Doxepina
Medicamentos para tratar el trastorno depresivo, los trastornos de ansiedad, la urticaria crónica y los problemas para dormir.

Doxepina
Datos clínicos
Nombres comercialesSinequan, Quitaxon, Aponal, otros [1]
Otros nombresNSC-108160 [2]
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682390
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C
Vías de
administración		Por vía oral , tópica , intravenosa , inyección intramuscular [3]
Clase de drogaAntidepresivos tricíclicos (ATC)
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • BR : Clase C1 (Otras sustancias controladas) [4]
  • CA : ℞-solo
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: solo ℞
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad13–45% (media 29%) [5] [6]
Unión de proteínas76% [7]
MetabolismoHígado ( CYP2D6 , CYP2C19 ) [8] [5]
MetabolitosNordoxepin , conjugados glucurónidos [8]
Vida media de eliminaciónDoxepina: 8–24 horas (media 17 horas) [7]
Nordoxepina : 28–31 horas [7] [9]
ExcreciónRiñón : ~50% [8] [5]
Heces : menor [5]
Identificadores
  • ( E / Z )-3-(dibenzo[ b , e ]oxepin-11(6 H )-ilideno)- N , N -dimetilpropan-1-amina
Número CAS
Identificador de centro de PubChem
  • 3158
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 1225
Banco de medicamentos
  • DB01142 controlarY
Araña química
  • 3046 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 5ASJ6HUZ7D
BARRIL
  • D07875 controlarY
  • como HCl:  D00814 controlarY
EBICh
  • CHEBI:4710 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL1628227 controlarY
Ligando PDB
  • 5EH ( PDBe , RCSB AP )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID7022966
Datos químicos y físicos
FórmulaC19H21NO​​​​​
Masa molar279,383  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CN(C)CC/C=C1C2=C(C=CC=C2)OCC3=C/1C=CC=C3
  • InChI=1S/C19H21NO/c1-20(2)13-7-11-17-16-9-4-3-8-15(16)14-21-19-12-6-5-10-18( 17)19/h3-6,8-12H,7,13-14H2,1-2H3 controlarY
  • Clave:ODQWQRRAPPTVAG-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La doxepina es un medicamento que pertenece a la clase de antidepresivos tricíclicos (ATC) [10] que se utilizan para tratar el trastorno depresivo mayor , los trastornos de ansiedad , la urticaria crónica y el insomnio . [10] [11] Para la urticaria, es una alternativa menos preferida a los antihistamínicos . [10] Tiene un beneficio leve a moderado para los problemas de sueño. [12] Se utiliza como crema para la picazón debido a la dermatitis atópica o al liquen simple crónico . [13]

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, boca seca, estreñimiento , náuseas y visión borrosa. [10] Los efectos secundarios graves pueden incluir un mayor riesgo de suicidio en menores de 25 años, manía y retención urinaria . [10] Puede producirse un síndrome de abstinencia si se reduce rápidamente la dosis. [10] Por lo general, no se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia . [14] [15] Aunque su funcionamiento para tratar la depresión sigue siendo un área de investigación activa, puede implicar aumentar los niveles de norepinefrina , junto con el bloqueo de la histamina , la acetilcolina y la serotonina . [10]

La doxepina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1969. [10] Está disponible como medicamento genérico . [14] [16] [17] En 2020, fue el medicamento número 252 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [18] [19]

Usos médicos

La doxepina se utiliza en forma de píldora para tratar el trastorno depresivo mayor , los trastornos de ansiedad y la urticaria crónica , y como ayuda a corto plazo para los problemas para permanecer dormido después de acostarse (una forma de insomnio ). [10] [7] [11] Como crema se utiliza para el tratamiento a corto plazo de la picazón causada por la dermatitis atópica o el liquen simple crónico . [13]

Insomnio

La doxepina se utiliza para tratar el insomnio. [11] En 2016, el Colegio Estadounidense de Médicos recomendó que el insomnio se tratara primero con el tratamiento de las enfermedades comórbidas, luego con terapia cognitivo-conductual y cambios de conducta, y luego con medicamentos; la doxepina estaba entre los medicamentos recomendados para ayudar a corto plazo a mantener el sueño, sobre la base de evidencia débil. [20] [21] Las recomendaciones de 2017 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño centradas en el tratamiento con medicamentos fueron similares. [20] Una revisión de 2015 de la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica sobre los tratamientos para el insomnio tuvo hallazgos similares. [22]

Una importante revisión sistemática y metanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio publicado en 2022 encontró que la doxepina tuvo un tamaño del efecto ( diferencia de medias estandarizada (DME)) frente al placebo para el tratamiento del insomnio a las 4 semanas de 0,30 ( IC  del 95% ).Intervalo de confianza de la información sobre herramientas–0,05 a 0,64). [23] La certeza de la evidencia se calificó como muy baja y no hubo datos disponibles para el tratamiento a más largo plazo (3  meses). [23] A modo de comparación, los otros antihistamínicos sedantes evaluados, trimipramina y doxilamina , tuvieron tamaños del efecto (SMD) a las 4  semanas de 0,55 (IC del 95 %: –0,11 a 1,21) (evidencia de certeza muy baja) y 0,47 (IC del 95 %: 0,06 a 0,89) (evidencia de certeza moderada), respectivamente. [23] Las benzodiazepinas y los fármacos Z generalmente mostraron tamaños del efecto más grandes (p. ej., SMD de 0,45 a 0,83) que la doxepina, mientras que los tamaños del efecto de los antagonistas del receptor de orexina , como suvorexant , fueron más similares (SMD de 0,23 a 0,44). [23]

Las dosis de doxepina utilizadas para dormir normalmente varían de 3 a 6 mg, pero también se pueden utilizar  dosis altas de hasta 25 a 50 mg. [24] [25] 

Otros usos

Una revisión de 2010 encontró que la doxepina tópica es útil para tratar la picazón. [26]

Una revisión de 2010 sobre los tratamientos para la urticaria crónica concluyó que la doxepina había sido reemplazada por mejores medicamentos, pero a veces todavía era útil como tratamiento de segunda línea. [27]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones conocidas incluyen: [28]

Embarazo y lactancia

Se desaconseja su uso en mujeres embarazadas o lactantes, aunque la evidencia disponible sugiere que es poco probable que produzca efectos negativos en el desarrollo fetal. [7] Sin embargo, la falta de evidencia de estudios en humanos significa que actualmente es imposible descartar cualquier riesgo para el feto y se sabe que atraviesa la placenta. [7] La ​​doxepina se secreta en la leche materna [3] y se han notificado casos neonatales de depresión respiratoria asociados al uso materno de doxepina. [30]

Efectos secundarios

El perfil de efectos secundarios de Doxepin puede diferir de la lista que aparece a continuación en algunos países donde está autorizado su uso en dosis mucho más pequeñas (es decir, 3 mg y 6 mg).

Los efectos secundarios de la doxepina en dosis bajas para el insomnio en ensayos clínicos a largo plazo (28 a 85  días) en adultos y ancianos fueron los siguientes: [11]

Efectos secundarios de la doxepina en dosis bajas para el insomnio [11]
Efecto secundarioPlacebo
(N=278)		Doxepina 3  mg
(N=157)		Doxepina 6  mg
(N=203)
Somnolencia / sedación4%6%9%
Infección del tracto respiratorio superior o nasofaringitis2%4%2%
Gastroenteritis0%2%0%
Náuseas1%2%2%
Hipertensión0%3%<1%
Nota: Incluye reacciones que ocurrieron a una tasa ≥ 2% en cualquier grupo tratado con doxepina y a una tasa mayor que el placebo.

Sobredosis

Al igual que otros ATC, la doxepina es altamente tóxica en casos de sobredosis . [32] Los síntomas leves incluyen somnolencia, estupor, visión borrosa y sequedad excesiva de boca. Los efectos adversos más graves incluyen depresión respiratoria, hipotensión, coma, convulsiones, arritmia cardíaca y taquicardia. La retención urinaria , la disminución de la motilidad gastrointestinal (íleo paralítico), la hipertermia (o hipotermia), la hipertensión, las pupilas dilatadas y los reflejos hiperactivos son otros posibles síntomas de sobredosis de doxepina. [7] El manejo de la sobredosis es principalmente de apoyo y sintomático, y puede incluir la administración de un lavado gástrico para reducir la absorción de la doxepina. [7] También es aconsejable tomar medidas de apoyo para prevenir la aspiración respiratoria. [7] Los agentes antiarrítmicos pueden ser una medida apropiada para tratar las arritmias cardíacas resultantes de una sobredosis de doxepina. [7] La ​​administración intravenosa lenta de fisostigmina puede revertir algunos de los efectos tóxicos de la sobredosis, como los efectos anticolinérgicos. [7] No se recomienda la hemodiálisis debido al alto grado de unión a proteínas con la doxepina. [7] Se recomienda la monitorización del ECG durante varios días después de una sobredosis de doxepina debido al potencial de anomalías de la conducción cardíaca. [7]

Interacciones

No se debe utilizar doxepina dentro de los 14 días posteriores al uso de un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) como fenelzina debido al potencial desarrollo de una crisis hipertensiva o síndrome serotoninérgico . [28] Se recomienda no utilizarlo en aquellos que toman inhibidores potentes del CYP2D6 como fluoxetina , paroxetina , sertralina , duloxetina , bupropión y quinidina debido al potencial de su acumulación en ausencia de actividad catalítica completa del CYP2D6. [28] [33] Se recomienda no utilizar inductores de enzimas hepáticas como carbamazepina , fenitoína y barbitúricos en pacientes que reciben ATC como doxepina debido al potencial de que se produzca un metabolismo problemáticamente rápido de la doxepina en estos individuos. [28] Los agentes simpaticomiméticos pueden tener sus efectos potenciados por ATC como la doxepina. [28] La doxepina también puede potenciar los efectos adversos de los agentes anticolinérgicos como la benzotropina , la atropina y la hioscina (escopolamina). [28] La tolazamida , cuando se utiliza junto con la doxepina, se ha asociado con un caso de hipoglucemia grave en un individuo diabético tipo II . [28] La cimetidina puede influir en la absorción de la doxepina. [28] El alcohol puede potenciar algunos de los efectos depresores del SNC de la doxepina. [28] Los agentes antihipertensivos pueden ver sus efectos mitigados por la doxepina. [28] El cotratamiento con depresores del SNC como las benzodiazepinas puede causar depresión aditiva del SNC. [7] El cotratamiento con hormonas tiroideas también puede aumentar el potencial de reacciones adversas. [7]

Farmacología

La doxepina es un antidepresivo tricíclico (ATC). [10] Actúa como un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) (un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina ), con actividades antiadrenérgicas , antihistamínicas , antiserotoninérgicas y anticolinérgicas adicionales. [34] [35]

Farmacodinamia

Doxepina [35]
SitioK yo (nM)EspeciesÁrbitro
SertificacionDescripción emergente Transportador de serotonina68–95
210 ( CI 50Concentración inhibitoria máxima a la mitad)		Humano[36] [34]
[8]
NETODescripción de herramienta Transportador de noradrenalina30–58
13 ( CI 50 )		Humano[36] [34]
[8]
Eso esDescripción emergente Transportador de dopamina>10.000
4.600 ( CI 50 )		Humano[36]
[8]
5-HT 1A276Humano[37]
5- HT2A11–27Humano[34] [37]
5- HT2BDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
5- HT2C200
8.8
Rata humana		[34]
[38]
5- HT3DAKOTA DEL NORTEHumano[39]
5- HT6136Rata[40]
5- HT7DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
alfa 124Humano[34]
  alfa 1B12Humano[34]
alfa 2A1.100–1.270Humano[34] [37]
alfa 2B28Humano[34]
alfa2C​96Humano[34]
D2​360Humano[37]
H1​0,09–1,23Humano[41] [37] [34]
H2​174Humano[41]
H3​39.800Humano[41] [34]
H4​15.100Humano[41] [42]
mAChInformación sobre herramientas Receptor muscarínico de acetilcolina23–80Humano[37] [43]
  M 118–38Humano[34] [44]
  M2​160–230Humano[34] [44]
  M 325–52Humano[34] [44]
  M 420–82Humano[34] [44]
  M 55.6–75Humano[34] [44]
hERGDescripción de herramienta Gen relacionado con el éter humano6.500 ( IC 50)Concentración inhibitoria máxima a la mitad)Humano[45]
Los valores son Ki , a menos que se especifique lo contrario. Cuanto menor sea el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

La doxepina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina , o un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN), y tiene actividades antiadrenérgicas , antihistamínicas , antiserotoninérgicas y anticolinérgicas adicionales. [34] [35] Es específicamente un antagonista de los receptores de histamina H 1 y H 2 , los receptores de serotonina 5-HT 2A y 5-HT 2C , el receptor α 1 -adrenérgico y los receptores muscarínicos de acetilcolina ( M 1 – M 5 ). [35] De manera similar a otros antidepresivos tricíclicos, la doxepina a menudo se prescribe como una alternativa eficaz a los medicamentos ISRS. La doxepina también es un potente bloqueador de los canales de sodio dependientes del voltaje , y se cree que esta acción está involucrada tanto en su letalidad en caso de sobredosis [46] como en su eficacia como analgésico (incluido el tratamiento del dolor neuropático , [47] y como anestésico local ). [48] Las potencias de la doxepina en términos de su antagonismo del receptor específicamente son las siguientes: [48] [49]

Basado en su IC 50Concentración inhibitoria máxima media en la descripción emergenteValores de inhibición de la recaptación de monoaminas, la doxepina es relativamente selectiva para la inhibición de la recaptación de noradrenalina , con un efecto mucho más débil sobre el transportador de serotonina . Aunque hay un efecto significativo que tiene lugar en uno de los sitios de unión serotoninérgicos específicos, el subtipo del receptor de serotonina 5-HT 2A . Hay una influencia insignificante en la recaptación de dopamina. [36] [34]

El principal metabolito de la doxepina, la nordoxepina (desmetildoxepina), es farmacológicamente activo de manera similar, [8] pero en relación con la doxepina, es mucho más selectivo como inhibidor de la recaptación de noradrenalina . [50] [51] En general, las variantes desmetiladas de los ATC de amina terciaria como la nordoxepina son inhibidores mucho más potentes de la recaptación de noradrenalina, inhibidores menos potentes de la recaptación de serotonina y menos potentes en sus actividades antiadrenérgicas, antihistamínicas y anticolinérgicas. [50] [51] [52]

Las dosis antidepresivas de doxepina se definen como de 25 a 300 mg/día, aunque típicamente son superiores a 75 mg/día. [53] [12] Las dosis de antihistamínicos, incluso para usos dermatológicos y como sedante/hipnótico para el insomnio, se consideran de 3 a 25 mg, [54] [12] aunque se han utilizado dosis más altas entre 25 y 50 mg y en algunos casos incluso hasta 150 mg para tratar el insomnio. [55] En dosis bajas, por debajo de 25 mg, la doxepina es un antihistamínico puro y tiene más efecto sedante . [53] En dosis antidepresivas superiores a 75 mg, la doxepina es más estimulante con efectos antiadrenérgicos, antiserotoninérgicos y anticolinérgicos, y estas actividades contribuyen a sus efectos secundarios. [54] [53] [12]

La doxepina es una mezcla de estereoisómeros ( E ) y ( Z ) con una proporción aproximada de 85:15. [5] Cuando se desarrolló la doxepina, no se hizo ningún esfuerzo para separar o equilibrar la mezcla después de su síntesis , lo que resultó en una proporción asimétrica. [5] La ( Z )-doxepina es más activa como inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina que la ( E )-doxepina. [5] La selectividad de la doxepina para la inhibición de la recaptación de norepinefrina sobre la de la serotonina se debe probablemente a la presencia del 85% de ( E )-doxepina en la mezcla. [5] La mayoría de los demás ATC de amina terciaria como la amitriptilina y la imipramina no muestran isomería E - Z o tal asimetría de mezcla y son inhibidores comparativamente más equilibrados de la recaptación de serotonina y norepinefrina. [5] [36]

Como hipnótico


TCA y TeCA en los receptores H 1
y mACh [56] [43]
DrogaH1​mAChInformación sobre herramientas Receptor muscarínico de acetilcolinaRelación
Amitriptilina1.1181:16
Amoxapina251.0001:40
Clomipramina31371:1.2
Desipramina1101961:1.8
Dosulepina [54]4.0381:9.5
Doxepina0,24831:346
Imipramina11911:8.3
Lofepramina [37]360671:0,2
Maprotilina2.05601:280
Mianserina0,408201:2050
Mirtazapina0,146701:4786
Nortriptilina101491:15
Protriptilina25251:1
Trimipramina0,27581:215
Los valores son K i (nM).

La doxepina es un antihistamínico muy potente, siendo esta su actividad más fuerte. [49] [53] [57] [8] De hecho, se ha dicho que la doxepina es el antagonista del receptor H1 más potente o uno de los más potentes disponibles , y un estudio encontró una Ki in vitro de 0,17 nM. [37] Es el antagonista del receptor H1 más potente y selectivo de los ATC (aunque el antidepresivo tetracíclico (TeCA) mirtazapina es ligeramente más potente), [54] [58] [59] y otros antihistamínicos sedantes, por ejemplo, la difenhidramina de venta libre (Ki = 16 nM) y la doxilamina (Ki = 42 nM), muestran afinidades mucho menores para este receptor en comparación. [8] La afinidad de la doxepina por el receptor H 1 es mucho mayor que su afinidad por otros sitios, [8] y se necesitan dosis de 10 a 100 veces más altas para obtener efectos antidepresivos. [60] [57] De acuerdo con esto, aunque a menudo se la describe como una " droga sucia " debido a su perfil de unión altamente promiscuo, [57] la doxepina actúa como un antagonista altamente selectivo del receptor H 1 en dosis muy bajas (menos de 10 mg; típicamente de 3 a 6 mg). [53] [8] [12] En estas dosis, notablemente no tiene efectos anticolinérgicos clínicamente relevantes como sequedad de boca o deterioro cognitivo / de memoria , a diferencia de la mayoría de otros antihistamínicos sedantes, y de manera similar no tiene efecto sobre otros receptores como los receptores adrenérgicos y de serotonina. [53] [8] [12]

El antagonismo del receptor H1 de la doxepina es responsable de sus efectos hipnóticos y su eficacia en el tratamiento del insomnio a dosis bajas. [ 8] [57] La ​​incidencia de efectos secundarios con doxepina y su seguridad a estas dosis fue similar a la del placebo en ensayos clínicos ; los efectos secundarios más frecuentes fueron dolor de cabeza y somnolencia / sedación , ambos con una incidencia de menos del 5%. [53] [8] No se observaron otros efectos secundarios a veces asociados con los antihistamínicos, incluida la sedación diurna, el aumento del apetito y el aumento de peso . [57] La ​​evidencia clínica de los antagonistas del receptor H1 y los ATC para el tratamiento del insomnio muestra una eficacia mixta y es limitada en su calidad debido a debilidades como tamaños de muestra pequeños y poca generalización . [12] [61] Sin embargo, la doxepina es una excepción única y notable; ha sido bien estudiada en el tratamiento del insomnio y muestra beneficios consistentes con excelente tolerabilidad y seguridad . [12] [61] Aparte de la difenhidramina y la doxilamina, que tienen aprobación histórica como hipnóticos, la doxepina es el único antagonista del receptor H1 que está específicamente aprobado para el tratamiento del insomnio en los Estados Unidos. [61] [62]

Los tamaños del efecto de la doxepina en dosis muy bajas en el tratamiento del insomnio varían de pequeños a medianos. [12] Estos incluyen medidas subjetivas y objetivas del mantenimiento del sueño, la duración del sueño y la eficiencia del sueño. [12] Por el contrario, la doxepina en dosis muy bajas muestra efectos relativamente débiles en el inicio del sueño y no se separa significativamente del placebo en esta medida. [12] Esto contrasta con las benzodiazepinas y los hipnóticos no benzodiazepínicos ( fármaco Z ), que también son eficaces para mejorar la latencia del inicio del sueño. [12] Sin embargo, también contrasta con dosis más altas de doxepina (50 a 300 mg/día), que se ha encontrado que reducen significativamente la latencia del inicio del sueño. [12] Se observó una relación dosis-respuesta positiva en las medidas del sueño para dosis de doxepina entre 1 y 6 mg en estudios clínicos, mientras que la incidencia de efectos adversos se mantuvo constante en este rango de dosis tanto en adultos jóvenes como mayores. [12] Sin embargo, la incidencia de efectos adversos pareció aumentar con una mayor duración del tratamiento. [12] Se encontró que una dosis de doxepina tan baja como 1 mg/día mejoraba significativamente la mayoría de las medidas del sueño evaluadas, pero a diferencia de las dosis de 3 y 6 mg/día, no pudo mejorar el tiempo de vigilia durante el sueño. [12] Esto, junto con mayores tamaños de efecto con las dosis más altas, fue probablemente la base para la aprobación de las dosis de 3 y 6 mg de doxepina para el insomnio y no la dosis de 1 mg. [12]

En dosis muy bajas, la doxepina no ha mostrado efectos de discontinuación o abstinencia ni insomnio de rebote . [8] La efectividad sostenida sin tolerancia aparente se demostró en estudios clínicos de hasta 12 semanas de duración. [61] Esto parece estar en contraste con los antihistamínicos de venta libre como la difenhidramina y la doxilamina y todos los demás antihistamínicos de primera generación, que se asocian con un rápido desarrollo de tolerancia y dependencia (para el día 3 o 4 de dosificación continua) y pérdida de efectividad hipnótica. [61] Es por esta razón que, a diferencia de la doxepina, no se recomiendan para el manejo crónico del insomnio y se aconsejan solo para un tratamiento a corto plazo (es decir, 1 semana). [61] No está del todo claro por qué la doxepina y los antihistamínicos de primera generación son diferentes en este sentido, pero se ha sugerido que puede tener que ver con la falta de selectividad para el receptor H 1 de estos últimos o puede tener que ver con el uso de dosis óptimas. [57] A diferencia de la doxepina en dosis muy bajas, la mayoría de los antihistamínicos de primera generación también tienen una marcada actividad anticolinérgica, así como efectos secundarios asociados, como sequedad de boca, estreñimiento , retención urinaria y confusión . [61] Esto es particularmente cierto en personas mayores, y los antihistamínicos con efectos anticolinérgicos concomitantes no se recomiendan en adultos mayores de 65 años. [61] La actividad anticolinérgica puede interferir notablemente con los efectos promotores del sueño del bloqueo del receptor H 1. [34]

Se cree que el antagonismo de los receptores H 1 , 5-HT 2A , 5-HT 2C y α 1 -adrenérgicos tiene efectos promotores del sueño y es responsable de los efectos sedantes de los ATC, incluidos los de la doxepina. [63] [64] [65] Aunque la doxepina es selectiva para el receptor H 1 en dosis inferiores a 25 mg, el bloqueo de los receptores serotoninérgicos y adrenérgicos también puede estar involucrado en los efectos hipnóticos de la doxepina en dosis más altas. [63] Sin embargo, en contraste con dosis muy bajas de doxepina, el insomnio de rebote y la sedación diurna son significativamente más frecuentes que el placebo con dosis moderadas (25 a 50 mg/día) del fármaco. [12] Además, un estudio encontró que aunque dichas dosis de doxepina mejoraron las medidas del sueño inicialmente, la mayoría de los beneficios se perdieron con el tratamiento crónico (a las 4 semanas). [12] Sin embargo, debido a la limitación de los datos, se necesita más investigación sobre la posible tolerancia y los efectos de abstinencia de dosis moderadas de doxepina. [12] Con estas dosis de doxepina, la sequedad de boca, un efecto anticolinérgico, fue común (71%) y también se observaron con frecuencia otros efectos secundarios como dolor de cabeza (25%), aumento del apetito (21%) y mareos (21%), aunque estos efectos adversos notablemente no fueron significativamente más frecuentes que con placebo en el estudio en cuestión. [12] En cualquier caso, en conjunto, las dosis más altas de doxepina que las dosis muy bajas se asocian con una mayor tasa de efectos secundarios, así como con una aparente pérdida de la eficacia hipnótica con el tratamiento crónico. [57]

Se ha descubierto que la doxepina en dosis de 25 mg/día durante 3 semanas reduce los niveles de cortisol en un 16% en adultos con insomnio crónico y aumenta la producción de melatonina en un 26% en voluntarios sanos. [8] En individuos con desregulación neuroendocrina en forma de deficiencia nocturna de melatonina presumiblemente debida a insomnio crónico, se ha descubierto que la doxepina en dosis muy bajas restablece los niveles de melatonina a valores casi normales después de 3 semanas de tratamiento. [48] Estos hallazgos sugieren que la normalización del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal y el ciclo circadiano sueño-vigilia pueden estar implicados en los efectos beneficiosos de la doxepina sobre el sueño y el insomnio. [8] [48]

Inhibición de CYP2D6

La doxepina se ha identificado como un inhibidor de CYP2D6 in vivo en un estudio de pacientes humanos tratados con 75 a 250 mg/día para la depresión. [66] Si bien alteró significativamente las proporciones metabólicas de la esparteína y sus metabolitos , la doxepina no convirtió a ninguno de los pacientes a un fenotipo metabolizador diferente (p. ej., extenso a intermedio o deficiente). [66] No obstante, la inhibición de CYP2D6 por doxepina podría ser de importancia clínica. [66]

Farmacocinética

Farmacocinética de la doxepina (25 mg) [7] [28]
ParámetrosDoxepinaNordoxepina
Tmáx​Información sobre herramientas Tiempo hasta alcanzar concentraciones máximas(horas)Media: 2,9
Rango: 2–4		Media: ND
Rango: 2–10
Cmáx .Concentraciones máximas en la información sobre herramientas(ng/ml)Media: ND
Rango: 8,8–45,8		Media: 9,7
Rango: 4,8–14,5
V.D.​Descripción emergente Volumen de distribución(L/kg)20DAKOTA DEL NORTE
Unión de proteínasInformación sobre herramientas Unión a proteínas plasmáticas76%DAKOTA DEL NORTE
media​Descripción de herramienta Vida media del terminal(horas)Media: 17
Rango: 8–24		Media: 31
Rango: ND
Enzimas metabólicas
Principales: CYP2D6 , CYP2C19
Secundarios: CYP1A2 , CYP2C9 , CYP3A4

Vías metabólicas		N- desmetilación , N- oxidación , hidroxilación , glucuronidación

Absorción

La doxepina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal , pero entre el 55 y el 87% sufre un metabolismo de primer paso en el hígado [8] , lo que da como resultado una biodisponibilidad oral media de aproximadamente el 29%. [6] Después de una dosis única muy baja de 6 mg, los niveles plasmáticos máximos de doxepina son 0,854 ng/ml (3,06 nmol/l) a las 3 horas sin alimentos y 0,951 ng/ml (3,40 nmol/l) a las 6 horas con alimentos. [8] Las concentraciones plasmáticas de doxepina con dosis antidepresivas son mucho mayores, oscilando entre 50 y 250 ng/ml (180 a 900 nmol/l). [67] Los niveles del área bajo la curva del fármaco aumentan significativamente cuando se toma con alimentos. [8]

Distribución

La doxepina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo y se une aproximadamente en un 80% a las proteínas plasmáticas , específicamente a la albúmina y a la glucoproteína ácida α1 . [ 8] [68]

Metabolismo

La doxepina se metaboliza ampliamente en el hígado a través de la oxidación y la N - desmetilación . [8] Su metabolismo es altamente estereoselectivo . [69] Según investigaciones in vitro , las principales enzimas implicadas en el metabolismo de la doxepina son las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP2C19 , y CYP1A2 , CYP2C9 y CYP3A4 también están implicadas en menor medida. [8] [69] El principal metabolito activo de la doxepina, la nordoxepina , está formado principalmente por CYP2C19 (contribución >50%), mientras que CYP1A2 y CYP2C9 están implicados en menor medida, y CYP2D6 y CYP3A4 no están implicados. [70] Tanto la doxepina como la nordoxepina son hidroxiladas principalmente por CYP2D6, [71] y tanto la doxepina como la nordoxepina también se transforman en conjugados glucurónidos . [48] [8] La vida media de eliminación de la doxepina es de aproximadamente 15 a 18 horas, mientras que la de la nordoxepina es de alrededor de 28 a 31 horas. [8] [9] Hasta el 10% de los individuos caucásicos muestran un metabolismo sustancialmente reducido de la doxepina que puede resultar en concentraciones plasmáticas del fármaco hasta 8 veces más elevadas en comparación con lo normal. [49] [48]

La nordoxepina es una mezcla de estereoisómeros ( E ) y ( Z ), de manera similar a la doxepina. [5] Mientras que la doxepina farmacéutica se suministra en una mezcla de estereoisómeros ( E ) y ( Z ) en una proporción aproximada de 85:15 y las concentraciones plasmáticas de doxepina permanecen aproximadamente iguales a esta proporción con el tratamiento, los niveles plasmáticos de los estereoisómeros ( E ) y ( Z ) de la nordoxepina, debido al metabolismo estereoselectivo de la doxepina por las enzimas del citocromo P450, son aproximadamente 1:1. [5]

Eliminación

La doxepina se excreta principalmente en la orina y predominantemente en forma de conjugados de glucurónido , y menos del 3 % de una dosis se excreta sin cambios como doxepina o nordoxepina. [8]

Farmacogenética

Dado que la doxepina se metaboliza principalmente por las enzimas CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19, las variaciones genéticas en los genes que codifican estas enzimas pueden afectar su metabolismo, lo que provoca cambios en las concentraciones del fármaco en el organismo. El aumento de las concentraciones de doxepina puede aumentar el riesgo de efectos secundarios, incluidos efectos adversos anticolinérgicos y sobre el sistema nervioso, mientras que la disminución de las concentraciones puede reducir la eficacia del fármaco.

Las personas pueden clasificarse en diferentes tipos de metabolizadores del citocromo P450 según las variaciones genéticas que porten. Estos tipos de metabolizadores incluyen metabolizadores lentos, intermedios, rápidos y ultrarrápidos. La mayoría de las personas son metabolizadores rápidos y tienen un metabolismo "normal" de la doxepina. Los metabolizadores lentos e intermedios tienen un metabolismo reducido del fármaco en comparación con los metabolizadores rápidos; los pacientes con estos tipos de metabolizadores pueden tener una mayor probabilidad de experimentar efectos secundarios. Los metabolizadores ultrarrápidos descomponen la doxepina mucho más rápido que los metabolizadores rápidos; los pacientes con este tipo de metabolizador pueden tener una mayor probabilidad de experimentar un fracaso farmacológico.

Un estudio evaluó el metabolismo de una dosis oral única de 75 mg de doxepina en voluntarios sanos con polimorfismos genéticos en las enzimas CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19. [69] En los metabolizadores rápidos , intermedios y lentos de CYP2D6 , las tasas medias de depuración de ( E )-doxepina fueron 406, 247 y 127 L/hora, respectivamente (diferencia de ~3 veces entre rápidos y lentos). [69] Además, la biodisponibilidad de ( E )-doxepina fue aproximadamente 2 veces menor en los metabolizadores rápidos en relación con los lentos de CYP2D6, lo que indica un papel significativo de CYP2D6 en el metabolismo de primer paso de ( E )-doxepina. [69] La depuración de ( E )-doxepina en los metabolizadores lentos de CYP2C9 también se redujo significativamente a 238 L/hora. [69] El CYP2C19 estuvo involucrado en el metabolismo de ( Z )-doxepina, con tasas de depuración de 191 L/hora en metabolizadores rápidos del CYP2C19 y 73 L/hora en metabolizadores lentos (diferencia de ~2,5 veces). [69] Los niveles del área bajo la curva (0-48 horas) de nordoxepina dependían del genotipo del CYP2D6 con valores medianos de 1,28, 1,35 y 5,28 nM•L/hora en metabolizadores rápidos, intermedios y lentos del CYP2D6, respectivamente (diferencia de ~4 veces entre rápido y lento). [69] En conjunto, el metabolismo de la doxepina parece ser altamente estereoselectivo , y el genotipo del CYP2D6 tiene una influencia importante en la farmacocinética de ( E )-doxepina. [69] Además, los metabolizadores lentos del CYP2D6, así como los pacientes que toman inhibidores potentes del CYP2D6 (que potencialmente pueden convertir a un metabolizador rápido del CYP2D6 en un metabolizador lento), pueden tener un mayor riesgo de sufrir efectos adversos de la doxepina debido a su depuración más lenta del fármaco. [69]

Otro estudio evaluó el metabolismo de doxepina y nordoxepina en metabolizadores ultrarrápidos , rápidos y lentos del CYP2D6 después de una dosis oral única de 75 mg. [71] Encontraron una variación de hasta más de 10 veces en la exposición total a doxepina y nordoxepina entre los diferentes grupos. [71] Los investigadores sugirieron que para lograr una exposición equivalente, basada en una dosis promedio del 100%, la dosis de doxepina podría ajustarse al 250% en metabolizadores ultrarrápidos, al 150% en metabolizadores rápidos, al 50% en metabolizadores intermedios y al 30% en metabolizadores lentos. [71]

Química

La doxepina es un compuesto tricíclico , específicamente una dibenzoxepina , y posee tres anillos fusionados con una cadena lateral unida en su estructura química . [48] Es el único TCA con un sistema de anillo de dibenzoxepina que se ha comercializado. [72] La doxepina es un TCA de amina terciaria , y su metabolito desmetilado de cadena lateral , nordoxepina, es una amina secundaria . [50] [51] Otros TCA de amina terciaria incluyen amitriptilina , imipramina , clomipramina , dosulepina (dotiepina) y trimipramina . [73] [74] La doxepina es una mezcla de estereoisómeros ( E ) y ( Z ) (este último se conoce como cidoxepina o cis -doxepina) y se usa comercialmente en una proporción de aproximadamente 85:15. [2] [75] El nombre químico de la doxepina es ( E / Z )-3-(dibenzo[ b , e ]oxepin-11(6 H )-ilideno)- N , N -dimetilpropan-1-amina [48] [76] y su forma de base libre tiene una fórmula química de C 19 H 21 NO con un peso molecular de 279,376 g/mol. [76] El fármaco se utiliza comercialmente casi exclusivamente como sal de clorhidrato ; la base libre se ha utilizado raramente. [2] [77] El número de registro CAS de la base libre es 1668-19-5 y del clorhidrato es 1229-29-4. [2] [77]

Historia

La doxepina se descubrió en Alemania en 1963 y se introdujo en los Estados Unidos como antidepresivo en 1969. [48] Posteriormente se aprobó en dosis muy bajas en los Estados Unidos para el tratamiento del insomnio en 2010. [12] [77]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Doxepina es el nombre genérico del medicamento en inglés y alemán y su DCITooltip Nombre común internacionaly PROHIBIRDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, mientras que el clorhidrato de doxepina es su USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas de la Farmacopea de los Estados Unidos, BANCODescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña, y ENEDescripción emergente Nombre aceptado en japonés. [2] [77] [78] [1] Su nombre genérico en español e italiano y su DCITInformación sobre herramientas Denominación Comune Italianason doxepina, en francés y su DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesason doxépine, y en latín es doxepinum. [1]

El estereoisómero cis o ( Z ) de la doxepina se conoce como cidoxepina , y esta es su DCI.Tooltip Nombre común internacionalmientras que el clorhidrato de cidoxepina es su USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos. [2]

Nombres de marca

Fue introducido bajo las marcas Quitaxon y Aponal por Boehringer y como Sinequan por Pfizer. [79]

La doxepina se comercializa bajo muchas marcas en todo el mundo, entre ellas: Adnor, Anten, Antidoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Dospin, Doxal, Doxepini, Doxesom, Doxiderm, Flake, Gilex, Ichderm, Li Ke Ning, Mareen, Noctaderm, Oxpin, Patoderm, Prudoxin, Qualiquan, Quitaxon, Sagalon, Silenor, Sinepin, Sinequan, Sinquan y Zonalon. [1] También se comercializa como un fármaco combinado con levomentol bajo la marca Doxure. [1]

Aprobaciones

Las formulaciones orales de doxepina están aprobadas por la FDA.Información sobre herramientas de la Administración de Alimentos y Medicamentos-aprobado para el tratamiento de la depresión y el insomnio que requiere el mantenimiento del sueño, y sus formulaciones tópicas están aprobadas por la FDA para el tratamiento a corto plazo de algunas afecciones cutáneas que producen picazón. [80] En Australia y el Reino Unido , las únicas indicaciones autorizadas son el tratamiento de la depresión mayor y el prurito en el eczema. [30] [81]

Investigación

Antihistamínico

Elorac, Inc. está desarrollando cidoxepina para el tratamiento de la urticaria crónica (ronchas). [82] En 2017, se encuentra en ensayos clínicos de fase II para esta indicación. [82] El fármaco también estaba bajo investigación para el tratamiento de la rinitis alérgica , la dermatitis atópica y la dermatitis de contacto , pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. [82]

Dolor de cabeza

Winston Pharmaceuticals está desarrollando doxepina en una formulación intranasal para el tratamiento del dolor de cabeza . [83] A agosto de 2015, se encuentra en ensayos clínicos de fase II para esta indicación. [83]

Dolor neuropático

Hasta 2017, no hay evidencia sólida de que la doxepina tópica sea útil para tratar el dolor neuropático localizado . [84]

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