP. [16] Ese residuo es fosforilado por al menos tres quinasas ( la quinasa hepática B1 (LKB1), [17] que trabaja en un complejo con STRAD y MO25 , la proteína quinasa dependiente de calcio/calmodulina quinasa II ( CAMKK2 ) y la quinasa 1 activada por TGFβ (TAK1)) y es desfosforilada por tres fosfatasas ( la proteína fosfatasa 2A (PP2A); la proteína fosfatasa 2C (PP2C) y la proteína fosfatasa 1E dependiente de Mg 2+ -/Mn 2+ - (PPM1E)). [16]

La regulación de la AMPK por parte de CaMKK2 requiere una interacción directa de estas dos proteínas a través de sus dominios quinasa. La interacción de CaMKK2 con la AMPK solo involucra las subunidades α y β de la AMPK (la AMPK γ está ausente del complejo CaMKK2), por lo que la regulación de la AMPK en este contexto depende de los cambios en los niveles de calcio, pero no de los de AMP o ADP.

Proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK, izquierda) y AMPK inactiva (derecha). La AMPK es un complejo proteico compuesto por tres subunidades: α (verde), β (marrón) y γ (azul). Cuando se une al monofosfato de adenosina (AMP), la AMPK se activa y el bucle activo queda protegido contra las fosfatasas. Cuando se une al trifosfato de adenosina (ATP), la AMPK sufre un gran cambio conformacional en el que parte de la subunidad α se asocia débilmente con la subunidad γ a unos 100 Å de distancia, el bucle activo queda expuesto a las fosfatasas y la AMPK se desactiva. PDB ID: 4RER (izquierda) y 7M74 (derecha)

La AMPK se regula alostéricamente principalmente por la unión competitiva a los sitios CBS en su subunidad γ entre ATP (que permite el acceso de la fosfatasa a Thr-172) y AMP o ADP (cada uno de los cuales bloquea el acceso a las fosfatasas). [1] Por lo tanto, parece que la AMPK es un sensor de las proporciones AMP/ATP o ADP/ATP y, por lo tanto, del nivel de energía celular. [16] La AMPK sufre un gran cambio conformacional tras la unión del ATP. Una región de la subunidad α conocida como dominio quinasa (KD) se disocia de su conformación de estado activo y se asocia de forma vaga con la subunidad γ a unos 100 Å de distancia. El KD también gira unos 180° en el cambio conformacional. Tras la disociación del KD, el bucle activo (AL) de la subunidad α que contiene el residuo crítico de Thr fosforilado queda completamente expuesto a las fosfatasas anteriores. Este cambio conformacional representa un mecanismo plausible para la modulación de AMPK. Cuando los estados de energía celular son bajos (niveles altos de AMP/ATP o ADP/ATP), AMPK adopta la conformación asociada a KD y se protege de la desfosforilación y permanece activa. Cuando los estados de energía celular son altos, AMPK adopta la conformación desplazada por KD, la AL se expone a las fosfatasas ascendentes y AMPK se desactiva. [6]

Los compuestos farmacológicos Merck Compound 991 y Abbott A769662 se unen al sitio alostérico de metabolismo y fármacos (ADaM) en la subunidad β y se ha demostrado que activan la AMPK hasta 10 veces. [6] [18] La unión al sitio ADaM puede tener funciones en la activación de la AMPK, así como en la protección contra la desfosforilación. [19]

Existen otros mecanismos por los cuales la AMPK es inhibida o activada por la insulina, la leptina y el diacilglicerol induciendo varias otras fosforilaciones. [16] [a]

La AMPK puede ser inhibida o activada por varias ubiquitinaciones específicas de tejido . [16]

También está regulada por varias interacciones proteína-proteína, y puede ser activada o inhibida por factores oxidativos; el papel de la oxidación en la regulación de la AMPK fue controvertido en 2016. [16]

Función

Cuando la AMPK fosforila la acetil-CoA carboxilasa 1 (ACC1) o la proteína de unión al elemento regulador del esterol 1c (SREBP1c), inhibe la síntesis de ácidos grasos, colesterol y triglicéridos, y activa la captación de ácidos grasos y la β-oxidación. [16]

La AMPK estimula la captación de glucosa en el músculo esquelético al fosforilar la proteína activadora de Rab-GTPasa TBC1D1 , que finalmente induce la fusión de vesículas GLUT1 con la membrana plasmática. [16] La AMPK estimula la glucólisis al activar la fosforilación de la 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa 2/3 y la activación de la fosforilación de la glucógeno fosforilasa, e inhibe la síntesis de glucógeno a través de la fosforilación inhibidora de la glucógeno sintasa. [16] En el hígado, la AMPK inhibe la gluconeogénesis al inhibir factores de transcripción que incluyen el factor nuclear de hepatocitos 4 (HNF4) y el coactivador de transcripción regulado por CREB 2 (CRTC2). [16]

La AMPK inhibe el proceso de biosíntesis de proteínas que consume mucha energía y también puede forzar un cambio de la traducción dependiente de la cápsula a la traducción independiente de la cápsula, que requiere menos energía, mediante la fosforilación de TSC2 , RPTOR , factor de iniciación de la transcripción 1A.66 y eEF2K . [16] Cuando se activa TSC2, inhibe mTORC1. Como resultado de la inhibición de mTORC1 por AMPK, la síntesis de proteínas se detiene. La activación de AMPK significa baja energía dentro de la célula, por lo que todas las vías que consumen energía, como la síntesis de proteínas, se inhiben y las vías que generan energía se activan para restablecer los niveles de energía adecuados en la célula. [20]

La AMPK activa la autofagia activando directa e indirectamente ULK1 . [16] La AMPK también parece estimular la biogénesis mitocondrial regulando PGC-1α , que a su vez promueve la transcripción genética en las mitocondrias. [16] La AMPK también activa las defensas antioxidantes. [16]

Importancia clínica

Ejercicio/entrenamiento

Se cree que muchas adaptaciones bioquímicas del músculo esquelético que tienen lugar durante una única sesión de ejercicio o una duración prolongada de entrenamiento , como el aumento de la biogénesis y la capacidad mitocondriales , [21] [22] el aumento del glucógeno muscular [23] y un aumento de las enzimas que se especializan en la captación de glucosa en las células, como GLUT4 y hexoquinasa II [24] [25], están mediadas en parte por la AMPK cuando se activa. [26] [27] Además, descubrimientos recientes pueden sugerir un papel directo de la AMPK en el aumento del suministro de sangre a las células musculares ejercitadas/entrenadas al estimular y estabilizar tanto la vasculogénesis como la angiogénesis . [28] En conjunto, estas adaptaciones probablemente ocurren como resultado de aumentos tanto temporales como mantenidos en la actividad de la AMPK provocados por aumentos en la relación AMP:ATP durante sesiones únicas de ejercicio y entrenamiento a largo plazo.

Durante una única sesión de ejercicio agudo , la AMPK permite que las células musculares en contracción se adapten a los desafíos energéticos al aumentar la expresión de hexoquinasa II, [23] la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática , [29] [30] [31] [32] para la captación de glucosa y al estimular la glucólisis. [33] Si las sesiones de ejercicio continúan durante un régimen de entrenamiento a largo plazo , la AMPK y otras señales facilitarán las adaptaciones de los músculos en contracción al escoltar la actividad de las células musculares a una transición metabólica que resulte en un enfoque de oxidación de ácidos grasos para la generación de ATP en oposición a un enfoque glucolítico . La AMPK logra esta transición al modo oxidativo del metabolismo al regular positivamente y activar enzimas oxidativas como la hexoquinasa II , PPAR-α , PPAR-δ , PGC-1 , UCP-3 , citocromo C y TFAM . [26] [23] [25] [34] [35] [36] [37]

Las mutaciones en el canal de liberación de calcio del músculo esquelético ( RYR1 ) subyacen a una respuesta potencialmente mortal al calor en pacientes con susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS). Tras la exposición aguda al calor, estas mutaciones provocan una liberación descontrolada de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico , lo que conduce a contracturas musculares sostenidas, hipertermia grave y muerte súbita. [38] En condiciones basales, la fuga de Ca 2+ dependiente de la temperatura también conduce a una mayor demanda de energía y a la activación de la AMP quinasa (AMPK) que detecta la energía en el músculo esquelético. [38] La AMPK activada aumenta la actividad metabólica muscular, incluida la glucólisis, que conduce a una marcada elevación del lactato circulante . [38]

La actividad de AMPK aumenta con el ejercicio y se considera que el complejo LKB1/MO25/STRAD es el principal AMPKK aguas arriba de la proteína quinasa activada por 5'-AMP que fosforila la subunidad α de AMPK en Thr-172. [10] [39] [40] [17] Este hecho es desconcertante considerando que, aunque se ha demostrado que la abundancia de proteína AMPK aumenta en el tejido esquelético con el entrenamiento de resistencia , se ha demostrado que su nivel de actividad disminuye con el entrenamiento de resistencia tanto en el tejido entrenado como en el no entrenado. [41] [42] [43] [44] Actualmente, la actividad de AMPK inmediatamente después de un episodio de ejercicio de 2 horas de una rata entrenada en resistencia no está clara. Es posible que exista un vínculo directo entre la disminución observada en la actividad de AMPK en el músculo esquelético entrenado en resistencia y la disminución aparente en la respuesta de AMPK al ejercicio con entrenamiento de resistencia.

Aunque se ha pensado que la activación de AMPKα2 es importante para las adaptaciones mitocondriales al entrenamiento físico, un estudio reciente que investigó la respuesta al entrenamiento físico en ratones knock out de AMPKα2 se opone a esta idea. [45] Su estudio comparó la respuesta al entrenamiento físico de varias proteínas y enzimas en ratones de tipo salvaje y ratones knock out de AMPKα2. Y aunque los ratones knock out tenían marcadores basales más bajos de densidad mitocondrial (COX-1, CS y HAD), estos marcadores aumentaron de manera similar a los ratones de tipo salvaje después del entrenamiento físico. Estos hallazgos están respaldados por otro estudio que también muestra que no hay diferencias en las adaptaciones mitocondriales al entrenamiento físico entre los ratones de tipo salvaje y los knock out. [46]

Máxima vida útil

Michael Ristow y sus colegas han demostrado que el homólogo de AMPK en C. elegans , aak-2, es necesario para prolongar la vida en estados de restricción de glucosa, mediando un proceso denominado mitohormesis . [47]

Metabolismo lipídico

Uno de los efectos del ejercicio es un aumento en el metabolismo de los ácidos grasos , que proporciona más energía a la célula. Una de las vías clave en la regulación de la oxidación de los ácidos grasos por parte de la AMPK es la fosforilación e inactivación de la acetil-CoA carboxilasa . [28] La acetil-CoA carboxilasa (ACC) convierte la acetil-CoA en malonil-CoA , un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa 1 ( CPT-1 ). La CPT-1 transporta los ácidos grasos a las mitocondrias para su oxidación . Por lo tanto, la inactivación de la ACC da como resultado un mayor transporte de ácidos grasos y una posterior oxidación. También se cree que la disminución de la malonil-CoA se produce como resultado de la malonil-CoA descarboxilasa (MCD), que puede estar regulada por la AMPK. [21] La MCD es un antagonista de la ACC, que descarboxila el malonil-CoA en acetil-CoA, lo que produce una disminución del malonil-CoA y un aumento de la oxidación de CPT-1 y de ácidos grasos. La AMPK también desempeña un papel importante en el metabolismo de los lípidos en el hígado . Se sabe desde hace mucho tiempo que la ACC hepática se regula en el hígado mediante fosforilación . [22] La AMPK también fosforila e inactiva la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR), una enzima clave en la síntesis del colesterol . [29] La HMGR convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, que se fabrica a partir de acetil-CoA, en ácido mevalónico , que luego recorre varios pasos metabólicos más para convertirse en colesterol . Por lo tanto, la AMPK ayuda a regular la oxidación de los ácidos grasos y la síntesis del colesterol.

Transporte de glucosa

La insulina es una hormona que ayuda a regular los niveles de glucosa en el cuerpo. Cuando la glucosa en sangre es alta, la insulina se libera desde los islotes de Langerhans . La insulina, entre otras cosas, facilitará la captación de glucosa en las células a través del aumento de la expresión y translocación del transportador de glucosa GLUT-4 . [27] Sin embargo, en condiciones de ejercicio, los niveles de azúcar en sangre no son necesariamente altos y la insulina no se activa necesariamente, pero los músculos aún pueden transportar glucosa. AMPK parece ser responsable en parte de esta captación de glucosa inducida por el ejercicio . Goodyear et al. [24] observaron que con el ejercicio, la concentración de GLUT-4 aumentó en la membrana plasmática , pero disminuyó en las membranas microsomales , lo que sugiere que el ejercicio facilita la translocación de GLUT-4 vesicular a la membrana plasmática . Mientras que el ejercicio agudo aumenta la translocación de GLUT-4, el entrenamiento de resistencia aumentará la cantidad total de proteína GLUT-4 disponible. [25] Se ha demostrado que tanto la contracción eléctrica como el tratamiento con ribonucleótido AICA (AICAR) aumentan la activación de AMPK, la captación de glucosa y la translocación de GLUT-4 en el músculo perfundido de las extremidades traseras de ratas , vinculando la captación de glucosa inducida por el ejercicio con AMPK. [48] [23] [34] Las inyecciones crónicas de AICAR, que simulan algunos de los efectos del entrenamiento de resistencia , también aumentan la cantidad total de proteína GLUT-4 en la célula muscular . [35]

Dos proteínas son esenciales para la regulación de la expresión de GLUT-4 a nivel transcripcional: el factor potenciador de miocitos 2 ( MEF2 ) y el factor potenciador de GLUT4 (GEF). Las mutaciones en las regiones de unión del ADN para cualquiera de estas proteínas dan como resultado la ablación de la expresión del transgén GLUT-4. [30] [31] Estos resultados motivaron un estudio en 2005 que mostró que AMPK fosforila directamente GEF, pero no parece activar directamente MEF2. [32] Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento con AICAR aumenta el transporte de ambas proteínas al núcleo , así como la unión de ambas a la región promotora de GLUT-4 . [32]

Existe otra proteína involucrada en el metabolismo de carbohidratos que es digna de mención junto con GLUT-4. La enzima hexoquinasa fosforila un azúcar de seis carbonos, más notablemente la glucosa , que es el primer paso en la glucólisis . Cuando la glucosa es transportada a la célula es fosforilada por la hexoquinasa. Esta fosforilación evita que la glucosa salga de la célula , y al cambiar la estructura de la glucosa a través de la fosforilación, disminuye la concentración de moléculas de glucosa, manteniendo un gradiente para que se transporte más glucosa a la célula. La transcripción de hexoquinasa II aumenta tanto en el músculo esquelético rojo como en el blanco tras el tratamiento con AICAR. [36] Con inyecciones crónicas de AICAR, el contenido proteico total de hexoquinasa II aumenta en el músculo esquelético de la rata . [49]

Mitocondrias

Las enzimas mitocondriales, como el citocromo c , la succinato deshidrogenasa , la malato deshidrogenasa , la α-cetoglutarato deshidrogenasa y la citrato sintasa , aumentan su expresión y actividad en respuesta al ejercicio. [43] La estimulación de AMPK con AICAR aumenta el citocromo c y la δ-aminolevulinato sintasa ( ALAS ), una enzima limitante de la velocidad involucrada en la producción de hemo . La malato deshidrogenasa y la succinato deshidrogenasa también aumentan, así como la actividad de la citrato sintasa, en ratas tratadas con inyecciones de AICAR. [44] Por el contrario, en ratones knock out de LKB1, hay disminuciones en la actividad del citocromo c y la citrato sintasa, incluso si los ratones son "entrenados" mediante ejercicio voluntario. [50]

La AMPK es necesaria para aumentar la expresión del coactivador-1α del receptor activado por el proliferador de peroxisomas ( PGC-1α ) en el músculo esquelético en respuesta al agotamiento de creatina . [51] El PGC-1α es un regulador transcripcional de genes involucrados en la oxidación de ácidos grasos , la gluconeogénesis y se considera el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial . [52]

Para ello, mejora la actividad de factores de transcripción como el factor respiratorio nuclear 1 ( NRF-1 ), el factor potenciador de miocitos 2 (MEF2), el factor de célula huésped (HCF) y otros. [9] [33] También tiene un ciclo de retroalimentación positiva , mejorando su propia expresión. [53] Tanto MEF2 como el elemento de respuesta a AMPc ( CRE ) son esenciales para la actividad promotora de PGC-1α inducida por contracción . [33] Los ratones knock out de LKB1 muestran una disminución en PGC-1α, así como en las proteínas mitocondriales. [50] [54]

Hormona tiroidea

La AMPK y la hormona tiroidea regulan algunos procesos similares. Conociendo estas similitudes, Winder y Hardie et al. diseñaron un experimento para ver si la AMPK estaba influenciada por la hormona tiroidea . [55] [56] [57] Encontraron que todas las subunidades de AMPK aumentaron en el músculo esquelético , especialmente en el sóleo y el cuádriceps rojo, con el tratamiento con hormona tiroidea. También hubo un aumento en la ACC fosforilada, un marcador de la actividad de la AMPK. [55]

Sistemas de detección de glucosa

Se ha informado que la pérdida de AMPK altera la sensibilidad de las células sensoras de glucosa, a través de mecanismos mal definidos. La pérdida de la subunidad AMPKα2 en las células β pancreáticas y las neuronas hipotalámicas disminuye la sensibilidad de estas células a los cambios en la concentración de glucosa extracelular. [58] [59] [60] [61] Además, la exposición de ratas a episodios recurrentes de hipoglucemia /glucopenia inducida por insulina reduce la activación de AMPK dentro del hipotálamo , al mismo tiempo que suprime la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia. [62] [63] La activación farmacológica de AMPK mediante la administración del fármaco activador de AMPK AICAR, directamente en el hipotálamo, puede aumentar la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia. [64]

Daño lisosomal, enfermedades inflamatorias y metformina

La AMPK se recluta en los lisosomas y se regula en ellos a través de varios sistemas de importancia clínica. Entre ellos se incluye el complejo AXIN - LKB1 , que actúa en respuesta a las limitaciones de glucosa y funciona independientemente de la detección de AMP, que detecta niveles bajos de glucosa como ausencia de fructosa-1,6-bisfosfato a través de un conjunto dinámico de interacciones entre la V-ATPasa - aldolasa localizada en los lisosomas en contacto con el TRPV localizado en el retículo endoplasmático . [65] Un segundo sistema de control de AMPK [66] localizado en los lisosomas depende del sistema Galectina-9 - TAK1 y de las respuestas de ubiquitinación controladas por enzimas desubiquitinantes como USP9X que conducen a la activación de AMPK en respuesta al daño lisosomal, [66] una condición que puede ocurrir bioquímicamente, físicamente a través de agregados de proteínas como la tau proteopática en la enfermedad de Alzheimer , [67] [68] sílice cristalina que causa silicosis , [68] cristales de colesterol que causan inflamación a través del inflamasoma NLRP3 y ruptura de lesiones ateroscleróticas, [69] cristales de urato asociados con la gota , o durante la invasión microbiana como Mycobacterium tuberculosis [68] [70] o coronavirus que causan SARS . [71] Ambos sistemas localizados lisosomalmente que controlan la AMPK la activan en respuesta a la metformina , [66] [72] un fármaco antidiabético ampliamente recetado .

Supresión y promoción de tumores

Algunas evidencias indican que la AMPK puede tener un papel en la supresión tumoral. Los estudios han descubierto que la AMPK puede ejercer la mayoría, o incluso la totalidad, de las propiedades supresoras tumorales de la quinasa hepática B1 (LKB1). [17] Además, los estudios en los que se utilizó el activador de la AMPK, metformina, para tratar la diabetes, encontraron una correlación con un menor riesgo de cáncer, en comparación con otros medicamentos. Los estudios de eliminación y desactivación de genes con ratones descubrieron que los ratones sin el gen para expresar AMPK tenían mayores riesgos de desarrollar linfomas, aunque como el gen estaba eliminado globalmente en lugar de solo en las células B , era imposible concluir que la eliminación de AMP tenía efectos autónomos en las células progenitoras tumorales. [73]

En cambio, algunos estudios han vinculado la AMPK con un papel como promotora tumoral al proteger a las células cancerosas del estrés. Por lo tanto, una vez que se han formado células cancerosas en un organismo, la AMPK puede pasar de proteger contra el cáncer a proteger al cáncer en sí. Los estudios han descubierto que las células tumorales con la AMPK inactivada son más susceptibles a morir por inanición de glucosa o desprendimiento de la matriz extracelular , lo que puede indicar que la AMPK tiene un papel en la prevención de estos dos resultados. [73] Un estudio reciente sobre el cáncer de páncreas sugiere que la AMPKα puede desempeñar un papel en la cascada metastásica y el fenotipo de las células cancerosas. Desde el punto de vista mecanístico, los autores proponen que en ausencia de AMPKα, las células del cáncer de páncreas son más vulnerables al estrés oxidativo, lo que respalda una función promotora de tumores de la AMPKα. [74]

Controversia sobre el papel en la adaptación al ejercicio/entrenamiento

Un papel aparentemente paradójico de la AMPK ocurre cuando observamos más de cerca la enzima sensora de energía en relación con el ejercicio y el entrenamiento a largo plazo. De manera similar a la escala de entrenamiento agudo a corto plazo, los estudios de entrenamiento de resistencia a largo plazo también revelan aumentos en las enzimas metabólicas oxidativas, GLUT-4, tamaño y cantidad mitocondrial y una mayor dependencia de la oxidación de ácidos grasos; sin embargo, Winder et al. informaron en 2002 que a pesar de observar estas adaptaciones bioquímicas oxidativas aumentadas al entrenamiento de resistencia a largo plazo (similares a las mencionadas anteriormente), la respuesta de AMPK (activación de AMPK con el inicio del ejercicio) a episodios agudos de ejercicio disminuyó en el cuádriceps rojo (RQ) con el entrenamiento (3 - ver Fig.1). Por el contrario, el estudio no observó los mismos resultados en los músculos cuádriceps blanco (WQ) y sóleo (SOL) que en el RQ. Las ratas entrenadas utilizadas para ese estudio de resistencia corrieron en cintas de correr 5 días a la semana en dos sesiones de 1 hora, mañana y tarde . Las ratas también corrían a una velocidad de 31 m/min (nivel 15%). Finalmente, después del entrenamiento, las ratas fueron sacrificadas en reposo o después de 10 minutos de ejercicio.

Debido a que la respuesta de la AMPK al ejercicio disminuye con el aumento de la duración del entrenamiento, surgen muchas preguntas que cuestionarían el papel de la AMPK con respecto a las adaptaciones bioquímicas al ejercicio y al entrenamiento de resistencia. Esto se debe en parte a los marcados aumentos en la biogénesis mitocondrial , la regulación positiva de GLUT-4 , UCP-3 , hexoquinasa II junto con otras enzimas metabólicas y mitocondriales a pesar de las disminuciones en la actividad de la AMPK con el entrenamiento. También surgen preguntas porque las células del músculo esquelético que expresan estas disminuciones en la actividad de la AMPK en respuesta al entrenamiento de resistencia también parecen mantener un enfoque dependiente de la oxidación para el metabolismo, que también se cree que está regulado en cierta medida por la actividad de la AMPK. [34] [35]

Si la respuesta de la AMPK al ejercicio es responsable en parte de las adaptaciones bioquímicas al entrenamiento, ¿cómo pueden mantenerse estas adaptaciones al entrenamiento si la respuesta de la AMPK al ejercicio se atenúa con el entrenamiento? Se plantea la hipótesis de que estas funciones adaptativas al entrenamiento se mantienen mediante la actividad de la AMPK y que los aumentos de la actividad de la AMPK en respuesta al ejercicio en el músculo esquelético entrenado aún no se han observado debido a las adaptaciones bioquímicas que el propio entrenamiento estimuló en el tejido muscular para reducir la necesidad metabólica de activación de la AMPK. En otras palabras, debido a las adaptaciones previas al entrenamiento, la AMPK no se activará y no se producirá una adaptación adicional hasta que los niveles intracelulares de ATP se agoten debido a un desafío energético de intensidad aún mayor que antes de esas adaptaciones anteriores.

Véase también

Notas

  1. ^ La leptina es secretada por el tejido adiposo ante el estímulo de la insulina e inhibe la AMPk en el hipotálamo (reduciendo el apetito) pero estimula la AMPk en los tejidos periféricos. [16]

Referencias

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