mTOR
Proteína de mamíferos encontrada en humanos

MTOR
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasMTOR , FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, diana mecanística de la rapamicina, diana mecanística de la rapamicina quinasa
Identificaciones externasOMIM : 601231; MGI : 1928394; HomoloGene : 3637; GeneCards : MTOR; OMA : MTOR - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2475

56717

Conjunto

ENSG00000198793

ENSMUSG00000028991

Protección unificada

P42345

Q9JLN9

RefSeq (ARNm)

NM_004958
NM_001386500
NM_001386501

NM_020009

RefSeq (proteína)

NP_004949

NP_064393

Ubicación (UCSC)Crónicas 1:11.11 – 11.26 MbCrónica 4: 148,53 – 148,64 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La diana mamífera de la rapamicina ( mTOR ), [5] también conocida como la diana mecanicista de la rapamicina y a veces llamada proteína 1 asociada a la rapamicina-proteína 1 de unión a FK506 (FRAP1), es una quinasa que en los humanos está codificada por el gen MTOR . [6] [7] [8] mTOR es un miembro de la familia de proteínas quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa . [9]

mTOR se vincula con otras proteínas y sirve como un componente central de dos complejos proteicos distintos , el complejo mTOR 1 y el complejo mTOR 2 , que regulan diferentes procesos celulares. [10] En particular, como un componente central de ambos complejos, mTOR funciona como una proteína quinasa de serina/treonina que regula el crecimiento celular, la proliferación celular , la motilidad celular , la supervivencia celular, la síntesis de proteínas , la autofagia y la transcripción . [10] [11] Como un componente central de mTORC2, mTOR también funciona como una proteína quinasa de tirosina que promueve la activación de los receptores de insulina y los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina 1. [12] mTORC2 también ha sido implicado en el control y mantenimiento del citoesqueleto de actina . [10] [13]

Descubrimiento

Rapa Nui (Isla de Pascua - Chile)

El estudio de TOR se originó en la década de 1960 con una expedición a la Isla de Pascua (conocida por los habitantes de la isla como Rapa Nui ), con el objetivo de identificar productos naturales de plantas y suelo con posible potencial terapéutico. En 1972, Suren Sehgal identificó una pequeña molécula, de la bacteria del suelo Streptomyces hygroscopicus , que purificó e inicialmente informó que poseía una potente actividad antifúngica. La llamó rapamicina , señalando su fuente original y actividad. [14] [15] Las primeras pruebas revelaron que la rapamicina también tenía una potente actividad anticancerígena inmunosupresora y citostática. La rapamicina inicialmente no recibió un interés significativo de la industria farmacéutica hasta la década de 1980, cuando Wyeth-Ayerst apoyó los esfuerzos de Sehgal para investigar más a fondo el efecto de la rapamicina en el sistema inmunológico. Esto finalmente llevó a su aprobación por la FDA como inmunosupresor después del trasplante de riñón. Sin embargo, antes de su aprobación por la FDA, cómo funcionaba la rapamicina seguía siendo completamente desconocido.

Historia posterior

El descubrimiento de TOR y mTOR surgió de estudios independientes del producto natural rapamicina por Joseph Heitman , Rao Movva y Michael N. Hall en 1991; [16] por David M. Sabatini , Hediye Erdjument-Bromage, Mary Lui, Paul Tempst y Solomon H. Snyder en 1994; [7] y por Candace J. Sabers, Mary M. Martin, Gregory J. Brunn, Josie M. Williams, Francis J. Dumont, Gregory Wiederrecht y Robert T. Abraham en 1995. [8] En 1991, trabajando en levadura, Hall y colegas identificaron los genes TOR1 y TOR2. [16] En 1993, Robert Cafferkey, George Livi y colegas, y Jeannette Kunz, Michael N. Hall y colegas clonaron de forma independiente genes que median la toxicidad de la rapamicina en hongos, conocidos como genes TOR/DRR. [17] [18]

La rapamicina detiene la actividad fúngica en la fase G1 del ciclo celular. En los mamíferos, suprime el sistema inmunológico al bloquear la transición de la fase G1 a la S en los linfocitos T. [19] Por lo tanto, se utiliza como inmunosupresor después del trasplante de órganos. [20] El interés en la rapamicina se renovó después del descubrimiento del producto natural inmunosupresor estructuralmente relacionado FK506 (más tarde llamado Tacrolimus) en 1987. En 1989-90, se determinó que FK506 y rapamicina inhiben las vías de señalización del receptor de células T (TCR) y del receptor de IL-2 , respectivamente. [21] [22] Los dos productos naturales se utilizaron para descubrir las proteínas de unión a FK506 y rapamicina , incluida FKBP12 , y para proporcionar evidencia de que FKBP12–FK506 y FKBP12–rapamicina podrían actuar a través de mecanismos de ganancia de función que se dirigen a funciones celulares distintas. Estas investigaciones incluyeron estudios clave de Francis Dumont y Nolan Sigal en Merck que contribuyeron a demostrar que FK506 y la rapamicina se comportan como antagonistas recíprocos. [23] [24] Estos estudios implicaron a FKBP12 como un posible objetivo de la rapamicina, pero sugirieron que el complejo podría interactuar con otro elemento de la cascada mecanicista. [25] [26]

En 1991, se identificó a la calcineurina como el objetivo de FKBP12-FK506. [27] El de FKBP12-rapamicina permaneció misterioso hasta que estudios genéticos y moleculares en levadura establecieron a FKBP12 como el objetivo de la rapamicina, e implicaron a TOR1 y TOR2 como los objetivos de FKBP12-rapamicina en 1991 y 1993, [16] [28] seguido por estudios en 1994 cuando varios grupos, trabajando independientemente, descubrieron la quinasa mTOR como su objetivo directo en los tejidos de mamíferos. [6] [7] [20] El análisis de la secuencia de mTOR reveló que es el ortólogo directo de las proteínas codificadas por los genes de la diana de la rapamicina 1 y 2 (TOR1 y TOR2 ) de la levadura, que Joseph Heitman, Rao Movva y Michael N. Hall habían identificado en agosto de 1991 y mayo de 1993. De forma independiente, George Livi y sus colegas informaron posteriormente sobre los mismos genes, a los que denominaron resistencia dominante a la rapamicina 1 y 2 (DRR1 y DRR2) , en estudios publicados en octubre de 1993.

La proteína, ahora llamada mTOR, fue originalmente nombrada FRAP por Stuart L. Schreiber y RAFT1 por David M. Sabatini; [6] [7] FRAP1 fue utilizado como su símbolo genético oficial en humanos. Debido a estos diferentes nombres, mTOR, que había sido utilizado por primera vez por Robert T. Abraham, [6] fue adoptado cada vez más por la comunidad de científicos que trabajan en la vía mTOR para referirse a la proteína y en homenaje al descubrimiento original de la proteína TOR en levadura que fue nombrada TOR, el objetivo de la rapamicina, por Joe Heitman, Rao Movva y Mike Hall. TOR fue descubierto originalmente en Biozentrum y Sandoz Pharmaceuticals en 1991 en Basilea, Suiza, y el nombre TOR rinde aún más homenaje a este descubrimiento, ya que TOR significa puerta o puerta en alemán, y la ciudad de Basilea alguna vez estuvo rodeada por una muralla puntuada con puertas de entrada a la ciudad, incluida la icónica Spalentor . [29] "mTOR" inicialmente significaba "diana mamífera de la rapamicina", pero el significado de la "m" fue cambiado posteriormente a "mecanicista". [30] De manera similar, con descubrimientos posteriores, el TOR del pez cebra fue llamado zTOR, el TOR de Arabidopsis thaliana fue llamado AtTOR y el TOR de Drosophila fue llamado dTOR. En 2009, el Comité de Nomenclatura Genética de HUGO (HGNC) cambió oficialmente el nombre del gen FRAP1 a mTOR, que significa diana mecanicista de la rapamicina. [31]

El descubrimiento de TOR y la posterior identificación de mTOR abrieron la puerta al estudio molecular y fisiológico de lo que ahora se llama la vía mTOR y tuvieron un efecto catalizador en el crecimiento del campo de la biología química, donde se utilizan pequeñas moléculas como sondas de biología.

Función

mTOR integra la entrada de vías ascendentes , incluyendo insulina , factores de crecimiento (como IGF-1 e IGF-2 ) y aminoácidos . [11] mTOR también detecta los niveles celulares de nutrientes, oxígeno y energía. [32] La vía mTOR es un regulador central del metabolismo y fisiología de los mamíferos, con papeles importantes en la función de tejidos incluyendo hígado, músculo, tejido adiposo blanco y marrón, [33] y el cerebro, y está desregulada en enfermedades humanas, como diabetes , obesidad , depresión y ciertos cánceres . [34] [35] La rapamicina inhibe mTOR al asociarse con su receptor intracelular FKBP 12. [36] [37] El complejo FKBP12– rapamicina se une directamente al dominio FKBP12-Rapamycin Binding (FRB) de mTOR, inhibiendo su actividad. [37]

En las plantas

Las plantas expresan la diana mecanística de la rapamicina (mTOR) y tienen un complejo TOR quinasa. En las plantas, solo está presente el complejo TORC1, a diferencia de la diana de la rapamicina de los mamíferos, que también contiene el complejo TORC2. [38] Las especies vegetales tienen proteínas TOR en los dominios de unión a la proteína quinasa y a la rapamicina FKBP (FRB) que comparten una secuencia de aminoácidos similar a la de mTOR en los mamíferos. [39]

Papel de mTOR en las plantas

El complejo TOR quinasa es conocido por tener un papel en el metabolismo de las plantas. El complejo TORC1 se activa cuando las plantas viven en las condiciones ambientales adecuadas para sobrevivir. Una vez activado, las células vegetales experimentan reacciones anabólicas particulares. Estas incluyen el desarrollo de la planta, la traducción del ARNm y el crecimiento de las células dentro de la planta. Sin embargo, la activación del complejo TORC1 detiene los procesos catabólicos como la autofagia. [38] Se ha descubierto que la señalización de la quinasa TOR en las plantas ayuda en la senescencia, la floración, el crecimiento de las raíces y las hojas, la embriogénesis y la activación del meristemo por encima del casquete radicular de una planta. [40] También se ha descubierto que mTOR está muy involucrado en el desarrollo del tejido embrionario en las plantas. [39]

Complejos

Componentes esquemáticos de los complejos mTOR, mTORC1 (izquierda) y mTORC2 (derecha). FKBP12 , el objetivo biológico al que se une la rapamicina , es una proteína componente no obligada de mTORC1. [10]

mTOR es la subunidad catalítica de dos complejos estructuralmente distintos: mTORC1 y mTORC2. [41] Los dos complejos se localizan en diferentes compartimentos subcelulares, lo que afecta su activación y función. [42] Tras la activación por Rheb, mTORC1 se localiza en el complejo Ragulator-Rag en la superficie del lisosoma, donde luego se activa en presencia de suficientes aminoácidos. [43] [44]

mTORC1

El complejo mTOR 1 (mTORC1) está compuesto por mTOR, proteína asociada a la regulación de mTOR ( Raptor ), proteína 8 letal de mamíferos con SEC13 ( mLST8 ) y los componentes no esenciales PRAS40 y DEPTOR . [45] [46] Este complejo funciona como un sensor de nutrientes/energía/redox y controla la síntesis de proteínas. [11] [45] La actividad de mTORC1 está regulada por rapamicina , insulina, factores de crecimiento, ácido fosfatídico , ciertos aminoácidos y sus derivados (por ejemplo, L -leucina y ácido β-hidroxi β-metilbutírico ), estímulos mecánicos y estrés oxidativo . [45] [47] [48]

mTORC2

El complejo mTOR 2 (mTORC2) está compuesto de MTOR, compañero insensible a la rapamicina de MTOR ( RICTOR ), MLST8 y proteína quinasa de interacción activada por estrés de mamíferos 1 ( mSIN1 ). [49] [50] Se ha demostrado que mTORC2 funciona como un importante regulador del citoesqueleto de actina a través de su estimulación de las fibras de estrés de F- actina , paxilina , RhoA , Rac1 , Cdc42 y proteína quinasa C α ( PKCα ). [50] mTORC2 también fosforila la proteína quinasa serina/treonina Akt/PKB en el residuo de serina Ser473, lo que afecta el metabolismo y la supervivencia. [51] La fosforilación del residuo de serina de Akt Ser473 por mTORC2 estimula la fosforilación de Akt en el residuo de treonina Thr308 por PDK1 y conduce a la activación completa de Akt. [52] [53] Además, mTORC2 exhibe actividad de proteína quinasa de tirosina y fosforila el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) y el receptor de insulina (InsR) en los residuos de tirosina Tyr1131/1136 y Tyr1146/1151, respectivamente, lo que conduce a la activación completa de IGF-IR e InsR. [12]

Inhibición por rapamicina

La rapamicina ( sirolimus ) inhibe mTORC1, lo que da como resultado la supresión de la senescencia celular . [54] Esto parece proporcionar la mayoría de los efectos beneficiosos del fármaco (incluida la prolongación de la esperanza de vida en estudios con animales). La supresión de la resistencia a la insulina por las sirtuinas explica al menos parte de este efecto. [55] La sirtuina 3 alterada conduce a la disfunción mitocondrial . [56]

La rapamicina tiene un efecto más complejo sobre mTORC2, inhibiéndolo sólo en ciertos tipos de células bajo exposición prolongada. La alteración de mTORC2 produce síntomas similares a los de la diabetes: disminución de la tolerancia a la glucosa e insensibilidad a la insulina. [57]

Experimentos de eliminación de genes

La vía de señalización de mTORC2 está menos definida que la de mTORC1. Se han estudiado las funciones de los componentes de los complejos mTORC mediante knockdowns y knockouts y se ha descubierto que producen los siguientes fenotipos:

  • NIP7 : la eliminación redujo la actividad de mTORC2, lo que se indica por una menor fosforilación de los sustratos de mTORC2. [58]
  • RICTOR : La sobreexpresión conduce a la metástasis y la inhibición inhibe la fosforilación de PKC inducida por el factor de crecimiento. [59] La eliminación constitutiva de Rictor en ratones conduce a la letalidad embrionaria, [60] mientras que la eliminación específica de tejido conduce a una variedad de fenotipos; un fenotipo común de eliminación de Rictor en el hígado, el tejido adiposo blanco y las células beta pancreáticas es la intolerancia sistémica a la glucosa y la resistencia a la insulina en uno o más tejidos. [57] [61] [ 62] [63] La disminución de la expresión de Rictor en ratones disminuye la esperanza de vida de los machos, pero no de las hembras. [64]
  • mTOR: La inhibición de mTORC1 y mTORC2 por PP242 [2-(4-Amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-ol] conduce a la autofagia o apoptosis ; la inhibición de mTORC2 solo por PP242 previene la fosforilación del sitio Ser-473 en AKT y detiene las células en la fase G1 del ciclo celular . [65] La reducción genética de la expresión de mTOR en ratones aumenta significativamente la esperanza de vida. [66]
  • PDK1 : la eliminación es letal; el alelo hipomórfico da como resultado un volumen de órgano y un tamaño de organismo más pequeños, pero una activación normal de AKT. [67]
  • AKT : los ratones knockout experimentan apoptosis espontánea ( AKT1 ), diabetes grave ( AKT2 ), ​​cerebros pequeños ( AKT3 ) y deficiencia de crecimiento (AKT1/AKT2). [68] Los ratones heterocigotos para AKT1 tienen una mayor esperanza de vida. [69]
  • TOR1, el ortólogo de mTORC1 en S. cerevisiae , es un regulador del metabolismo del carbono y del nitrógeno; las cepas TOR1 KO regulan la respuesta al nitrógeno así como la disponibilidad de carbono, lo que indica que es un transductor nutricional clave en la levadura. [70] [71]

Importancia clínica

Envejecimiento

Vía de señalización de mTOR [1]

Se ha descubierto que la disminución de la actividad de TOR aumenta la esperanza de vida en S. cerevisiae , C. elegans y D. melanogaster . [72] [73] [74] [75] Se ha confirmado que el inhibidor de mTOR rapamicina aumenta la esperanza de vida en ratones. [76] [77] [78] [79] [80]

Se ha planteado la hipótesis de que algunos regímenes dietéticos, como la restricción calórica y la restricción de metionina , causan una prolongación de la esperanza de vida al disminuir la actividad de mTOR. [72] [73] Algunos estudios han sugerido que la señalización de mTOR puede aumentar durante el envejecimiento, al menos en tejidos específicos como el tejido adiposo, y la rapamicina puede actuar en parte bloqueando este aumento. [81] Una teoría alternativa es que la señalización de mTOR es un ejemplo de pleiotropía antagónica , y aunque la señalización alta de mTOR es buena durante la vida temprana, se mantiene en un nivel inapropiadamente alto en la vejez. La restricción calórica y la restricción de metionina pueden actuar en parte limitando los niveles de aminoácidos esenciales, incluida la leucina y la metionina, que son potentes activadores de mTOR. [82] Se ha demostrado que la administración de leucina en el cerebro de la rata disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal a través de la activación de la vía mTOR en el hipotálamo . [83]

Según la teoría de los radicales libres del envejecimiento , [84] las especies reactivas de oxígeno causan daño a las proteínas mitocondriales y disminuyen la producción de ATP. Posteriormente, a través de la AMPK sensible a ATP , se inhibe la vía mTOR y se regula a la baja la síntesis de proteínas que consumen ATP, ya que mTORC1 inicia una cascada de fosforilación que activa el ribosoma . [19] Por lo tanto, se mejora la proporción de proteínas dañadas. Además, la interrupción de mTORC1 inhibe directamente la respiración mitocondrial . [85] Estas retroalimentaciones positivas sobre el proceso de envejecimiento se contrarrestan con mecanismos de protección: la actividad disminuida de mTOR (entre otros factores) regula al alza la eliminación de componentes celulares disfuncionales a través de la autofagia . [84]

mTOR es un iniciador clave del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [86] La interleucina 1 alfa (IL1A) se encuentra en la superficie de las células senescentes , donde contribuye a la producción de factores SASP debido a un ciclo de retroalimentación positiva con NF-κB. [87] [88] La traducción del ARNm para IL1A depende en gran medida de la actividad de mTOR. [89] La actividad de mTOR aumenta los niveles de IL1A, mediada por MAPKAPK2 . [87] La ​​inhibición de ZFP36L1 por parte de mTOR evita que esta proteína degrade las transcripciones de numerosos componentes de los factores SASP. [90]

Cáncer

La sobreactivación de la señalización de mTOR contribuye significativamente a la iniciación y desarrollo de tumores y se encontró que la actividad de mTOR estaba desregulada en muchos tipos de cáncer, incluidos los carcinomas de mama, próstata, pulmón, melanoma, vejiga, cerebro y renal. [91] Las razones para la activación constitutiva son varias. Entre las más comunes están las mutaciones en el gen supresor de tumores PTEN . La fosfatasa PTEN afecta negativamente la señalización de mTOR al interferir con el efecto de PI3K , un efector ascendente de mTOR. Además, la actividad de mTOR está desregulada en muchos cánceres como resultado del aumento de la actividad de PI3K o Akt . [92] De manera similar, la sobreexpresión de los efectores descendentes de mTOR 4E-BP1 , S6K1 , S6K2 y eIF4E conduce a un mal pronóstico del cáncer. [93] Además, las mutaciones en las proteínas TSC que inhiben la actividad de mTOR pueden conducir a una afección denominada complejo de esclerosis tuberosa , que se manifiesta como lesiones benignas y aumenta el riesgo de carcinoma de células renales . [94]

Se ha demostrado que el aumento de la actividad de mTOR impulsa la progresión del ciclo celular y aumenta la proliferación celular, principalmente debido a su efecto sobre la síntesis de proteínas. Además, mTOR activo también apoya el crecimiento tumoral indirectamente al inhibir la autofagia . [95] mTOR activado constitutivamente funciona en el suministro de oxígeno y nutrientes a las células carcinomatosas al aumentar la traducción de HIF1A y apoyar la angiogénesis . [96] mTOR también ayuda en otra adaptación metabólica de las células cancerosas para apoyar su mayor tasa de crecimiento: la activación del metabolismo glucolítico . Akt2 , un sustrato de mTOR, específicamente de mTORC2 , regula positivamente la expresión de la enzima glucolítica PKM2, contribuyendo así al efecto Warburg . [97]

Trastornos del sistema nervioso central / Función cerebral

Autismo

mTOR está implicado en el fallo de un mecanismo de "poda" de las sinapsis excitatorias en los trastornos del espectro autista . [98]

Enfermedad de Alzheimer

La señalización de mTOR se cruza con la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) en varios aspectos, lo que sugiere su papel potencial como contribuyente a la progresión de la enfermedad. En general, los hallazgos demuestran hiperactividad de la señalización de mTOR en cerebros con EA. Por ejemplo, estudios post mortem del cerebro humano con EA revelan desregulación en PTEN, Akt, S6K y mTOR. [99] [100] [101] La señalización de mTOR parece estar estrechamente relacionada con la presencia de proteínas solubles beta amiloide (Aβ) y tau, que se agregan y forman dos características de la enfermedad, placas de Aβ y ovillos neurofibrilares, respectivamente. [102] Los estudios in vitro han demostrado que Aβ es un activador de la vía PI3K/AKT , que a su vez activa mTOR. [103] Además, la aplicación de Aβ a células N2K aumenta la expresión de p70S6K, un objetivo descendente de mTOR que se sabe que tiene una mayor expresión en neuronas que eventualmente desarrollan ovillos neurofibrilares. [104] [105] Las células de ovario de hámster chino transfectadas con la mutación familiar AD 7PA2 también exhiben una mayor actividad de mTOR en comparación con los controles, y la hiperactividad se bloquea utilizando un inhibidor de la gamma-secretasa. [106] [107] Estos estudios in vitro sugieren que el aumento de las concentraciones de Aβ aumenta la señalización de mTOR; sin embargo, se cree que las concentraciones de Aβ citotóxicas significativamente grandes disminuyen la señalización de mTOR. [108]

En consonancia con los datos observados in vitro, se ha demostrado que la actividad de mTOR y p70S6K activado aumentan significativamente en la corteza y el hipocampo de modelos animales de EA en comparación con los controles. [107] [109] La eliminación farmacológica o genética del Aβ en modelos animales de EA elimina la alteración de la actividad normal de mTOR, lo que apunta a la participación directa de Aβ en la señalización de mTOR. [109] Además, al inyectar oligómeros de Aβ en el hipocampo de ratones normales, se observa hiperactividad de mTOR. [109] Los deterioros cognitivos característicos de la EA parecen estar mediados por la fosforilación de PRAS-40, que se separa y permite la hiperactividad de mTOR cuando se fosforila; la inhibición de la fosforilación de PRAS-40 previene la hiperactividad de mTOR inducida por Aβ. [109] [110] [111] Dados estos hallazgos, la vía de señalización de mTOR parece ser un mecanismo de toxicidad inducida por Aβ en la EA.

La hiperfosforilación de las proteínas tau en ovillos neurofibrilares es un sello distintivo de la EA. Se ha demostrado que la activación de p70S6K promueve la formación de ovillos, así como la hiperactividad de mTOR a través del aumento de la fosforilación y la reducción de la desfosforilación. [104] [112] [113] [114] También se ha propuesto que mTOR contribuye a la patología tau al aumentar la traducción de tau y otras proteínas. [115]

La plasticidad sináptica es un factor clave para el aprendizaje y la memoria, dos procesos que se ven gravemente afectados en los pacientes con EA. Se ha demostrado que el control de la traducción, o el mantenimiento de la homeostasis proteica, es esencial para la plasticidad neuronal y está regulado por mTOR. [107] [116] [117] [118] [119] Tanto la sobreproducción como la subproducción de proteínas a través de la actividad de mTOR parecen contribuir al deterioro del aprendizaje y la memoria. Además, dado que los déficits resultantes de la sobreactividad de mTOR se pueden aliviar mediante el tratamiento con rapamicina, es posible que mTOR desempeñe un papel importante en la afectación del funcionamiento cognitivo a través de la plasticidad sináptica. [103] [120] Más evidencia de la actividad de mTOR en la neurodegeneración proviene de hallazgos recientes que demuestran que eIF2α-P, un objetivo anterior de la vía mTOR, media la muerte celular en enfermedades priónicas a través de la inhibición sostenida de la traducción. [121]

Algunas evidencias apuntan también al papel de mTOR en la reducción del aclaramiento de Aβ. mTOR es un regulador negativo de la autofagia; [122] por lo tanto, la hiperactividad en la señalización de mTOR debería reducir el aclaramiento de Aβ en el cerebro con EA. Las alteraciones en la autofagia pueden ser una fuente potencial de patogénesis en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, incluida la EA. [123] [124] [125] [126] [127] [128] Los estudios que utilizan modelos de ratón de la enfermedad de Huntington demuestran que el tratamiento con rapamicina facilita el aclaramiento de los agregados de huntingtina. [129] [130] Tal vez el mismo tratamiento pueda ser útil también para eliminar los depósitos de Aβ.

Enfermedades linfoproliferativas

Se han identificado vías mTOR hiperactivas en ciertas enfermedades linfoproliferativas como el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), [ 131] la enfermedad de Castleman multicéntrica [132] y el trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD). [133]

Síntesis de proteínas y crecimiento celular

La activación de mTORC1 es necesaria para la síntesis de proteínas musculares miofibrilares y la hipertrofia del músculo esquelético en humanos en respuesta tanto al ejercicio físico como a la ingestión de ciertos aminoácidos o derivados de aminoácidos. [134] [135] La inactivación persistente de la señalización de mTORC1 en el músculo esquelético facilita la pérdida de masa y fuerza muscular durante el desgaste muscular en la vejez, la caquexia por cáncer y la atrofia muscular por inactividad física . [134] [135] [136] La activación de mTORC2 parece mediar el crecimiento de neuritas en células neuro2a de ratón diferenciadas . [137] La ​​activación intermitente de mTOR en neuronas prefrontales por β-hidroxi β-metilbutirato inhibe el deterioro cognitivo relacionado con la edad asociado con la poda dendrítica en animales, que es un fenómeno que también se observa en humanos. [138]

El daño lisosomal inhibe mTOR e induce la autofagia

El mTORC1 activo se ubica en los lisosomas . mTOR se inhibe [140] cuando la membrana lisosomal es dañada por varios agentes exógenos o endógenos, como bacterias invasoras , sustancias químicas que permean la membrana y producen productos osmóticamente activos (este tipo de lesión se puede modelar utilizando precursores de dipéptidos que permean la membrana y que se polimerizan en los lisosomas), agregados de proteína amiloide (ver la sección anterior sobre la enfermedad de Alzheimer ) e inclusiones orgánicas o inorgánicas citoplasmáticas que incluyen cristales de urato y sílice cristalina . [140] El proceso de inactivación de mTOR después de la endomembrana/lisosomal está mediado por el complejo proteico denominado GALTOR. [140] En el corazón de GALTOR [140] se encuentra la galectina-8 , un miembro de la superfamilia de lectinas citosólicas de unión a β-galactósidos denominadas galectinas , que reconoce el daño a la membrana lisosomal al unirse a los glicanos expuestos en el lado luminal de la endomembrana delimitadora. Después del daño a la membrana, la galectina-8, que normalmente se asocia con mTOR en condiciones homeostáticas, ya no interactúa con mTOR sino que ahora se une a SLC38A9 , RRAGA / RRAGB y LAMTOR1 , inhibiendo la función de intercambio de nucleótidos de guanina de Ragulator (complejo LAMTOR1-5). [140]

TOR es un regulador negativo de la autofagia en general, mejor estudiado durante la respuesta a la inanición, [141] [142] [143] [144] [145] que es una respuesta metabólica. Sin embargo, durante el daño lisosomal, la inhibición de mTOR activa la respuesta de autofagia en su función de control de calidad, lo que conduce al proceso denominado lisofagia [146] que elimina los lisosomas dañados. En esta etapa, otra galectina , la galectina-3 , interactúa con TRIM16 para guiar la autofagia selectiva de los lisosomas dañados. [147] [148] TRIM16 reúne a ULK1 y componentes principales (Beclin 1 y ATG16L1 ) de otros complejos (Beclin 1- VPS34 - ATG14 y ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ) iniciando la autofagia , [148] muchos de ellos estando bajo control negativo de mTOR directamente como el complejo ULK1-ATG13, [143] [144] [145] o indirectamente, como los componentes de la PI3K de clase III (Beclin 1, ATG14 y VPS34) ya que dependen de fosforilaciones activadoras por ULK1 cuando no es inhibida por mTOR. Estos componentes impulsores de la autofagia se vinculan física y funcionalmente entre sí integrando todos los procesos necesarios para la formación autofagosómica: (i) el complejo ULK1- ATG13 - FIP200/RB1CC1 se asocia con la maquinaria de conjugación LC3B / GABARAP a través de interacciones directas entre FIP200/RB1CC1 y ATG16L1 , [149] [150] [151] (ii) el complejo ULK1 -ATG13 - FIP200/RB1CC1 se asocia con Beclin 1 - VPS34 - ATG14 a través de interacciones directas entre el dominio HORMA de ATG13 y ATG14 , [152] (iii) ATG16L1 interactúa con WIPI2 , que se une a PI3P , el producto enzimático de la PI3K de clase III Beclin 1-VPS34-ATG14. [153] Por lo tanto, la inactivación de mTOR, iniciada a través de GALTOR [140] tras el daño lisosomal, más una activación simultánea a través de la galectina-9 (que también reconoce la ruptura de la membrana lisosomal) de AMPK [140]que fosforila y activa directamente componentes clave ( ULK1 , [154] Beclin 1 [155] ) de los sistemas de autofagia enumerados anteriormente e inactiva aún más mTORC1, [156] [157] permite una fuerte inducción de autofagia y la eliminación autofágica de lisosomas dañados.

Además, varios tipos de eventos de ubiquitinación son paralelos y complementan los procesos impulsados ​​por galectina: la ubiquitinación de TRIM16-ULK1-Beclin-1 estabiliza estos complejos para promover la activación de la autofagia como se describió anteriormente. [148] ATG16L1 tiene una afinidad de unión intrínseca por la ubiquitina [151] ); Mientras que la ubiquitinación por una ligasa de ubiquitina dotada de FBXO27 específica de glicoproteína de varias proteínas de membrana lisosomal glicosiladas expuestas a daños como LAMP1 , LAMP2 , GNS/ N-acetilglucosamina-6-sulfatasa , TSPAN6/ tetraspanina-6 , PSAP/ prosaposina y TMEM192/ proteína transmembrana 192 [158] puede contribuir a la ejecución de la lisofagia a través de receptores autofágicos como p62/ SQSTM1 , que se recluta durante la lisofagia, [151] u otras funciones por determinar.

Esclerodermia

La esclerodermia , también conocida como esclerosis sistémica , es una enfermedad autoinmune sistémica crónica caracterizada por el endurecimiento ( esclero ) de la piel ( derma ) que afecta a los órganos internos en sus formas más graves. [159] [160] mTOR desempeña un papel en las enfermedades fibróticas y la autoinmunidad, y el bloqueo de la vía mTORC está bajo investigación como tratamiento para la esclerodermia. [9]

Los inhibidores de mTOR como terapias

Trasplante

Los inhibidores de mTOR, como por ejemplo la rapamicina , ya se utilizan para prevenir el rechazo de trasplantes .

Enfermedad por almacenamiento de glucógeno

Algunos artículos informaron que la rapamicina puede inhibir mTORC1, de modo que se puede aumentar la fosforilación de GS (glucógeno sintasa) en el músculo esquelético. Este descubrimiento representa un posible enfoque terapéutico novedoso para la enfermedad de almacenamiento de glucógeno que implica la acumulación de glucógeno en el músculo.

Anti-cáncer

Hay dos inhibidores principales de mTOR utilizados en el tratamiento de cánceres humanos, temsirolimus y everolimus . Los inhibidores de mTOR han encontrado uso en el tratamiento de una variedad de neoplasias malignas, incluyendo carcinoma de células renales (temsirolimus) y cáncer de páncreas , cáncer de mama y carcinoma de células renales (everolimus). [161] El mecanismo completo de estos agentes no está claro, pero se cree que funcionan al perjudicar la angiogénesis tumoral y causar deterioro de la transición G1/S . [162]

Antienvejecimiento

Los inhibidores de mTOR pueden ser útiles para tratar/prevenir varias enfermedades asociadas con la edad, [163] incluidas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [164] Después de un tratamiento a corto plazo con los inhibidores de mTOR dactolisib y everolimus , en ancianos (65 años y más), los sujetos tratados tuvieron una cantidad reducida de infecciones en el transcurso de un año. [165]

Se ha informado que varios compuestos naturales, incluyendo el galato de epigalocatequina (EGCG), la cafeína , la curcumina , la berberina , la quercetina , el resveratrol y el pterostilbeno , inhiben mTOR cuando se aplican a células aisladas en cultivo. [166] [167] [168] Hasta el momento no existe evidencia de alta calidad de que estas sustancias inhiban la señalización de mTOR o extiendan la vida útil cuando se toman como suplementos dietéticos por humanos, a pesar de los resultados alentadores en animales como moscas de la fruta y ratones. Varios ensayos están en curso. [169] [170]

Interacciones

Se ha demostrado que el objetivo mecanístico de la rapamicina interactúa con: [171]

  • ABL1 , [172]
  • AKT1 , [52] [173] [174]
  • IGF-IR, [12]
  • InsR , [12]
  • Clip1 , [175]
  • EIF3F [176]
  • EIF4EBP1 , [45] [177] [178] [179] [180] [181] [182] [183]
  • FKBP1A , [13] [50] [184] [185] [186] [187]
  • GPHN , [188]
  • KIAA1303 , [13] [45] [49] [50] [85] [177] [178] [179] [189] [190] [191] [192] [193 ] [194] [195] [196] [197] [198] [199] [200]
  • PRKCD , [201]
  • RHEB , [180] [202] [203] [204]
  • RÍCTOR , [13] [49] [50] [191] [197] [199] [200]
  • RPS6KB1 , [45] [178] [180] [181] [182] [196] [199] [205 ] [206] [207] [208 ] [209] [210] [211] [212]
  • STAT1 , [213]
  • STAT3 , [214] [215]
  • Canales de dos poros : TPCN1 ; TPCN2 , [216] y
  • UBQLN1 . [217]

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    Figura 1: Estructura del dominio de la quinasa mTOR y componentes de mTORC1 y mTORC2
    Figura 2: La vía de señalización de mTOR
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Lectura adicional

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  • Proteína mTOR+ en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Base de datos de interacción de vías de señalización de mTOR". Instituto Nacional del Cáncer. Archivado desde el original el 18 de marzo de 2013. Consultado el 18 de octubre de 2015 .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P42345 (Serine/threonine-protein kinase mTOR) en el PDBe-KB .
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