Hipertermia maligna
Reacción grave a la anestesia general
Condición médica
Hipertermia maligna
Otros nombresHiperpirexia maligna, hipertermia relacionada con la anestesia [1]
Las anomalías en el gen del receptor 1 de rianodina se detectan comúnmente en personas que han experimentado un episodio de hipertermia maligna.
EspecialidadAnestesiología , medicina de cuidados críticos
SíntomasRigidez muscular, temperatura corporal elevada , frecuencia cardíaca rápida [1]
ComplicacionesRabdomiólisis , niveles altos de potasio en sangre [1] [2]
CausasAgentes anestésicos volátiles o succinilcolina en pacientes susceptibles [1] [3]
Método de diagnósticoSegún los síntomas y la situación [2]
Diagnóstico diferencialSepsis , anafilaxia , síndrome serotoninérgico , síndrome neuroléptico maligno [3]
PrevenciónEvitar posibles desencadenantes en personas susceptibles [2]
TratamientoDantroleno , tratamiento de apoyo [4]
PronósticoRiesgo de muerte: 5% (tratamiento), 75% (sin tratamiento) [3]
Frecuencia~1 de cada 25.000 casos en los que se utilizan gases anestésicos [1]

La hipertermia maligna ( HM ) es un tipo de reacción grave que se produce en respuesta a determinados medicamentos utilizados durante la anestesia general , entre aquellas personas susceptibles. [1] Los síntomas incluyen rigidez muscular , fiebre y frecuencia cardíaca rápida . [1] Las complicaciones pueden incluir degradación muscular y niveles altos de potasio en sangre . [1] [2] La mayoría de las personas susceptibles a la HM generalmente no se ven afectadas cuando no están expuestas a agentes desencadenantes. [3]

La exposición a agentes desencadenantes (ciertos agentes anestésicos volátiles o succinilcolina ) puede conducir al desarrollo de MH en aquellos que son susceptibles. [1] [3] La susceptibilidad puede ocurrir debido a al menos seis mutaciones genéticas , siendo la más común la del gen RYR1 . [1] Estas variaciones genéticas a menudo se heredan de manera autosómica dominante . [1] La afección también puede ocurrir como una nueva mutación o estar asociada con una serie de enfermedades musculares hereditarias, como la enfermedad del núcleo central . [1] [4]

En individuos susceptibles, los medicamentos inducen la liberación de iones de calcio almacenados dentro de las células musculares . [1] El aumento resultante en las concentraciones de calcio dentro de las células hace que las fibras musculares se contraigan. [1] Esto genera calor excesivo y da como resultado acidosis metabólica . [1] El diagnóstico se basa en los síntomas en la situación apropiada. [2] Los miembros de la familia pueden ser examinados para ver si son susceptibles mediante una biopsia muscular o una prueba genética . [4]

El tratamiento consiste en administrar dantroleno y enfriamiento rápido junto con otras medidas de apoyo . [2] [4] Se recomienda evitar los posibles desencadenantes en personas susceptibles. [2] La afección afecta a uno de cada 5000 a 50 000 casos en los que se administran gases anestésicos. [1] Los hombres se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres. [3] El riesgo de muerte con el tratamiento adecuado es de alrededor del 5 %, mientras que sin él es de alrededor del 75 %. [ 3] Si bien se han documentado casos que parecen similares a la MH desde principios del siglo XX, la afección solo se reconoció formalmente en 1960. [3]

Signos y síntomas

Los signos típicos de la hipertermia maligna se deben a un estado hipercatabólico , que se presenta como una temperatura muy alta , un aumento de la frecuencia cardíaca y una respiración anormalmente rápida , un aumento de la producción de dióxido de carbono , un aumento del consumo de oxígeno, acidosis mixta , músculos rígidos y rabdomiólisis . [5] Estos signos pueden desarrollarse en cualquier momento durante la administración de los agentes desencadenantes de la anestesia. En raras ocasiones, los signos pueden desarrollarse hasta 40 minutos después del final de la anestesia. [6]

Causas

La hipertermia maligna es un trastorno que puede considerarse una interacción entre genes y ambiente. En la mayoría de las personas con susceptibilidad a la hipertermia maligna, tienen pocos o ningún síntoma a menos que estén expuestas a un agente desencadenante. Los agentes desencadenantes más comunes son los gases anestésicos volátiles, como el halotano , el sevoflurano , el desflurano , el isoflurano , el enflurano o los relajantes musculares despolarizantes suxametonio y decametonio utilizados principalmente en anestesia general. [5] En casos raros, el estrés biológico del ejercicio físico o el calor puede ser el desencadenante. [5] [7] De hecho, la susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS), predispuesta por mutaciones en el canal de liberación de calcio del músculo esquelético (RYR1), es una de las enfermedades más graves relacionadas con el calor. Las susceptibilidades al calor asociadas con la MHS afectan predominantemente a niños y adultos jóvenes metabólicamente activos, y a menudo conducen a respuestas hipermetabólicas potencialmente mortales al calor. [8]

Otros fármacos anestésicos no provocan hipertermia maligna. Algunos ejemplos de fármacos que no provocan hipertermia maligna son los anestésicos locales ( lidocaína , bupivacaína , mepivacaína ), los opiáceos ( morfina , fentanilo ), la ketamina , los barbitúricos , el óxido nitroso , el propofol , el etomidato y las benzodiazepinas . Los relajantes musculares no despolarizantes pancuronio , cisatracurio , atracurio , mivacurio , vecuronio y rocuronio tampoco provocan hipertermia maligna. [ cita requerida ]

Cada vez hay más pruebas de que algunas personas con susceptibilidad a la hipertermia maligna pueden desarrollar HM con el ejercicio y/o la exposición a ambientes cálidos. [9]

Genética

La herencia de la hipertermia maligna es autosómica dominante con penetrancia variable. [5] El defecto se localiza típicamente en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2 [10] ) que afecta al receptor de rianodina . [5] Más de 25 mutaciones diferentes en este gen están vinculadas con la hipertermia maligna. [5] Estas mutaciones tienden a agruparse en uno de los tres dominios dentro de la proteína, designados MH1-3. MH1 y MH2 se encuentran en el extremo N de la proteína, que interactúa con los canales de calcio de tipo L y Ca2+
. MH3 se encuentra en el extremo C que forma la membrana transmembrana. Esta región es importante para permitir la entrada de Ca2+
paso a través de la proteína después de la apertura. [ cita requerida ]

También se han implicado el cromosoma 7q y el cromosoma 17. También se ha postulado que la MH y la enfermedad del núcleo central pueden ser alélicas y, por lo tanto, pueden ser cohereditarias. [ cita requerida ]

Fisiopatología

Mecanismo de la enfermedad

En una gran proporción (50-70%) de los casos, la propensión a la hipertermia maligna se debe a una mutación del receptor de rianodina (tipo 1), ubicado en el retículo sarcoplásmico (SR), el orgánulo dentro de las células del músculo esquelético que almacena calcio . [11] [12] RYR1 se abre en respuesta a cambios conformacionales en los canales de calcio de tipo L después de la despolarización de la membrana, lo que resulta en un aumento drástico en los niveles de calcio intracelular y la contracción muscular. RYR1 tiene dos sitios que se cree que son importantes para reaccionar a los cambios de Ca2+
concentraciones: el sitio A y el sitio I. El sitio A es un Ca de alta afinidad 2+
sitio de unión que media la apertura de RYR1. El sitio I es un sitio de menor afinidad que media el cierre de la proteína. La cafeína , el halotano y otros agentes desencadenantes actúan aumentando drásticamente la afinidad del sitio A por el Ca2+
y disminuyendo concomitantemente la afinidad del sitio I en proteínas mutantes. Mg2+
También afectan la actividad de RYR1, provocando que la proteína se cierre actuando en los sitios A o I. En las proteínas mutantes MH, la afinidad por Mg2+
En cualquiera de estos sitios la concentración de calcio se reduce considerablemente. El resultado de estas alteraciones es un gran aumento de calcio.2+
liberación debido a un umbral de activación reducido y un umbral de desactivación elevado. [13] [14] El proceso de secuestro de este exceso de Ca2+
consume grandes cantidades de trifosfato de adenosina (ATP), el principal portador de energía celular, y genera el calor excesivo (hipertermia) que es el sello distintivo de la enfermedad. La célula muscular se daña por el agotamiento de ATP y posiblemente por las altas temperaturas, y los componentes celulares "se filtran" a la circulación, incluidos el potasio , la mioglobina , la creatina , el fosfato y la creatina quinasa . [ cita requerida ]

El otro gen causante conocido de la MH es el CACNA1S , que codifica una subunidad α del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo L. Hay dos mutaciones conocidas en esta proteína, ambas afectando al mismo residuo, R1086. [15] [16] Este residuo se encuentra en el gran bucle intracelular que conecta los dominios 3 y 4, un dominio posiblemente involucrado en la regulación negativa de la actividad de RYR1. Cuando estos canales mutantes se expresan en células de riñón embrionario humano ( HEK 293 ), los canales resultantes son cinco veces más sensibles a la activación por cafeína (y presumiblemente halotano) y se activan a 5-10 mV más hiperpolarizados. Además, las células que expresan estos canales tienen un Ca citosólico basal aumentado.2+
concentración. A medida que estos canales interactúan con RYR1 y lo activan, estas alteraciones dan como resultado un aumento drástico del calcio intracelular.2+
, y, por tanto, la excitabilidad muscular. [17]

Se han identificado otras mutaciones que causan MH, aunque en la mayoría de los casos aún queda por identificar el gen relevante. [18]

Modelo animal

La investigación sobre la hipertermia maligna fue limitada hasta el descubrimiento del " síndrome de estrés porcino " (PSS) en la raza Landrace danesa y otras razas de cerdos seleccionadas para aumentar su musculatura, una condición en la que los cerdos estresados ​​desarrollan una carne "pálida, blanda y exudativa" (una manifestación de los efectos de la hipertermia maligna) que hace que su carne sea menos comercializable en el matadero. Esta "activación del estado de alerta" no se observó en humanos, e inicialmente planteó dudas sobre el valor del modelo animal, pero posteriormente se descubrió que los humanos susceptibles "despertaban" (desarrollaban hipertermia maligna) en situaciones de estrés. Esto respaldó el uso del modelo porcino para la investigación. Los criadores de cerdos utilizan conos de halotano en los corrales de cerdos para exponer a los lechones al halotano. Los que mueren son susceptibles al MH, lo que les ahorra al criador el gasto de criar un cerdo cuya carne no podría comercializar. Esto también redujo el uso de ganado reproductor portador de los genes del PSS. La condición en los cerdos también se debe a un defecto en los receptores de rianodina. [19]

Gillard et al. descubrieron la mutación causal en humanos sólo después de que se hubieran descrito por primera vez mutaciones similares en cerdos. [11]

Los caballos también desarrollan hipertermia maligna. Un alelo mutado causal , el gen del receptor 1 de rianodina (RyR1) en el nucleótido C7360G, genera una sustitución del aminoácido R2454G. [20] se ha identificado en el Quarter Horse americano y razas con ascendencia Quarter Horse, heredada como autosómica dominante . [21] [22] Puede ser causada por exceso de trabajo, anestesia o estrés. [23] En los perros, su herencia es autosómica recesiva . [5]

Se ha construido un ratón con MH, que porta la mutación R163C prevalente en humanos. Estos ratones muestran signos similares a los de los pacientes humanos con MH, incluida la sensibilidad al halotano (aumento de la respiración, la temperatura corporal y la muerte). El bloqueo de RYR1 por dantroleno previene la reacción adversa al halotano en estos ratones, al igual que en los humanos. El músculo de estos ratones también muestra un aumento de K+
-despolarización inducida y una mayor sensibilidad a la cafeína. [24]

Diagnóstico

Durante un ataque

Los primeros signos pueden incluir: contractura del músculo masetero después de la administración de succinilcolina, un aumento en la concentración de dióxido de carbono al final de la espiración (a pesar del aumento de la ventilación por minuto), taquicardia inexplicable y rigidez muscular. [5] A pesar del nombre, la elevación de la temperatura corporal es a menudo un signo tardío, pero puede aparecer temprano en casos graves. La acidosis respiratoria está presente universalmente y muchos pacientes han desarrollado acidosis metabólica en el momento del diagnóstico. También se puede observar una frecuencia respiratoria rápida (en un paciente que respira espontáneamente), cianosis , hipertensión, ritmos cardíacos anormales y potasio alto en sangre . La temperatura corporal central debe medirse en cualquier paciente sometido a anestesia general durante más de 30 minutos. [ cita requerida ]

La hipertermia maligna se diagnostica por razones clínicas, pero varias pruebas de laboratorio pueden confirmarla. Estas incluyen un nivel elevado de creatina quinasa, potasio elevado, aumento de fosfato (que conduce a una disminución del calcio) y, si se determina, aumento de mioglobina; esto es el resultado del daño a las células musculares. La rabdomiólisis grave puede provocar insuficiencia renal aguda , por lo que la función renal generalmente se mide con frecuencia. Los pacientes también pueden experimentar contracciones ventriculares prematuras debido al aumento de los niveles de potasio liberados de los músculos durante los episodios. [ cita requerida ]

Prueba de susceptibilidad

Prueba muscular

Los principales candidatos para la prueba son aquellos que tienen un pariente cercano que ha tenido un episodio de MH o ha demostrado ser susceptible. El procedimiento estándar es la "prueba de contractura con cafeína-halotano", CHCT. Se realiza una biopsia muscular en un centro de investigación aprobado, bajo anestesia local. La biopsia fresca se baña en soluciones que contienen cafeína o halotano y se observa la contracción; en buenas condiciones, la sensibilidad es del 97% y la especificidad del 78%. [25] Las biopsias negativas no son definitivas, por lo que cualquier paciente que se sospeche de MH por su historial médico o el de los familiares consanguíneos generalmente se trata con anestésicos no desencadenantes, incluso si la biopsia fue negativa. Algunos investigadores abogan por el uso de la prueba de "liberación de calcio inducida por calcio" además de la CHCT para hacer que la prueba sea más específica. [ cita requerida ]

Se han propuesto técnicas de diagnóstico menos invasivas. Se ha demostrado que la inyección intramuscular de halotano al 6% en volumen produce aumentos de la pCO local superiores a los normales.
2entre pacientes con susceptibilidad conocida a la hipertermia maligna. La sensibilidad fue del 100% y la especificidad del 75%. Para pacientes con riesgo similar a los de este estudio, esto conduce a un valor predictivo positivo del 80% y un valor predictivo negativo del 100%. Este método puede proporcionar una alternativa adecuada a técnicas más invasivas. [26] Un estudio de 2002 examinó otra posible prueba metabólica. En esta prueba, la inyección intramuscular de cafeína fue seguida de una medición local de la pCO
2; aquellos con susceptibilidad conocida a la MH tenían un pCO significativamente más alto
2(63 frente a 44 mmHg). Los autores proponen estudios más amplios para evaluar la idoneidad de la prueba para determinar el riesgo de MH. [27]

Pruebas genéticas

Se están realizando pruebas genéticas de manera limitada para determinar la susceptibilidad a la MH. [5] En personas con antecedentes familiares de MH, el análisis de mutaciones RYR1 puede ser útil. [18]

Criterios

Una conferencia de consenso celebrada en 1994 dio lugar a la formulación de un conjunto de criterios de diagnóstico. Cuanto mayor sea la puntuación (superior a 6), más probable es que una reacción constituya una MH: [28]

  • Acidosis respiratoria ( CO al final de la espiración)
    2    por encima de 55 mmHg/7,32 kPa o pCO arterial
    2    por encima de 60 mmHg/7,98 kPa)
  • Afectación cardíaca ( taquicardia sinusal inexplicable , taquicardia ventricular o fibrilación ventricular )
  • Acidosis metabólica (exceso de base inferior a -8, pH <7,25)
  • Rigidez muscular (rigidez generalizada, incluida rigidez grave del músculo masetero)
  • Degradación muscular (CK >20.000/L, orina de color cola o exceso de mioglobina en orina o suero, potasio por encima de 6 mmol/L)
  • Aumento de temperatura (temperatura en rápido aumento, T >38,8 °C)
  • Otros (reversión rápida de los signos de MH con dantroleno, niveles elevados de CK sérica en reposo)
  • Antecedentes familiares (patrón autosómico dominante)

Prevención

En el pasado, se recomendaba el uso profiláctico de dantroleno para pacientes susceptibles a MH sometidos a anestesia general. [29] Sin embargo, múltiples estudios retrospectivos han demostrado la seguridad de la anestesia general sin desencadenantes en estos pacientes en ausencia de la administración profiláctica de dantroleno. El mayor de estos estudios examinó las historias clínicas de 2214 pacientes que se sometieron a anestesia general o regional para una biopsia muscular electiva. Aproximadamente la mitad (1082) de los pacientes dieron positivo en la biopsia muscular para MH. Solo cinco de estos pacientes mostraron signos compatibles con MH, cuatro de los cuales fueron tratados con éxito con dantroleno parenteral y el restante se recuperó solo con terapia sintomática. [30] Después de sopesar sus cuestionables beneficios frente a sus posibles efectos adversos (incluidas náuseas, vómitos, debilidad muscular y duración prolongada de la acción de los agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes [31] ), los expertos ya no recomiendan el uso profiláctico de dantroleno antes de la anestesia general sin desencadenantes en pacientes susceptibles a MH. [29]

Preparación de la máquina de anestesia

La anestesia para personas con predisposición conocida a la MH requiere evitar concentraciones de agentes desencadenantes superiores a 5 partes por millón (todos los agentes anestésicos volátiles y la succinilcolina). La mayoría de los demás fármacos son seguros (incluido el óxido nitroso), al igual que las técnicas de anestesia regional. Cuando se planea administrar anestesia general, se puede administrar de manera segura ya sea lavando la máquina o utilizando filtros de carbón. [ cita requerida ]

Para purgar la máquina, primero retire o desactive los vaporizadores y luego purgue la máquina con un caudal de gas fresco de 10 L/min o mayor durante al menos 20 minutos. Mientras se purga la máquina, el ventilador debe configurarse para ventilar periódicamente un nuevo circuito respiratorio. También debe reemplazarse la cal sodada . Después de la preparación de la máquina, se debe inducir y mantener la anestesia con agentes no desencadenantes. [31] El tiempo necesario para purgar una máquina varía para diferentes máquinas y anestésicos volátiles. Esta técnica de prevención se optimizó para preparar máquinas de anestesia de generaciones anteriores. Las máquinas de anestesia modernas tienen más componentes de goma y plástico que proporcionan un depósito para anestésicos volátiles y deben purgarse durante 60 minutos. [32]

Los filtros de carbón se pueden utilizar para preparar una máquina de anestesia en menos de 60 segundos para personas con riesgo de hipertermia maligna. Estos filtros evitan que el anestésico residual desencadene hipertermia maligna durante hasta 12 horas, incluso con flujos bajos de gas fresco. [33] Antes de colocar los filtros de carbón, la máquina debe purgarse con flujos de gas fresco superiores a 10 L/min durante 90 segundos. [34]

Tratamiento

Dantroleno sódico, el único tratamiento médico disponible para la hipertermia maligna

El tratamiento de elección actual es la administración intravenosa de dantroleno , el único antídoto conocido, la suspensión de los agentes desencadenantes y una terapia de apoyo dirigida a corregir la hipertermia, la acidosis y la disfunción orgánica. El tratamiento debe instaurarse rápidamente ante la sospecha clínica de la aparición de hipertermia maligna. [31]

Dantroleno

El dantroleno es un relajante muscular que parece actuar directamente sobre el receptor de rianodina para impedir la liberación de calcio. Tras la introducción generalizada del tratamiento con dantroleno, la mortalidad por hipertermia maligna descendió del 80% en la década de 1960 a menos del 5%. [5] El dantroleno sigue siendo el único fármaco conocido por su eficacia en el tratamiento de la hipertermia maligna. [29] La dosis recomendada de dantroleno es de 2,5 mg/kg, que se repite según sea necesario. [5] Se recomienda que cada hospital mantenga un stock mínimo de 36 viales de dantroleno (720 mg), suficientes para cuatro dosis en una persona de 70 kg. [35]

Capacitación

Se trata de una simulación médica de modalidad mixta del tratamiento de la hipertermia maligna a cargo de residentes de anestesiología. Los residentes administran la atención, mezclan dantroleno y utilizan una ayuda cognitiva junto a la cama.

El reconocimiento y tratamiento rápidos de la MH utilizan habilidades y procedimientos que se utilizan con baja frecuencia y alto riesgo. [36] Llevar a cabo capacitación sobre crisis de MH para equipos perioperatorios puede identificar fallas del sistema y mejorar la respuesta a estos eventos. [37] También se ha demostrado que las técnicas de simulación que incluyen el uso de ayudas cognitivas mejoran la comunicación en el tratamiento clínico de la MH. [38] [39]

Pronóstico

El pronóstico es malo si esta condición no se trata agresivamente. [5] En la década de 1970, la mortalidad era superior al 80%; sin embargo, con el tratamiento actual la mortalidad ahora es inferior al 5%. [5]

Epidemiología

Se presenta entre 1:5.000 y 1:100.000 en procedimientos que implican anestesia general. [5] Este trastorno se presenta en todo el mundo y afecta a todos los grupos raciales.

En la región de Manawatu , en Nueva Zelanda, hasta 1 de cada 200 personas corren un alto riesgo de padecer esta enfermedad. [40]

Historia

El síndrome fue reconocido por primera vez en el Royal Melbourne Hospital , Australia en una familia afectada por Denborough et al. en 1962. [41] [42] Denborough realizó gran parte de su trabajo posterior sobre la enfermedad en el Royal Canberra Hospital . [43] Se encontraron reacciones similares en cerdos. [44] La eficacia del dantroleno como tratamiento fue descubierta por el anestesiólogo sudafricano Gaisford Harrison y reportada en un artículo de 1975 publicado en el British Journal of Anaesthesia . [45] Después de que estudios adicionales en animales corroboraran el posible beneficio del dantroleno, un estudio de 1982 confirmó su utilidad en humanos. [46]

En 1981, se creó la línea directa de la Asociación de Hipertermia Maligna de los Estados Unidos (MHAUS, por sus siglas en inglés) para brindar apoyo telefónico a los equipos clínicos que tratan a pacientes con sospecha de hipertermia maligna. La línea directa comenzó a funcionar en 1982 y, desde entonces, la MHAUS ha brindado acceso continuo a anestesiólogos certificados para ayudar a los equipos en el tratamiento. [47]

Otros animales

Otros animales, incluidas ciertas razas de cerdos, perros y caballos, son susceptibles a la hipertermia maligna. [5]

En los perros su herencia es autosómica dominante . [48] El síndrome se ha descrito en pointers, galgos, labradores retrievers, san bernardo, springer spaniels, bichones frises, golden retrievers y border collies. [49]

En los cerdos su herencia es autosómica recesiva . [5]

En los caballos su herencia es autosómica dominante , y está más asociada al American Quarter Horse aunque puede presentarse en otras razas. [50]

Investigación

El azumoleno es un análogo del dantroleno 30 veces más soluble en agua que también actúa para disminuir la liberación de calcio intracelular por su acción sobre el receptor de rianodina. En cerdos susceptibles a la MH, el azumoleno fue tan potente como el dantroleno. [51] Aún no se ha estudiado in vivo en humanos, pero puede presentar una alternativa adecuada al dantroleno en el tratamiento de la MH. [ cita requerida ]

Referencias

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