Enfermedad mitocondrial
Trastornos causados ​​por disfunción mitocondrial
Condición médica
Enfermedad mitocondrial
Otros nombresCitopatía mitocondrial; mitocondriopatía (MCP)
Micrografía que muestra fibras rojas irregulares, un hallazgo que se observa en varios tipos de enfermedades mitocondriales. Biopsia muscular . Tinción tricrómica de Gomori .
EspecialidadGenética médica

La enfermedad mitocondrial es un grupo de trastornos causados ​​por una disfunción mitocondrial . Las mitocondrias son los orgánulos que generan energía para la célula y se encuentran en todas las células del cuerpo humano, excepto en los glóbulos rojos . Convierten la energía de las moléculas de los alimentos en ATP , que alimenta la mayoría de las funciones celulares.

Las enfermedades mitocondriales adquieren características únicas debido a la forma en que suelen heredarse y a que las mitocondrias son fundamentales para el funcionamiento celular. Una subclase de estas enfermedades que presentan síntomas neuromusculares se conoce como miopatías mitocondriales .

Tipos

La enfermedad mitocondrial puede manifestarse de muchas formas diferentes [1], ya sea en niños [2] o adultos. [3] Algunos ejemplos de enfermedades mitocondriales incluyen:

Afecciones como la ataxia de Friedreich pueden afectar las mitocondrias , pero no están asociadas con las proteínas mitocondriales.

Presentación

Condiciones asociadas

Las condiciones adquiridas en las que se ha visto implicada la disfunción mitocondrial son:

El cuerpo, y cada mutación, está modulado por otras variantes del genoma; la mutación que en un individuo puede causar una enfermedad hepática puede en otra persona causar un trastorno cerebral. La gravedad del defecto específico también puede ser grande o pequeña. Algunos defectos incluyen la intolerancia al ejercicio . Los defectos a menudo afectan el funcionamiento de las mitocondrias y de múltiples tejidos de manera más grave, lo que conduce a enfermedades multisistémicas. [14]

También se ha informado que las células cancerosas tolerantes a los fármacos tienen un mayor número y tamaño de mitocondrias, lo que sugiere un aumento en la biogénesis mitocondrial. [15] Curiosamente, un estudio reciente en Nature Nanotechnology ha informado que las células cancerosas pueden secuestrar las mitocondrias de las células inmunes a través de nanotubos de tunelización física. [16]

Como regla general, las enfermedades mitocondriales son peores cuando las mitocondrias defectuosas están presentes en los músculos , el cerebro o los nervios , [17] porque estas células utilizan más energía que la mayoría de las otras células del cuerpo.

Aunque las enfermedades mitocondriales varían mucho en su presentación de persona a persona, se han definido varias categorías clínicas principales de estas afecciones, basadas en las características fenotípicas, los síntomas y los signos más comunes asociados con las mutaciones particulares que tienden a causarlas. [ cita requerida ]

Una pregunta pendiente y un área de investigación es si el agotamiento de ATP o las especies reactivas de oxígeno son de hecho responsables de las consecuencias fenotípicas observadas. [ cita requerida ]

En ocasiones se ha informado que se asocia a atrofia o hipoplasia cerebelosa . [18]

Causas

Los trastornos mitocondriales pueden ser causados ​​por mutaciones (adquiridas o hereditarias) en el ADN mitocondrial (ADNmt) o en los genes nucleares que codifican los componentes mitocondriales. También pueden ser el resultado de una disfunción mitocondrial adquirida debido a los efectos adversos de medicamentos , infecciones u otras causas ambientales. [19]

Ejemplo de un árbol genealógico de un rasgo genético heredado por ADN mitocondrial en animales y humanos. Los descendientes de los machos con el rasgo no lo heredan. Los descendientes de las hembras con el rasgo siempre lo heredan (independientemente de su propio género).

El ADN nuclear tiene dos copias por célula (excepto en los espermatozoides y los óvulos), una copia se hereda del padre y la otra de la madre. Sin embargo, el ADN mitocondrial se hereda únicamente de la madre (con algunas excepciones ) y cada mitocondria contiene normalmente entre 2 y 10 copias de ADNmt . Durante la división celular, las mitocondrias se segregan aleatoriamente entre las dos nuevas células. Esas mitocondrias hacen más copias, llegando normalmente a 500 mitocondrias por célula. A medida que el ADNmt se copia cuando las mitocondrias proliferan, pueden acumular mutaciones aleatorias, un fenómeno llamado heteroplasmia . Si solo unas pocas de las copias de ADNmt heredadas de la madre son defectuosas, la división mitocondrial puede hacer que la mayoría de las copias defectuosas terminen en solo una de las nuevas mitocondrias (para patrones de herencia más detallados, consulte genética mitocondrial humana ). La enfermedad mitocondrial puede volverse clínicamente evidente una vez que el número de mitocondrias afectadas alcanza un cierto nivel; este fenómeno se llama " expresión umbral ".

Las mitocondrias poseen muchas de las mismas vías de reparación del ADN que los núcleos, pero no todas; [20] por lo tanto, las mutaciones ocurren con mayor frecuencia en el ADN mitocondrial que en el ADN nuclear (ver Tasa de mutación ). Esto significa que los trastornos del ADN mitocondrial pueden ocurrir espontáneamente y con relativa frecuencia. Los defectos en las enzimas que controlan la replicación del ADN mitocondrial (todas las cuales están codificadas por genes en el ADN nuclear) también pueden causar mutaciones del ADN mitocondrial.

La mayor parte de la función y biogénesis mitocondriales está controlada por el ADN nuclear . El ADN mitocondrial humano codifica 13 proteínas de la cadena respiratoria , mientras que la mayoría de las aproximadamente 1.500 proteínas y componentes dirigidos a las mitocondrias están codificados a nivel nuclear. Los defectos en los genes mitocondriales codificados a nivel nuclear están asociados con cientos de fenotipos de enfermedades clínicas, entre ellas anemia , demencia , hipertensión , linfoma , retinopatía , convulsiones y trastornos del desarrollo neurológico . [21]

Un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Yale (publicado en la edición del 12 de febrero de 2004 del New England Journal of Medicine ) exploró el papel de las mitocondrias en la resistencia a la insulina entre los hijos de pacientes con diabetes tipo 2. [22] Otros estudios han demostrado que el mecanismo puede implicar la interrupción del proceso de señalización mitocondrial en las células del cuerpo ( lípidos intramiocelulares ). Un estudio realizado en el Centro de Investigación Biomédica Pennington en Baton Rouge, Luisiana [23] mostró que esto, a su vez, desactiva parcialmente los genes que producen mitocondrias.

Mecanismos

La unidad de energía total efectiva para la energía corporal disponible se denomina capacidad diaria de generación de glucógeno [24] [25] [26] y se utiliza para comparar la producción mitocondrial de individuos afectados o con depleción crónica de glucógeno con la de individuos sanos. Este valor cambia lentamente en un individuo determinado, ya que se necesitan entre 18 y 24 meses para completar un ciclo completo [25] .

La capacidad de generación de glucógeno depende completamente de, y está determinada por, los niveles operativos de las mitocondrias en todas las células del cuerpo humano ; [27] sin embargo, la relación entre la energía generada por las mitocondrias y la capacidad de glucógeno es muy laxa y está mediada por muchas vías bioquímicas . [24] La producción de energía de la función mitocondrial completamente saludable se puede predecir exactamente mediante un argumento teórico complicado, pero este argumento no es sencillo, ya que la mayor parte de la energía es consumida por el cerebro y no es fácilmente medible.

Diagnóstico

Las enfermedades mitocondriales suelen detectarse mediante el análisis de muestras musculares, donde la presencia de estos orgánulos es mayor. Las pruebas más habituales para la detección de estas enfermedades son:

  1. Southern blot para detectar grandes deleciones o duplicaciones
  2. Reacción en cadena de la polimerasa y pruebas de mutación específicas [28]
  3. Secuenciación

Tratos

Aunque la investigación está en curso, las opciones de tratamiento son limitadas actualmente; las vitaminas se prescriben con frecuencia, aunque la evidencia de su eficacia es limitada. [29] El piruvato se ha propuesto en 2007 como una opción de tratamiento. [30] La N-acetilcisteína revierte muchos modelos de disfunción mitocondrial. [31] En el caso de los trastornos del estado de ánimo, específicamente el trastorno bipolar , se plantea la hipótesis de que la N-acetilcisteína (NAC), la acetil-L-carnitina (ALCAR), la S-adenosilmetionina (SAMe), la coenzima Q10 (CoQ10), el ácido alfa lipoico (ALA), el monohidrato de creatina (CM) y la melatonina podrían ser posibles opciones de tratamiento. [32]

Terapia genética antes de la concepción

La terapia de reemplazo mitocondrial (TRM), en la que el ADN nuclear se transfiere a otro óvulo sano dejando atrás el ADN mitocondrial defectuoso, es un procedimiento de tratamiento de FIV . [33] Utilizando una técnica de transferencia pronuclear similar, investigadores de la Universidad de Newcastle dirigidos por Douglass Turnbull trasplantaron con éxito ADN sano de óvulos humanos de mujeres con enfermedad mitocondrial a los óvulos de mujeres donantes que no estaban afectadas. [34] [35] En tales casos, se han planteado cuestiones éticas con respecto a la maternidad biológica, ya que el niño recibe genes y moléculas reguladoras de genes de dos mujeres diferentes . El uso de la ingeniería genética en los intentos de producir bebés libres de enfermedad mitocondrial es controvertido en algunos círculos y plantea importantes cuestiones éticas . [36] [37] Un bebé varón nació en México en 2016 de una madre con síndrome de Leigh mediante TRM. [38]

En septiembre de 2012 se lanzó una consulta pública en el Reino Unido para explorar las cuestiones éticas involucradas. [39] La ingeniería genética humana se utilizó a pequeña escala para permitir que las mujeres infértiles con defectos genéticos en sus mitocondrias tuvieran hijos. [40] En junio de 2013, el gobierno del Reino Unido acordó desarrollar una legislación que legalizaría el procedimiento de " FIV de tres personas " como tratamiento para corregir o eliminar las enfermedades mitocondriales que se transmiten de madre a hijo. El procedimiento podría ofrecerse a partir del 29 de octubre de 2015 una vez que se hayan establecido las regulaciones. [41] [42] [43] El trasplante mitocondrial embrionario y la protofección se han propuesto como un posible tratamiento para la enfermedad mitocondrial hereditaria, y la expresión alotópica de proteínas mitocondriales como un tratamiento radical para la carga de mutaciones del ADNmt.

En junio de 2018, el Comité de Referencias de Asuntos Comunitarios del Senado australiano recomendó avanzar hacia la legalización de la terapia de reemplazo mitocondrial (TRM). La investigación y las aplicaciones clínicas de la TRM estaban supervisadas por leyes elaboradas por los gobiernos federales y estatales. Las leyes estatales eran, en su mayor parte, coherentes con la ley federal. En todos los estados, la legislación prohibía el uso de técnicas de TRM en la clínica y, a excepción de Australia Occidental, la investigación sobre una gama limitada de TRM estaba permitida hasta el día 14 del desarrollo del embrión, sujeta a la concesión de una licencia. En 2010, el Honorable Mark Butler, diputado y entonces Ministro Federal de Salud Mental y Envejecimiento, había designado un comité independiente para revisar las dos leyes pertinentes: la Ley de Prohibición de la Clonación Humana para la Reproducción de 2002 y la Ley de Investigación con Embriones Humanos de 2002. El informe del comité, publicado en julio de 2011, recomendó que la legislación vigente permaneciera sin cambios.

Actualmente, se están realizando ensayos clínicos en humanos en GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) y la Universidad de Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) para examinar la seguridad y eficacia de la terapia génica mitocondrial en la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

Epidemiología

En Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 4000 niños desarrollará una enfermedad mitocondrial antes de cumplir 10 años. Hasta 4000 niños por año nacen en Estados Unidos con algún tipo de enfermedad mitocondrial. [44] Debido a que los trastornos mitocondriales contienen muchas variaciones y subconjuntos, algunos trastornos mitocondriales particulares son muy poco frecuentes.

Se estima que el número promedio de nacimientos por año entre mujeres en riesgo de transmitir la enfermedad del mtADN es aproximadamente 150 en el Reino Unido y 800 en los Estados Unidos . [45]

Historia

La primera mutación patógena en el ADN mitocondrial se identificó en 1988; desde entonces hasta 2016, se identificaron alrededor de otras 275 mutaciones causantes de enfermedades. [46]

Casos notables

Entre las personas notables con enfermedad mitocondrial se incluyen:

Referencias

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  • Pacientes Internacionales de Mito (IMP)
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