CREB
Clase de proteínas

CREB (arriba) es un factor de transcripción capaz de unirse al ADN (abajo) y regular la expresión genética .

CREB-TF (CREB, proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ) [1] es un factor de transcripción celular . Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas elementos de respuesta al AMPc (CRE), aumentando o disminuyendo así la transcripción de los genes . [2] CREB se describió por primera vez en 1987 como un factor de transcripción sensible al AMPc que regula el gen de la somatostatina . [3]

Los genes cuya transcripción está regulada por CREB incluyen: c-fos , BDNF , tirosina hidroxilasa , numerosos neuropéptidos (como somatostatina , encefalina , VGF , hormona liberadora de corticotropina ), [2] y genes involucrados en el reloj circadiano de los mamíferos ( PER1 , PER2 ). [4]

CREB está estrechamente relacionado en estructura y función con las proteínas CREM ( modulador del elemento de respuesta a AMPc ) y ATF-1 ( factor de transcripción activador-1 ). Las proteínas CREB se expresan en muchos animales, incluidos los humanos.

El CREB tiene un papel bien documentado en la plasticidad neuronal y la formación de la memoria a largo plazo en el cerebro y se ha demostrado que es fundamental en la formación de la memoria espacial . [5] La regulación negativa del CREB está implicada en la patología de la enfermedad de Alzheimer y el aumento de la expresión del CREB se está considerando como un posible objetivo terapéutico para la enfermedad de Alzheimer. [6] El CREB también tiene un papel en el fotoentrenamiento en mamíferos.

Subtipos

Los siguientes genes codifican proteínas CREB o similares a CREB:

  • CREB1 ( CREB1 )
  • CREB2 pasó a llamarse ATF4 ( ATF4 )
  • CREB3 ( CREB3 )
  • CREB5 ( CREB5 )
  • CREB3L1 ( CREB3L1 )
  • CREB3L2 ( CREB3L2 )
  • CREB3L3 ( CREB3L3 )
  • CREB3L4 ( CREB3L4 )

Estructura

Estructura general de la proteína CREB

Las proteínas CREB se activan por fosforilación de varias quinasas, incluidas PKA y proteínas quinasas dependientes de Ca 2+ /calmodulina en el residuo de serina 133. [7] Cuando se activa, la proteína CREB recluta otros coactivadores transcripcionales para unirse a la región 5' aguas arriba del promotor CRE. Los aminoácidos leucina hidrófobos se encuentran a lo largo del borde interno de la hélice alfa. Estos residuos de leucina se unen firmemente a los residuos de leucina de otra proteína CREB formando un dímero. Esta cadena de residuos de leucina forma el motivo de cremallera de leucina . La proteína también tiene un ion magnesio que facilita la unión al ADN.

Elemento de respuesta de AMPc

El elemento de respuesta a cAMP (CRE) es el elemento de respuesta para CREB que contiene la secuencia de nucleótidos altamente conservada, 5'-TGACGTCA-3'. Los sitios CRE se encuentran típicamente aguas arriba de los genes, dentro de las regiones promotoras o potenciadoras . [8] Hay aproximadamente 750.000 CRE palindrómicos y de medio sitio en el genoma humano. Sin embargo, la mayoría de estos sitios permanecen sin unirse debido a la metilación de la citosina , que obstruye físicamente la unión a las proteínas. [9]

Mecanismo de acción

Una secuencia generalizada de eventos se resume de la siguiente manera: una señal llega a la superficie celular, activa el receptor correspondiente, lo que conduce a la producción de un segundo mensajero como cAMP o Ca 2+ , que a su vez activa una proteína quinasa . Esta proteína quinasa se transloca al núcleo celular , donde activa una proteína CREB. La proteína CREB activada luego se une a una región CRE, y luego se une a CBP (proteína de unión a CREB), que la coactiva, lo que le permite activar o desactivar ciertos genes. La unión del ADN de CREB está mediada por su dominio básico de cremallera de leucina ( dominio bZIP ) como se muestra en la imagen. La evidencia sugiere que el β-adrenoceptor (un receptor acoplado a proteína G ) estimula la señalización de CREB. [10]

Función en el cerebro

CREB tiene muchas funciones en muchos órganos diferentes, y algunas de sus funciones se han estudiado en relación con el cerebro. [11] Se cree que las proteínas CREB en las neuronas están involucradas en la formación de memorias a largo plazo; [12] esto se ha demostrado en el caracol marino Aplysia , la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , en ratas y en ratones (ver CREB en Cognición molecular y celular ). [1] CREB es necesario para la etapa tardía de la potenciación a largo plazo . CREB también tiene un papel importante en el desarrollo de la adicción a las drogas y aún más en la dependencia psicológica . [13] [14] [15] Hay formas activadoras y represoras de CREB. Las moscas modificadas genéticamente para sobreexpresar la forma inactiva de CREB pierden su capacidad de retener la memoria a largo plazo. CREB también es importante para la supervivencia de las neuronas, como se muestra en ratones modificados genéticamente, donde CREB y CREM se eliminaron en el cerebro. Si el CREB se pierde en todo el embrión de ratón en desarrollo, los ratones mueren inmediatamente después del nacimiento, lo que resalta nuevamente el papel fundamental del CREB en la promoción de la supervivencia neuronal.

Vinculación de enfermedades

La alteración de la función de CREB en el cerebro puede contribuir al desarrollo y progresión de la enfermedad de Huntington .

Las anomalías de una proteína que interactúa con el dominio KID de CREB, la proteína de unión a CREB (CBP), están asociadas con el síndrome de Rubinstein-Taybi .

Hay algunas evidencias que sugieren que el funcionamiento insuficiente de CREB está asociado con el trastorno depresivo mayor . [16] Las ratas deprimidas con una sobreexpresión de CREB en el giro dentado se comportaron de manera similar a las ratas tratadas con antidepresivos. [17] A partir de exámenes post mortem también se ha demostrado que las cortezas de pacientes con trastorno depresivo mayor no tratado contienen concentraciones reducidas de CREB en comparación con los controles sanos y los pacientes tratados con antidepresivos. [17] La ​​función de CREB puede modularse a través de una vía de señalización resultante de la unión de serotonina y noradrenalina a receptores acoplados a proteína G postsinápticos. La disfunción de estos neurotransmisores también está implicada en el trastorno depresivo mayor. [16]

También se cree que CREB está involucrado en el crecimiento de algunos tipos de cáncer.

Participación en los ritmos circadianos

El arrastre del reloj circadiano de los mamíferos se establece a través de la inducción de la luz de PER . La luz excita las células ganglionares de la retina fotosensibles que contienen melanopsina , que envían señales al núcleo supraquiasmático (SCN) a través del tracto retinohipotalámico (RHT). La excitación del RHT señala la liberación de glutamato que es recibido por los receptores NMDA en el SCN, lo que resulta en una afluencia de calcio en el SCN. El calcio induce la actividad de las proteínas quinasas dependientes de Ca 2+ / calmodulina , lo que resulta en la activación de PKA , PKC y CK2 . [18] Estas quinasas luego fosforilan CREB de una manera circadiana que regula aún más la expresión génica descendente. [19] El CREB fosforilado reconoce el elemento de respuesta cAMP y sirve como un factor de transcripción para Per1 y Per2 , dos genes que regulan el reloj circadiano de los mamíferos. Esta inducción de la proteína PER puede sincronizar el reloj circadiano con los ciclos de luz/oscuridad e inhibe su propia transcripción a través de un ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción que puede adelantar o retrasar el reloj circadiano. Sin embargo, la capacidad de respuesta de la inducción de las proteínas PER1 y PER2 solo es significativa durante la noche subjetiva. [4]

Descubrimiento de la participación de CREB en los ritmos circadianos

En 1993, Michael Greenberg demostró por primera vez el papel de CREB en el reloj circadiano de los mamíferos mediante una serie de experimentos que correlacionaban los pulsos de luz específicos de fase con la fosforilación de CREB. In vitro, la luz durante la noche subjetiva aumentó la fosforilación de CREB en lugar de los niveles de proteína CREB. In vivo, los pulsos de luz que inducen cambios de fase durante la noche subjetiva se correlacionaron con la fosforilación de CREB en el SCN. [20] Los experimentos de Gunther Schutz en 2002 demostraron que los ratones mutantes que carecían del sitio de fosforilación Ser142 no inducían el gen regulador del reloj mPer1 en respuesta a un pulso de luz. Además, estos ratones mutantes tenían dificultades para adaptarse a los ciclos de luz-oscuridad. [21]

Véase también

Referencias

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  • Proteína A de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico de Drosophila - La mosca interactiva
  • Proteína B de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico de Drosophila en 17A - La Mosca Interactiva
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