Metotrexato
Quimioterapia y medicación inmunosupresora

Metotrexato
Datos clínicos
Pronunciación/ ˌ m ɛ θ ə ˈ t r ɛ k ˌ s eɪ t , ˌ m iː -, - θ oʊ -/ ⓘ [1][2][3]
Nombres comercialesTrexall, Rheumatrex, Otrexup, otros [4]
Otros nombresMTX, ametopterina
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682019
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración		Por vía oral , intravenosa , intramuscular , subcutánea , intratecal.
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • CA : ℞-solo
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [5] Solo con receta médica
  • UE : Solo con receta médica [6]
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad60% en dosis más bajas, menos en dosis más altas. [7]
Unión de proteínas35–50% (fármaco original), [7] 91–93% (7-hidroximetotrexato) [8]
MetabolismoHepático e intracelular [7]
Vida media de eliminación3–10 horas (dosis más bajas), 8–15 horas (dosis más altas) [7]
ExcreciónOrina (80–100%), heces (pequeñas cantidades) [7] [8]
Identificadores
  • Ácido (2 S )-2-[(4-{[(2,4-Diaminopteridin-6-il)metil](metil)amino}benzoil)amino]pentanedioico
Número CAS
  • 59-05-2 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 126941
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 4815
Banco de medicamentos
  • DB00563 controlarY
Araña química
  • 112728 controlarY
UNIVERSIDAD
  • YL5FZ2Y5U1
BARRIL
  • D00142 controlarY
EBICh
  • CHEBI:44185 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL34259 controlarY
Ligando PDB
  • MTX ( PDBe , PDB RCSB )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID4020822
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.376
Datos químicos y físicos
FórmulaC20H22N8O5​​​​​​​
Masa molar454,447  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • O=C([C@H](CCC(O)=O)NC(C1=CC=C(N(CC2=CN=C(N=C(N)N=C3N)C3=N2)C)C=C1)=O)O
  • InChI=1S/C20H22N8O5/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3-5-12)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31)(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27)/t13-/m0/s1 controlarY
  • Clave:FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N controlarY
  (verificar)

El metotrexato , anteriormente conocido como ametopterina , es un agente de quimioterapia y supresor del sistema inmunológico . [4] Se utiliza para tratar el cáncer , las enfermedades autoinmunes y los embarazos ectópicos . [4] Los tipos de cáncer para los que se utiliza incluyen cáncer de mama , leucemia , cáncer de pulmón , linfoma , enfermedad trofoblástica gestacional y osteosarcoma . [4] Los tipos de enfermedades autoinmunes para las que se utiliza incluyen psoriasis , artritis reumatoide y enfermedad de Crohn . [4] Se puede administrar por vía oral o mediante inyección. [4]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, sensación de cansancio, fiebre, mayor riesgo de infección, recuento bajo de glóbulos blancos y deterioro de la piel dentro de la boca . [4] Otros efectos secundarios pueden incluir enfermedad hepática , enfermedad pulmonar , linfoma y erupciones cutáneas graves. [4] Las personas en tratamiento a largo plazo deben ser revisadas regularmente para detectar efectos secundarios. [4] No es seguro durante la lactancia . [4] En aquellos con problemas renales , pueden necesitarse dosis más bajas. [4] Actúa bloqueando el uso del ácido fólico por parte del cuerpo . [4]

El metotrexato se fabricó por primera vez en 1947 y se utilizó inicialmente para tratar el cáncer, ya que era menos tóxico que los tratamientos vigentes en ese momento. [9] En 1956 proporcionó las primeras curas de un cáncer metastásico. [10] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11] El metotrexato está disponible como medicamento genérico . [4] En 2022, fue el 132.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 4  millones de recetas. [12] [13]

Se ha desarrollado un análogo fotosensible del metotrexato ( fototrexato ) para quimioterapia fotoactivada con iluminación localizada y efectos adversos reducidos . [14]

Usos médicos

Quimioterapia

El metotrexato se desarrolló originalmente y sigue utilizándose para la quimioterapia , ya sea solo o en combinación con otros agentes. Es eficaz para el tratamiento de varios cánceres, incluidos los tumores sólidos de mama, cabeza y cuello, pulmón, vejiga, así como las leucemias linfocíticas agudas , el linfoma no Hodgkin, el osteosarcoma, el coriocarcinoma y otras neoplasias trofoblásticas . También se utiliza en el tratamiento de la fibromatosis agresiva (tumor desmoide). [4] [15] [16]

Trastornos autoinmunes

Aunque originalmente fue diseñado como un fármaco de quimioterapia, en dosis más bajas el metotrexato es un fármaco generalmente seguro y bien tolerado en el tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes.

El metotrexato se utiliza como tratamiento modificador de la enfermedad para una serie de enfermedades autoinmunes en adultos, entre ellas la artritis reumatoide, [17] la psoriasis y la artritis psoriásica , la artritis reactiva , la artritis enteropática , la miositis , la esclerosis sistémica , el lupus , la sarcoidosis , la enfermedad de Crohn , [18] [19] y muchas formas de vasculitis . En niños, se puede utilizar para la dermatomiositis juvenil , la artritis idiopática juvenil , la uveítis y la esclerodermia localizada . [20] [21] [22]

El metotrexato es una de las terapias de primera línea para el tratamiento de la artritis reumatoide. Una revisión Cochrane determinó que dosis semanales de 5 a 25 mg son beneficiosas durante un tratamiento de 12 a 52 semanas, aunque en la práctica clínica se utiliza a más largo plazo. Las tasas de interrupción son tan altas como el 16 % debido a efectos adversos. [23] [20] [24] [25]

El uso de dosis bajas de metotrexato junto con AINE como la aspirina o analgésicos como el paracetamol es relativamente seguro en personas que reciben tratamiento para la artritis reumatoide, con un seguimiento adecuado. [26] El metotrexato también se utiliza a veces en combinación con otros FAME convencionales , como la sulfasalazina y la hidroxicloroquina. [27]

Estudios y revisiones han encontrado que la mayoría de los pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato por hasta un año tenían menos dolor, funcionaban mejor, tenían menos articulaciones hinchadas y sensibles y tenían menos actividad de la enfermedad en general según lo informado por ellos mismos y sus médicos. [ cita requerida ] Las radiografías también mostraron que el progreso de la enfermedad se ralentizó o se detuvo en muchas personas que recibieron metotrexato, y la progresión se detuvo por completo en aproximadamente el 30% de los que recibieron el medicamento. [28] Se ha encontrado que aquellos individuos con artritis reumatoide tratados con metotrexato tienen un menor riesgo de eventos cardiovasculares como infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares . [29]

Los resultados de una revisión sistemática que explora la efectividad comparativa de los tratamientos de la artritis reumatoide temprana muestran que la eficacia del tratamiento se puede mejorar con una terapia combinada con anti-TNF u otros medicamentos biológicos , en comparación con la monoterapia con metotrexato. [17] [30]

Asimismo, un estudio de 2016 encontró que el uso de metotrexato, en combinación con agentes anti-TNF , ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la colitis ulcerosa . [31]

El metotrexato también se ha utilizado para la esclerosis múltiple [4] y se utiliza ocasionalmente en el lupus eritematoso sistémico , con evidencia tentativa que apoya dicho uso. [32]

Dermatitis atópica

Junto con otros inmunosupresores, el metotrexato se utiliza para tratar la dermatitis atópica grave (eccema). [33] [34] [35]

Durante el embarazo

El metotrexato es un abortivo y se utiliza para tratar embarazos ectópicos , siempre que no se haya roto la trompa de Falopio . [4] [36] El metotrexato con dilatación y legrado se utiliza para tratar el embarazo molar . En raras ocasiones, se utiliza en combinación con misoprostol para abortar embarazos intrauterinos. [37]

Administración

El metotrexato se puede administrar por vía oral o mediante inyección ( intramuscular , intravenosa , subcutánea o intratecal ). [4] Las dosis se toman generalmente semanalmente, no diariamente, para limitar la toxicidad. [4] Se recomienda el control rutinario del hemograma completo , pruebas de función hepática y creatinina . [4] Se recomiendan mediciones de creatinina al menos cada dos meses. [4]

El ácido fólico se prescribe comúnmente junto con metotrexato para minimizar el riesgo de efectos adversos. [22]

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes incluyen hepatotoxicidad , estomatitis , anomalías sanguíneas ( leucopenia , anemia y trombocitopenia ), aumento del riesgo de infección, pérdida de cabello, náuseas, disminución del apetito, dolor abdominal, diarrea, fatiga, fiebre, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, neumonitis aguda e insuficiencia renal . [4] [20] [38] [15] El metotrexato también puede causar mucositis . [39]

La neumonitis por metotrexato es una complicación poco frecuente del tratamiento y parece estar reduciéndose su frecuencia en los ensayos de tratamiento de la artritis reumatoide más recientes. [40] En el contexto de la enfermedad pulmonar intersticial por artritis reumatoide , el tratamiento con metotrexato puede estar asociado con una menor incidencia de EPI a lo largo del tiempo. [ cita requerida ]

El metotrexato es teratogénico y se recomienda dejar de tomarlo al menos 4 semanas antes de quedar embarazada y debe evitarse durante el embarazo ( categoría X del embarazo ) y durante la lactancia. [41] Se han actualizado las pautas para indicar que es seguro que una pareja masculina lo tome en cualquier momento mientras intenta concebir. [42]

Se han descrito reacciones del sistema nervioso central al metotrexato, especialmente cuando se administra por vía intratecal (directamente en el líquido cefalorraquídeo ), que incluyen mielopatías y leucoencefalopatías . Tiene una variedad de efectos secundarios cutáneos, particularmente cuando se administra en dosis altas. [43]

Otro posible efecto adverso grave pero poco comprendido del metotrexato es el daño neurológico y la pérdida de memoria. [44] La neurotoxicidad puede ser consecuencia de que el fármaco atraviese la barrera hematoencefálica y dañe las neuronas de la corteza cerebral. Las personas con cáncer que reciben el medicamento suelen denominar a estos efectos " cerebro de quimioterapia " o "niebla de quimioterapia". [44]

Interacciones farmacológicas

Las penicilinas pueden disminuir la eliminación de metotrexato, por lo que aumentan el riesgo de toxicidad. [4] Si bien se pueden usar juntas, se recomienda un mayor control. [4] Se ha descubierto que los aminoglucósidos neomicina y paromomicina reducen la absorción gastrointestinal (GI) de metotrexato. [45] El probenecid inhibe la excreción de metotrexato, lo que aumenta el riesgo de toxicidad por metotrexato. [45] Asimismo, se sabe que los retinoides y la trimetoprima interactúan con el metotrexato para producir hepatotoxicidad y hematotoxicidad aditivas, respectivamente. [45]

Otros inmunosupresores como las ciclosporinas pueden potenciar los efectos hematológicos del metotrexato, lo que puede provocar toxicidad. [45] También se ha descubierto que los AINE interactúan fatalmente con el metotrexato en numerosos informes de casos. [45] También se ha documentado que el óxido nitroso potencia la toxicidad hematológica del metotrexato. [45]

Se ha descubierto que los inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol y el anticonvulsivo valproato , aumentan las concentraciones plasmáticas de metotrexato, al igual que los agentes nefrotóxicos como el cisplatino , el fármaco gastrointestinal colestiramina y el dantroleno . [45]

Mecanismo de acción

Las estructuras químicas del ácido fólico y el metotrexato resaltando las diferencias entre estas dos sustancias (amidación de pirimidona y metilación de amina secundaria)
La coenzima ácido fólico (arriba) y el fármaco anticancerígeno metotrexato (abajo) tienen una estructura muy similar. Como resultado, el metotrexato es un inhibidor competitivo de muchas enzimas que utilizan folatos.
Metotrexato (verde) unido al sitio activo de DHFR (azul)

El metotrexato es un antimetabolito del tipo antifolato . Se cree que afecta al cáncer y a la artritis reumatoide por dos vías diferentes. Para el cáncer, el metotrexato inhibe competitivamente la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima que participa en la síntesis de tetrahidrofolato . [46] [47] La ​​afinidad del metotrexato por la DHFR es aproximadamente 1000 veces mayor que la del dihidrofolato. La DHFR cataliza la conversión de dihidrofolato en tetrahidrofolato activo . [46] El tetrahidrofolato es necesario para la síntesis de novo del nucleósido timidina , necesario para la síntesis de ADN . [46] Además, el folato es esencial para la biosíntesis de bases de purina y pirimidina , por lo que la síntesis se inhibirá. Por lo tanto, el metotrexato inhibe la síntesis de ADN , ARN , timidilatos y proteínas . [46]

Para el tratamiento de la artritis reumatoide, no se cree que la inhibición de DHFR sea el mecanismo principal, sino que parecen estar involucrados múltiples mecanismos, incluida la inhibición de las enzimas involucradas en el metabolismo de las purinas , lo que lleva a la acumulación de adenosina ; inhibición de la activación de las células T y supresión de la expresión de moléculas de adhesión intercelular por las células T; regulación negativa selectiva de las células B ; aumento de la sensibilidad CD95 de las células T activadas; e inhibición de la actividad de la metiltransferasa, lo que lleva a la desactivación de la actividad enzimática relevante para la función del sistema inmunológico. [48] [49] Otro mecanismo de MTX es la inhibición de la unión de la interleucina 1-beta a su receptor de superficie celular. [50] Por lo tanto, actúa como anticitocina.

Historia

La imagen muestra un frasco abierto de metotrexato, uno de los primeros medicamentos quimioterapéuticos utilizados a principios de la década de 1950.

En 1947, un equipo de investigadores dirigido por Sidney Farber demostró que la aminopterina , un análogo químico del ácido fólico desarrollado por Yellapragada Subbarao de Lederle, podía inducir la remisión en niños con leucemia linfoblástica aguda . El desarrollo de análogos del ácido fólico había sido impulsado por el descubrimiento de que la administración de ácido fólico empeoraba la leucemia y que una dieta deficiente en ácido fólico podía, por el contrario, producir una mejoría; el mecanismo de acción detrás de estos efectos todavía era desconocido en ese momento. [51] Otros análogos del ácido fólico estaban en desarrollo y, en 1950, se propuso el metotrexato (entonces conocido como ametopterina) como tratamiento para la leucemia. [52] Los estudios en animales publicados en 1956 mostraron que el índice terapéutico del metotrexato era mejor que el de la aminopterina, por lo que el uso clínico de la aminopterina se abandonó en favor del metotrexato. [ cita requerida ]

En 1951, Jane C. Wright demostró el uso de metotrexato en tumores sólidos , mostrando remisión en cáncer de mama. [53] El grupo de Wright fue el primero en demostrar el uso del fármaco en tumores sólidos, a diferencia de las leucemias, que son un cáncer de la médula ósea . Min Chiu Li y sus colaboradores demostraron luego una remisión completa en mujeres con coriocarcinoma y corioadenoma en 1956, [54] y en 1960 Wright et al. produjeron remisiones en micosis fungoide . [55] [56]

Referencias

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  • Artículo de MedlinePlus sobre inyección de metotrexato de NIH
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