Antifolato
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Los antifolatos son una clase de medicamentos antimetabolitos que antagonizan (es decir, bloquean) las acciones del ácido fólico (vitamina B 9 ). [1] La función principal del ácido fólico en el cuerpo es la de cofactor de varias metiltransferasas involucradas en la biosíntesis de serina, metionina, timidina y purina. En consecuencia, los antifolatos inhiben la división celular, la síntesis y reparación de ADN/ARN y la síntesis de proteínas. Algunos como el proguanil, la pirimetamina y la trimetoprima inhiben selectivamente las acciones del folato en organismos microbianos como bacterias, protozoos y hongos. La mayoría de los antifolatos funcionan inhibiendo la dihidrofolato reductasa (DHFR). [2]
Comparación de agentes disponibles
| Droga | Clase | Objetivo farmacológico | Efecto mielosupresor | Categoría de embarazo en EE.UU. | Indicaciones | Efectos adversos notables |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Metotrexato [3] | Antineoplásico e inmunosupresor | DHFR de mamíferos | +++ | incógnita | Neoplasias malignas (especialmente neoplasias hematológicas y osteosarcoma ), embarazo ectópico y enfermedades autoinmunes (especialmente artritis reumatoide , psoriasis , granulomatosis con poliangeítis , síndrome de Goodpasture , etc.) | Insuficiencia renal o hepática, síndrome de Stevens-Johnson , necrólisis epidérmica tóxica , infección, anemia aplásica, infecciones oportunistas y efectos gastrointestinales. |
| Pemetrexed [4] | Antineoplásico | Mamíferos DHFR, TS, GARFT | +++ | D | Carcinoma de pulmón de células no pequeñas y mesotelioma | Náuseas, vómitos, disnea, estreñimiento, dolor torácico, diarrea, pérdida de peso, estomatitis , erupción cutánea, fiebre, neuropatía periférica, deshidratación, insuficiencia renal, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme. |
| Proguanil [5] | Antipalúdico | Protozoario DHFR | +/- | do | Malaria, prevención y tratamiento | Dolor abdominal, cefaleas, aumento de las pruebas de función hepática, mialgias, náuseas, infecciones oportunistas, diarrea, vómitos, etc. Con menor frecuencia síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, agranulocitosis, insuficiencia hepática, anafilaxia, etc. |
| Pirimetamina [6] | Antiprotozoario | Protozoario DHFR | +/- | do | Malaria, toxoplasmosis y neumonía por Pneumocystis jiroveci. | Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, agranulocitosis y anemia aplásica. |
| Trimetoprima [7] | Antimicrobiano de amplio espectro | DHFR microbiano | +/- | do | Numerosos (especialmente cuando se combinan con la sulfonamida sulfametoxazol); tratamiento y profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci , malaria y toxoplasmosis . Tratamiento de melioidosis , shigelosis , listeria , infecciones del tracto urinario , exacerbaciones infecciosas agudas de bronquitis crónica , profilaxis de infecciones en individuos VIH positivos, protozoos cyclospora, etc. | Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, agranulocitosis y anemia aplásica. |
Mecanismo
Muchos son principalmente inhibidores de DHFR, pero raltitrexed es un inhibidor de la timidilato sintasa y pemetrexed inhibe ambas enzimas y una tercera enzima.
Los antifolatos actúan específicamente durante la síntesis de ADN y ARN, y por lo tanto son citotóxicos durante la fase S del ciclo celular. Por lo tanto, tienen un mayor efecto tóxico sobre las células que se dividen rápidamente (como las células malignas y mieloides, y las mucosas gastrointestinales y bucales), que replican su ADN con mayor frecuencia, y por lo tanto inhiben el crecimiento y la proliferación de estas células no cancerosas, además de causar los efectos secundarios enumerados.
Limitaciones
Efectos secundarios
La acción antifolato se dirige específicamente a las células que se dividen rápidamente y tiende a tener efectos adversos sobre la médula ósea , la piel y el cabello . Como el folato es vital en el primer trimestre del embarazo para el desarrollo fetal saludable, el uso de antifolatos está fuertemente contraindicado durante el embarazo y conlleva un riesgo teratogénico significativo .
Las dosis bajas de metotrexato pueden agotar las reservas de folato y causar efectos secundarios similares a los de la deficiencia de folato . Tanto las dietas ricas en folato como los suplementos de ácido fólico pueden ayudar a reducir los efectos secundarios tóxicos del metotrexato en dosis bajas sin disminuir su eficacia. [8] [9] Cualquier persona que tome metotrexato en dosis bajas para los problemas de salud mencionados anteriormente debe consultar con un médico sobre la necesidad de un suplemento de ácido fólico.
Resistencia
Si bien el papel del folato como tratamiento del cáncer está bien establecido, su eficacia a largo plazo se ve disminuida por la respuesta celular. En respuesta a la disminución del tetrahidrofolato (THF), la célula comienza a transcribir más DHF reductasa, la enzima que reduce el DHF a THF. Debido a que el metotrexato es un inhibidor competitivo de la DHF reductasa, el aumento de las concentraciones de DHF reductasa puede superar la inhibición de los fármacos.
Se están desarrollando muchos medicamentos nuevos para reducir la resistencia a los fármacos antifolato . [10] [11]
Medicamentos que antagonizan incidentalmente el folato
El nombre antifolato generalmente se refiere a medicamentos cuyo antagonismo del folato es intencional. En contraste, hay otros medicamentos, de varias clases de medicamentos , que antagonizan el folato incidentalmente, como un efecto adverso , ya sea leve o grave. Este efecto a menudo no se nota excepto cuando causa un defecto del tubo neural en un feto gestado por una mujer que toma el medicamento. Dichos medicamentos incluyen algunos anticonvulsivos ( ácido valproico , carbamazepina , fenobarbital , fenitoína y primidona ) y trimetoprima . La lamotrigina también es un anticonvulsivo con efectos antifolato débiles conocidos (a partir de pruebas in vitro ). [12]
Véase también
- Sulfonamidas , una clase de antimicrobianos que actúan inhibiendo la biosíntesis de folato.
Referencias
- ^ "NCI: antifolato".
- ^ Ivan M. Kompis; Khalid Islam; Rudolf L. Then (2005). "Síntesis de ADN y ARN: antifolatos". Chem. Rev. 105 (2): 593–620. doi :10.1021/cr0301144. PMID 15700958.
- ^ "Dosis de Trexall, Rheumatrex (metotrexato), indicaciones, interacciones, efectos adversos y más". Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 10 de enero de 2014 .
- ^ "Dosis, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más de Alimta (pemetrexed)". Referencia de Medscape . WebMD. 10 de enero de 2014.
- ^ "Dosis, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más de Paludrine (proguanil)". Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 10 de enero de 2014 .
- ^ "Dosis, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más de Daraprim (pirimetamina)". Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 12 de enero de 2014 .
- ^ "Primsol, Proloprim (trimetoprima): dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más". Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 10 de enero de 2014 .
- ^ Morgan SL, Baggott JE, Alarcon GS (1997). "Metotrexato en artritis reumatoide: siempre se debe administrar suplementación con folato". BioDrugs . 8 (1): 164–75. doi :10.2165/00063030-199708030-00002. PMID 18020507. S2CID 26003509.
- ^ Morgan SL, Baggott JE, Lee JY, Alarcon GS (1998). "La suplementación con ácido fólico previene los niveles deficientes de folato en sangre y la hiperhomocisteinemia durante el tratamiento a largo plazo con metotrexato en dosis bajas para la artritis reumatoide: implicaciones para la prevención de enfermedades cardiovasculares". Journal of Rheumatology . 25 (3): 441–6. PMID 9517760.
- ^ Takimoto CH (1996). "Nuevos antifolatos: farmacología y aplicaciones clínicas". Oncologist . 1 (1 y 2): 68–81. doi : 10.1634/theoncologist.1-1-68 . PMID 10387971.
- ^ Gangjee A, Jain HD, Kurup S (septiembre de 2007). "Avances recientes en antifolatos clásicos y no clásicos como agentes antitumorales y antiinfecciosos oportunistas: parte I". Anti-Cancer Agents Med Chem . 7 (5): 524–42. doi :10.2174/187152007781668724. PMID 17896913. Archivado desde el original el 14 de abril de 2013.
{{cite journal}}: CS1 maint: URL no apta ( enlace ) - ^ Brunton, Laurence (2011). Bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman y Gilman (12.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162442-8.
Enlaces externos
- Antifolatos en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
