Enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr

Las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr (también abreviadas como enfermedades linfoproliferativas asociadas al VEB o VEB+ LPD ) son un grupo de trastornos en los que uno o más tipos de células linfoides (un tipo de glóbulo blanco ), es decir, células B , células T , células NK y células histiocíticas-dendríticas , están infectadas con el virus de Epstein-Barr (VEB). Esto hace que las células infectadas se dividan excesivamente y se asocia con el desarrollo de varios trastornos linfoproliferativos (LPD) no cancerosos, precancerosos y cancerosos . Estos LPD incluyen el trastorno bien conocido que ocurre durante la infección inicial con el VEB, la mononucleosis infecciosa y la gran cantidad de trastornos posteriores que pueden ocurrir a partir de entonces. El virus generalmente está involucrado en el desarrollo y/o progresión de estos LPD, aunque en algunos casos puede ser un espectador "inocente" , es decir, presente en la enfermedad, pero que no contribuye a ella. ^[1]

Las LPD asociadas al virus de Epstein-Barr son una subcategoría de las enfermedades asociadas al virus de Epstein -Barr . Las LPD no asociadas que tienen porcentajes significativos de casos asociados con la infección por el virus de Epstein-Barr (ver infección por el virus de Epstein-Barr ) incluyen los trastornos inmunológicos de la esclerosis múltiple ^[2] y el lupus eritematoso sistémico ; ^[3] neoplasias malignas como cánceres de estómago , ^[4] sarcomas de tejidos blandos , leiomiosarcoma y cáncer nasofaríngeo indiferenciado ; ^[5] los trastornos infantiles del síndrome de Alicia en el país de las maravillas ; ^[6] y la ataxia cerebelosa aguda . ^[7]

Alrededor del 50% de todos los niños de cinco años y el 90% de los adultos tienen evidencia de infección previa con EBV. ^[8] Durante la infección inicial, el virus puede causar mononucleosis infecciosa, solo síntomas menores no específicos o ningún síntoma . Independientemente de esto, el virus entra en una fase de latencia en su huésped y el individuo infectado se convierte en un portador asintomático de por vida de EBV. Semanas, meses, años o décadas después, un pequeño porcentaje de estos portadores, particularmente aquellos con una inmunodeficiencia , desarrollan una LPD EBV+. En todo el mundo, la infección por EBV está asociada con el 1% ^[9] al 1,5% ^[10] de todos los cánceres. ^[1] La gran mayoría de estos cánceres asociados con EBV son LPD. Las formas no malignas, premalignas y malignas de LPD EBV+ tienen un enorme impacto en la salud mundial. ^[1]

La clasificación y nomenclatura de la LPD informada aquí sigue las revisiones realizadas por la Organización Mundial de la Salud en 2016. Esta clasificación divide la LPD EBV+ en cinco categorías: proliferaciones linfoides reactivas asociadas a EBV, trastornos linfoproliferativos de células B asociados a EBV, trastornos linfoproliferativos de células NK/T asociados a EBV, trastornos linfoproliferativos relacionados con inmunodeficiencia asociados a EBV y trastornos histiocítico-dendríticos asociados a EBV. ^[11]

En el "modelo de centro germinal" para la maduración normal de las células B, las células B vírgenes ingresan a los centros germinales de los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides y, en el proceso de volverse competentes para producir anticuerpos funcionales , maduran en linfoblastos , centroblastos , centrocitos , células B de memoria y, en última instancia, células plasmáticas . Durante esta maduración, las células B reorganizan sus genes de inmunoglobulina en múltiples sitios. ^[10] El primer tipo de célula linfoide invadido por EBV es la célula B vírgenes. Después de esta invasión, el virus expresa genes que controlan el avance de esta célula a través de estas etapas de maduración; puede obligar a la célula B vírgenes que infecta a: detener la maduración en cualquiera de estas etapas; volverse indetectable como una célula infectada por el sistema inmunológico del huésped ; proliferar excesivamente; y convertirse en una LPD basada en células B. El virus también puede salir de la célula B que infecta inicialmente; invadir células T o NK; y hacer que estas células eviten la detección por el sistema inmunológico, proliferen y progresen a una LPD basada en células T o NK. ^[12] Las células T que pueden infectarse por EBV son las células T asesinas naturales (células NK), las células T gamma delta (células T γδ), las células T citotóxicas (CTL), las células T colaboradoras (células T _h ) y las células T colaboradoras B foliculares (células T _FH ). ^[13] No está claro el medio por el cual EBV establece una infección de células dendríticas-histiocíticas (es decir, células dendríticas foliculares ). Las células dendríticas foliculares son tejido conectivo en lugar de células linfoides. Sin embargo, tienen un receptor de membrana de superficie, CD21 (también conocido como receptor de complemento tipo 2), que EBV utiliza para ingresar a las células B. EBV puede escapar de su célula B infectada para invadir las células dendríticas foliculares a través de esta vía de entrada CD21. Sin embargo, también se cree que es posible que el VEB pueda dirigir su célula linfoide infectada para que madure y se convierta en una aparente célula dendrítica folicular. ^[14]

El virus de Epstein-Barr (también denominado virus del herpes humano 4) pertenece a la familia Herpes de virus de ADN bicatenario del Grupo I. Se transmite por transferencia de las secreciones orales/nasales de un individuo infectado a la cavidad oral de un individuo no infectado. Una vez en la cavidad oral, el virus invade, se reproduce, establece su fase lítica y lisa (es decir, revienta) las células epiteliales que recubren la mucosa oral del individuo recién infectado. El virus liberado luego invade las células B vírgenes ubicadas en el tejido linfoide submucoso, por ejemplo, las amígdalas o los adenoides . Aquí, establece una fase lítica que le permite infectar otras células linfoides o expresa genes que suprimen el ciclo lítico e imponen una de las cuatro fases de latencia. Inicialmente, el virus establece la latencia III expresando proteínas nucleares codificadas por sus genes EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, LP, LMP-1, -2A y -2B y BART ; proteínas de la membrana de la superficie celular codificadas por sus genes LMP-1, -2A y 3A ; y microARN codificados por sus genes EBER-1 y EBER-2 . Los productos de estos genes inmortalizan, promueven el crecimiento y la supervivencia y regulan la maduración de la célula B infectada. Sin embargo, los productos de algunos genes de latencia III (en particular las proteínas de la superficie celular viral) hacen que la célula infectada sea susceptible al ataque del sistema inmunológico del huésped. El virus evita esto limitando la expresión de sus genes de latencia a EBNA-1, LMP-1, -2A, -2B , algunos BART y los dos EBER. Este patrón de expresión génica de Latencia II continúa la inmortalización y proliferación de las células infectadas, ayuda a las células a escapar de la vigilancia inmunológica y las obliga a diferenciarse (es decir, madurar) en células B de memoria . El VEB puede establecer y mantener un estado de Latencia I en sus células B de memoria infectadas expresando solo EBNA1 y los dos genes EBER. Los productos de los últimos genes mantienen al virus en un estado mayormente inactivo. Finalmente, el VEB puede establecer y mantener una fase de Latencia 0 expresando solo genes EBER. En la latencia 0, el VEB se encuentra en las células B de memoria como virus completamente inactivos, no reproductivos, pero en esta, como en todas las demás fases de latencia, puede revertir a su fase lítica. ^[10]La siguiente tabla proporciona más información sobre las acciones de los genes de latencia del VEB.

Las proliferaciones linfoides reactivas asociadas al virus de Epstein-Barr (VEB) son un conjunto de trastornos en los que proliferan células B o células NK/T como reacción aparente a la infección por el VEB. Suelen ser trastornos autolimitados y no malignos, pero tienen una posibilidad variable de progresar a una enfermedad linfoproliferativa maligna. ^[1]

La hiperplasia linfoide reactiva positiva al VEB (o proliferación linfoide reactiva positiva al VEB) es una forma benigna de linfadenopatía , es decir, ganglios linfáticos inflamados y a menudo dolorosos . El trastorno se basa en hallazgos histológicos que se producen en el tejido linfoide de individuos principalmente mayores que fueron infectados con VEB muchos años antes. Los individuos inmunodeficientes de cualquier edad también pueden tener el trastorno. En individuos inmunológicamente normales, los hallazgos histológicos incluyen la presencia de pequeñas células B ubicadas en el área extrafolicular o, raramente, folicular de ganglios linfáticos normales o mínimamente hiperplásicos . Estas células son comúnmente EBV+, expresan genes virales EBER y portan el virus en su fase de latencia I o II. Estas células también pueden aparecer en la médula ósea . Las personas inmunodeficientes debido a una enfermedad, a fármacos inmunosupresores o a la inmunosenescencia de la vejez pueden presentar una hiperplasia más pronunciada de los ganglios afectados, un mayor número de células EBV+ y un trastorno más diseminado denominado trastorno linfoproliferativo polimórfico. ^[1] Estos trastornos casi siempre se resuelven espontáneamente, pero en casos muy raros progresan durante meses o años a linfoma de Hodgkin EBV+ o linfoma difuso de células B grandes EBV+ de los ancianos . ^[17]

La mononucleosis infecciosa (MI) es causada por el VEB en ~90% de los casos; los casos restantes son causados ​​por citomegalovirus humano , adenovirus o toxoplasma . ^[18] El VIH , la rubéola y los virus de la hepatitis A, B y C pueden producir una enfermedad parecida a la MI. La infección aguda por VEB suele ser asintomática o leve en niños <5 años, mientras que el 25-75% de los adolescentes y adultos desarrollan MI manifiesta después de la infección. ^[12] Los signos y síntomas de la MI aparecen en las semanas siguientes a la infección por VEB. La mayoría de los casos implican una enfermedad similar a la gripe que se autolimita o una enfermedad leve a moderada de fiebre, dolor de garganta, ganglios linfáticos agrandados y dolorosos en la cabeza y el cuello y/o agrandamiento del bazo . Estas manifestaciones suelen remitir en seis semanas. Los casos más graves persisten más allá de seis semanas y pueden ir acompañados de complicaciones poco frecuentes pero graves, como hepatitis , anemia , trombocitopenia , hemofagocitosis , meningoencefalitis , miocarditis , pericarditis , neumonitis , parotiditis , pancreatitis ^[18] y, en casos raros pero extremadamente graves, complicaciones potencialmente mortales, como ruptura del bazo o transiciones de la enfermedad a otras LPD, como linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), EBV activo crónico (CAEBV) o linfoma. ^[19]

Durante la fase aguda de la infección, los individuos generalmente tienen altos niveles de EBV infeccioso en sus secreciones orales/nasales además de altos niveles sanguíneos de EBV, linfocitos atípicos, células T CD8 y células B de memoria (hasta el 50% de las últimas células son EBV+). Las amígdalas y los ganglios linfáticos cervicales en estos casos son hiperplásicos y contienen mezclas de linfocitos de apariencia normal, linfocitos activados , células plasmáticas y células similares a Reed-Sternberg . ^[16] Muchas de estas células B de apariencia normal y activadas y un pequeño porcentaje de las células T y NK del tejido son EBV+ y el virus se encuentra principalmente en su ciclo lítico en lugar de fases latentes. ^[1] El diagnóstico de casos leves de MI a menudo se pasa por alto o se realiza en función de los hallazgos clínicos y de laboratorio de rutina. Estos casos, así como los casos asintomáticos y más graves de infección por VEB, se diagnostican definitivamente como asociados al VEB al encontrar durante el período de infección inicial el virus de Epstein-Barr, el anticuerpo IgM al antígeno de la cápside viral del VEB (VCA-IgM), el anticuerpo IgG al VCA (IgG-VCA) y el anticuerpo IgG al antígeno de la cápside viral del VEB (EBNA1-IgG) en la sangre ^[12] y/o al encontrar el VEB en las secreciones orales/nasales. ^[16] No existen estudios controlados sobre el tratamiento de la MI no complicada con VEB+. A menudo se prescriben ciclos cortos de fármacos corticosteroides para pacientes con obstrucción de las vías respiratorias, reacciones autoinmunes (p. ej., anemia autoinmune o trombocitopenia ) u otras complicaciones de la enfermedad. ^[19] El tratamiento de estos casos y los más graves de MI generalmente utiliza regímenes dirigidos a las características específicas de cada tipo de complicación. ^[12]

La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es un trastorno poco común caracterizado por una condición inflamatoria sistémica o, en casos extremos, una tormenta de citocinas abrumadora . Se debe a la proliferación patológica y activación de histiocitos benignos , macrófagos y linfocitos junto con la liberación excesiva de citocinas proinflamatorias por estas células. ^[1] HLH tiene dos tipos distintos. HLH primaria (también denominada HLH genética o familiar) es causada por la pérdida de función (es decir, mutaciones inactivantes) en genes que las células T y/o NK citotóxicas usan para matar células objetivo como las infectadas con EBV. Estas incluyen mutaciones en los genes UNC13D , STX11 , RAB27A , STXBP2 y LYST que codifican elementos necesarios para que estas células descarguen proteínas tóxicas en células objetivo; mutaciones en el gen PFP que codifica una de estas proteínas tóxicas, perforina 1; y mutaciones en los genes SH2D1A , BIRC4 , ITK1 , CD27 y MAGT1 que codifican proteínas necesarias para el desarrollo, la supervivencia y/u otras funciones de destrucción celular de las células T y/o NK citotóxicas. ^[20]

La HLH secundaria se asocia con y se cree que es promovida por enfermedades malignas y no malignas que, como la HLH primaria, también debilitan la capacidad del sistema inmunológico para atacar a las células infectadas por EBV. Los trastornos malignos asociados con la HLH secundaria incluyen el linfoma de células T , el linfoma de células B , la leucemia linfocítica aguda , la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico . Los trastornos no malignos asociados con la HLH secundaria incluyen: trastornos autoinmunes como la artritis idiopática juvenil , la enfermedad de Kawasaki juvenil , el lupus eritematoso sistémico , las formas de inicio juvenil y adulto de la enfermedad de Still y la artritis reumatoide ; ^[20] trastornos de inmunodeficiencia como la inmunodeficiencia combinada grave , el síndrome de DiGeorge , el síndrome de Wiskott-Aldrich , la ataxia telangiectasia y la disqueratosis congénita ); ^[21] e infecciones causadas por EBV, citomegalovirus , VIH/SIDA , bacterias , protozoos y hongos . La HLH secundaria también puede ser resultado de causas iatrogénicas como el trasplante de médula ósea u otro órgano; quimioterapia; o terapia con agentes inmunosupresores; ^[22] Alrededor del 33% de todos los casos de HLH, ~75% de los casos de HLH asiática y casi el 100% de los casos de HLH causados ​​por mutaciones en SH2D1A (ver enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X tipo 1 ) están asociados con, y se cree que son desencadenados o promovidos por, la infección por EBV. Estos casos se denominan linfohistiocitosis hemofagocítica positiva al EBV (EBV+ HLH). ^[23] En la HLH EBV+, el virus puede encontrarse en las células B, pero infecta principalmente a las células NK y T, incluidas las células T citotóxicas. El virus induce defectos en la capacidad de las células T citotóxicas para matar a otras células infectadas por el VEB y hace que produzcan en exceso citocinas proinflamatorias. Estas citocinas estimulan el desarrollo, la activación, la proliferación y la producción de citocinas de histiocitos y macrófagos. ^[1] La liberación excesiva de estas citocinas (por ejemplo, factor de necrosis tumoral-α , interferón-γ , interleucina 1 beta , interleucina 18 y CXCL9 ) causa una afección inflamatoria sistémica y a menudo abrumadora. ^[23]

La HLH primaria se observa con mayor frecuencia en asiáticos menores de 4 años de edad, mientras que la HLH secundaria se observa con mayor frecuencia en niños mayores y adultos de diversas razas. ^[1] Por lo general, el trastorno se presenta con fiebre, disminución del número de glóbulos blancos circulantes y/o plaquetas , agrandamiento del hígado y/o bazo, evidencia clínica de hepatitis y/o alteraciones del sistema nervioso central ^[23] como irritabilidad, disminución de los niveles de conciencia, convulsiones, meningitis (es decir, rigidez del cuello, fotofobia y dolor de cabeza), deterioro de la función de los nervios craneales, hemiplejia , ataxia (es decir, mala coordinación de movimientos musculares complejos) y reducción del tono muscular. ^{[20] Los estudios de laboratorio muestran} pruebas de función hepática anormales , niveles reducidos de fibrinógeno en sangre, coagulación sanguínea deteriorada y niveles altos de ferritina en sangre , triglicéridos , receptor de interleucina-2 soluble y, en casos de HLH EBV+, EBV circulante. En los últimos casos, el examen histológico del sistema linfático , la médula ósea, el hígado, las neuronas y otros tejidos afectados muestra infiltraciones de pequeñas células T EBV+, pequeñas células B EBV+ dispersas, histiocitos reactivos, macrófagos reactivos y, en ~70% de los casos, hemofagocitosis , es decir, ingestión de eritrocitos, leucocitos, plaquetas y/o sus células precursoras por histiocitos y macrófagos. (La evidencia de hemofagocitosis no es crítica para el diagnóstico de HLH). El EBV en los linfocitos infectados está en su ciclo lítico en lugar de cualquier fase latente. ^[1] Los criterios consistentes con el diagnóstico de HLH, según lo desarrollado por la Histiocytic Society (2004), incluyen encontrar cinco de los ocho signos o síntomas siguientes: fiebre ≥38,5 °C; esplenomegalia ; niveles bajos en sangre de cualquiera de los dos siguientes: hemoglobina (<10 mg/L), plaquetas (<100.000/μL) o neutrófilos <1.000/μl; uno o ambos de los siguientes: niveles de triglicéridos en sangre en ayunas >265 mg/dL o niveles de fibrinógeno <150 mg/dL; hemofagocitosis en tejido linfoide; actividad baja o ausente de células NK según se probó in vitro en aislados de células sanguíneas; niveles elevados de ferritina en sangre; y niveles elevados del receptor soluble de IL-2 en sangre. ^[23] El hallazgo de EBV en células T de sangre o tejidos afectados es necesario para diagnosticar la enfermedad asociada a EBV. ^[1]

Antes de 1994, los tratamientos utilizados para la HLH generalmente no tenían éxito, con tasas de respuesta promedio a las intervenciones terapéuticas de ~10% y tiempos de supervivencia medios de ~12 meses. En 1994, la Sociedad Histiocítica estableció un régimen farmacológico de dexametasona + etopósido que aumentó la tasa de respuesta al 70%. Este régimen se recomienda actualmente, particularmente para la HLH primaria en niños pequeños, como terapia de inducción para HLH EBV+ excepto en pacientes con el síndrome de activación de macrófagos donde la metilprednisolona en pulsos es el tratamiento preferido. Las tasas de respuesta son algo más altas en niños pequeños que en adultos y en la enfermedad primaria en lugar de secundaria. Después de la terapia inductiva, se ha empleado selectivamente el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas precedido por un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida , particularmente en casos con HLH primaria, con resultados preliminares que informan cierto éxito. ^[24] El manejo de la HLH EBV+ ha sido menos exitoso que el de otras causas de HLH secundaria. ^[12] Los nuevos enfoques para la HLH, particularmente en casos de enfermedad refractaria o recurrente, incluyen el uso de globulina antitimocítica , el régimen DEP (es decir, doxorrubicina liposomal , etopósido, metilprednisolona ), un anticuerpo monoclonal anti- interferón gamma , ^[24] y, particularmente en pacientes con EBV+-HLH, rituximab . ^[12]

La infección crónica activa por el virus de Epstein-Barr (CAEBV) (también denominada infección crónica activa por EBV de células T y NK, forma sistémica) es una LPD rara ^[1] de niños y, con menor frecuencia, de adultos. ^[25] La CAEBV se presenta como una forma grave y persistente de mononucleosis infecciosa (MI) o un trastorno grave de LPD que sigue meses a años después de una infección por EBV sintomática (es decir, MI) o asintomática. Los hallazgos característicos que también son criterios de diagnóstico para el trastorno son: 1) síntomas similares a los de la mononucleosis infecciosa pero que persisten durante >3 meses; 2) altos niveles sanguíneos de ADN de EBV (es decir, >25 copias virales por mg de ADN total); 3) evidencia histológica de enfermedad orgánica; 4) presencia de ARN de EBV (p. ej., un EBER) en un órgano o tejido afectado; y 5) aparición de estos hallazgos en individuos que no tienen una inmunodeficiencia, malignidad o trastorno autoinmune conocidos. Otros síntomas de CAEBV incluyen fiebre persistente o intermitente, agrandamiento de los ganglios linfáticos, el bazo y/o el hígado, alergia grave a las picaduras de mosquitos, erupciones cutáneas, ampollas en la piel similares a las del virus del herpes, diarrea y uveítis . El trastorno puede tener un curso prolongado sin progresión durante varios años o un curso fulminante con complicaciones potencialmente mortales como hemofagocitosis (es decir, ingestión de células sanguíneas por los histiocitos ), miocarditis , insuficiencia hepática, neumonía intersticial o ruptura de los intestinos . ^[16] CAEBV puede progresar a un tipo maligno de LPD de células T EBV+ como leucemia agresiva de células NK, leucemia de células NK/T o linfoma periférico de células T. ^[26]

El trastorno puede involucrar células T, NK o, raramente, B EBV+. En la enfermedad asociada a células T y NK EBV+, los tejidos afectados por CAEBV generalmente muestran una histología que no es sugestiva de una malignidad: los ganglios linfáticos tienen áreas de hiperplasia , necrosis focal y pequeños granulomas ; el bazo muestra atrofia de pulpa blanca con pulpa roja congestionada ; el hígado contiene infiltraciones de linfocitos pequeños alrededor de la vasculatura portal y los senos nasales; y el pulmón y el corazón tienen hallazgos típicos de neumonitis intersticial y miocarditis viral , respectivamente. La eritrofagocitosis (es decir, la ingestión de glóbulos rojos por los histiocitos) a menudo ocurre en la médula ósea, el bazo y/o el hígado. Las principales células EBV+ en estos tejidos son células T en ~59%, células T y NK en ~40%, ^[16] y células B en ~2% de los casos. Los tejidos linfoides involucrados en los casos de células B EBV+ contienen inmunoblastos proliferantes (es decir, células B activadas), células plasmáticas y células de Reed-Sternberg-lide . ^[1] Las células EBV+ en CAEB expresan principalmente las proteínas virales LMP1, LMP2 y EBNA1 y microARN EBER, ^[16] lo que sugiere que el virus está en su fase de latencia II. ^[1] El mecanismo subyacente al desarrollo de CAEBV no está claro. Sin embargo, los pacientes con CAEBV tienen una condición hiperinflamatoria con niveles sanguíneos elevados de las mismas citocinas (es decir, IL-1β , IL-10 e IFNγ ) observadas en la linfohistiocitosis hemofagocítica. Además, la enfermedad tiene una fuerte preferencia racial por los asiáticos orientales. Estas asociaciones sugieren que existen fuertes predisposiciones genéticas involucradas en el desarrollo de la enfermedad y que este desarrollo está impulsado por la producción de citocinas inflamatorias por parte de las células T y/o NK. ^[16]

Inicialmente, el CAEBV puede asumir un curso relativamente indolente con exacerbaciones y recuperaciones. Sin embargo, la enfermedad casi invariablemente desarrolla complicaciones letales como fallas de uno o múltiples órganos. Las recomendaciones actuales basadas en estudios en Japón sugieren que los pacientes diagnosticados con CAEBV sean tratados temprano en su enfermedad con un régimen secuencial intensivo de tres pasos: 1) inmunoterapia ( prednisolona , ​​ciclosporina A y etopósido ; 2) citorreducción ( vincristina , ciclofosfamida , pirarrubicina y prednisolona o, alternativamente, prednisolona y ciclosporina A); y 3) reconstrucción: trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas precedido por acondicionamiento farmacológico de intensidad reducida (es decir, etopósido y arabinósido de citosina seguido de fludarabina , melfalán , globulina antitimocítica , metilprednisolona y etopósido). Los pacientes que recibieron este régimen obtuvieron tasas de supervivencia general y sin eventos a tres años inusualmente altas, de >87 %. Se requieren más estudios para determinar cuánto tiempo duran estas tasas de supervivencia general y sin eventos. ^[27]

La alergia grave a las picaduras de mosquitos (SMBA) es un trastorno poco frecuente que se presenta principalmente en jóvenes asiáticos del este (edad media de 6,7 años). En la mayoría de los casos, es una manifestación de la infección por CAEBV del tipo de célula NK EBV+: ~33% de todos los individuos con CAEBV desarrollan esta alergia. También se ha informado que la SMBA ocurre en casos raros de enfermedad de Hodgkin positiva para EBV, ^[28] hidroa vacciniforme, leucemia agresiva de células NK (también denominada leucemia/linfoma agresivo de células NK) y linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal , ^[29] así como en LPD negativa para EBV como leucemia linfocítica crónica y linfoma de células del manto . ^[28] La SMBA EBV+ es una reacción de hipersensibilidad . En CAEV, el más estudiado o las predisposiciones al trastorno, la SMBA se caracteriza por el desarrollo de enrojecimiento de la piel, hinchazón, úlceras, necrosis y/o cicatrización en el sitio de una picadura de mosquito. Esto a menudo se acompaña de fiebre y malestar ; ^[16] ganglios linfáticos agrandados, hígado y/o bazo; disfunción hepática; hematuria; y proteinuria. ^[28] Los individuos afectados tienen niveles elevados de inmunoglobulina E en sangre (que desempeña un papel esencial en el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad de tipo I de la piel y otros tejidos) y células NK EBV+. ^[1] En casos más graves, el trastorno se complica por hemofagocitosis , linfoma de células NK/T o leucemia agresiva de células NK . ^[16] Diagnósticamente, las lesiones cutáneas muestran células NK infiltradas en la epidermis y el tejido subcutáneo con una pequeña fracción de estas células siendo EBV+ con el virus en su fase de latencia II. Una densidad muy alta de células NK EBV+ en estas lesiones sugiere que el trastorno ha progresado a linfoma de células NK/T o leucemia de células NK. ^[1] Si bien la etiología del trastorno no está clara, se cree que las proteínas alergénicas de las glándulas salivales del mosquito desencadenan la reactivación del EBV en las células NK infectadas de forma latente. Tras la reactivación, los genes del EBV, como LMP1, expresan productos que inducen la inmortalización, la proliferación y, en algunos casos, la malignidad de las células NK reactivadas por el EBV. ^[28] El mejor tratamiento para la atrofia muscular espinal aún no está claro. Los casos leves y claramente no complicados se pueden tratar de forma conservadora, centrándose en obtener alivio de los síntomas, como irritación de la piel, fiebre y malestar general. ^[30]Sin embargo, los casos con evidencia de complicaciones significativas de CAEFV, como el desarrollo de hemofagocitosis, linfoma de células NK/T o linfoma de células NK agresivo, respaldan el uso de regímenes quimioterapéuticos dirigidos a estas complicaciones. Los casos de SMBA EBV+ asociados con evidencia clara de CAEBV agresivo concurrente se han tratado con relativo éxito mediante el régimen de tres pasos utilizado para tratar CAEBV. ^[27] Se han informado casos raros de SMBA en individuos que no tienen una enfermedad predisponente aparente pero que luego desarrollan CAEBV. ^{[29] [30]} Estos casos requieren una evaluación y un seguimiento cuidadosos para el desarrollo de un trastorno predisponente. ^[30]

La hidroa vacciniforme es una reacción de fotodermatitis poco frecuente en la que la luz solar provoca pápulas y vesículas cutáneas que pican y que desarrollan costras y, con el tiempo, se convierten en tejido cicatricial. Las lesiones se producen principalmente en la piel expuesta al sol de la cara y el dorso de la mano. Es un trastorno EBV+ en el que la mayoría de los casos se desarrollan en niños, siguen un curso de altibajos y se resuelven en la edad adulta temprana. Sin embargo, el trastorno puede presentarse en adultos. Además, la enfermedad en niños o adultos puede progresar y causar lesiones cutáneas graves, extensas y desfigurantes no relacionadas con la exposición a la luz solar, edema facial y manifestaciones sistémicas como fiebre, pérdida de peso y agrandamiento de los ganglios linfáticos, el hígado o el bazo. Estos casos pueden progresar a una LPD EBV+ como el linfoma de células T , la leucemia de células T , el linfoma de células B o la leucemia de células B. ^[25] Las formas más leves y agresivas de hidroa vacciniforme se denominaron inicialmente hidroa vacciniforme clásico y linfoma similar a hidroa vacciniforme, respectivamente, pero la amplia superposición entre los dos tipos de enfermedad llevó a la Organización Mundial de la Salud en 2016 a reclasificarlos en un solo trastorno denominado enfermedad linfoproliferativa similar a hidroa vacciniforme y a ser una subcategoría de CAEBV. El examen histológico de las lesiones cutáneas revela linfocitos infiltrantes, la mayoría de los cuales son células T y una minoría de los cuales son células NK o B. ^[25] En las lesiones cutáneas, el EBV se presenta principalmente en las células T ^[1] y en menor medida en las células NK. ^[16] Los estudios de marcadores indican que el EBV en estas células está en fase de latencia II. ^[1]

El tratamiento de los casos no agresivos de enfermedad linfoproliferativa similar a la hidroa vacciniforme sigue las prácticas dermatológicas estándar para enfermedades no malignas. Para los casos malignos de la enfermedad, los fármacos inmunoterapéuticos (prednisona , interferón-α , cloroquina y talidomida ) han dado remisiones y mejoras temporales; los regímenes estándar de quimioterapia y radioterapia utilizados para tratar el linfoma y la leucemia han producido solo beneficios transitorios mientras que a menudo causan toxicidades inaceptables. ^[25] Los casos de enfermedad linfoproliferativa similar a la hidroa vacciniforme EBV+ asociada con evidencia clara de CAEBV concurrente se han tratado con relativo éxito mediante el régimen de tres pasos utilizado para tratar CAEBV. ^[27]

La úlcera mucocutánea EBV+ es un trastorno linfoproliferativo poco frecuente en el que las células B infiltrantes causan úlceras solitarias y bien circunscritas en las membranas mucosas y la piel. ^[1] El trastorno afecta a personas con una función inmunológica deficiente debido a la edad avanzada , enfermedades inmunosupresoras (p. ej., VIH/SIDA ), terapia con medicamentos inmunosupresores o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas . Los medicamentos inmunosupresores asociados con el desarrollo de estas úlceras incluyen metotrexato (el medicamento que se cita con más frecuencia como causante de la enfermedad), ciclosporina A , azatioprina , micofenolato , inhibidores del TNF , tacrolimus y esteroides tópicos . Se cree que la eficacia reducida de la vigilancia inmunológica asociada con estas afecciones o tratamientos predisponentes mantiene al VEB en un estado latente sistémicamente, pero no donde las células B EBV+ son prevalentes, es decir, en las membranas mucosas y la piel afectadas. En consecuencia, las células EBV+ en estos sitios proliferan y destruyen el tejido para crear lesiones ulcerosas. ^[25]

Las personas que desarrollan estas úlceras suelen ser personas mayores. Sus úlceras suelen ser aisladas, aparecen en la mucosa oral y, con menos frecuencia, en la piel o la mucosa del tracto gastrointestinal . Además del dolor en el sitio de la úlcera y la destrucción tisular local (que puede ser grave), los individuos con úlcera mucocutánea EBV+ no presentan síntomas y carecen de linfadenopatía (es decir, ganglios linfáticos agrandados y dolorosos), afectación de otros tejidos o síntomas B. Sin embargo, las úlceras en el tracto gastrointestinal pueden presentarse con una variedad de síntomas abdominales, incluidas perforaciones de emergencia agudas. A diferencia de la mayoría de las otras formas de LPD EBV+, las úlceras mucocutáneas asociadas al EBV generalmente no se asocian con niveles sanguíneos detectables de EBV. ^[25] Microscópicamente, las úlceras consisten en linfocitos, incluidas las células B EBV+, a veces una dispersión de otros tipos de células linfoides EBV+ e histiocitos , células plasmáticas , eosinófilos e inmunoblastos grandes dispersos que pueden parecerse mucho, pero no son, a las células de Reed-Sternberg observadas en el linfoma de Hodgkin. ^[16] Estas células similares a Reed-Sternberg son células B EBV+ que expresan la proteína de membrana de superficie celular del marcador tumoral , CD30 , el marcador de membrana de superficie de célula B, CD20 , ^[25] y las proteínas típicas de la fase de latencia II o III del ciclo de replicación del EBV. ^[1]

En personas mayores sin otra causa de inmunosupresión, la enfermedad mucocutánea EBV+ puede presentar un curso de recaídas y remisiones con empeoramiento de las úlceras para luego regresar espontáneamente. ^[25] Los casos persistentes y/o severamente sintomáticos han tenido excelentes respuestas al rituximab , un anticuerpo monoclonal comercial dirigido contra la proteína CD20 presente en las células B. ^[16] Las personas que desarrollan estas úlceras como consecuencia de la terapia inmunosupresora para otras enfermedades generalmente tienen una remisión después de que se reducen las dosis de los medicamentos utilizados en sus regímenes de tratamiento inmunosupresor. La mayoría de estos pacientes no experimentan una recaída. ^[25]

Después de su entrada inicial en las células B, el virus de Epstein-Barr infecta a otras células B y al hacerlo puede o no causar una enfermedad sintomática, es decir, mononucleosis infecciosa. En cualquier caso, el virus pronto pasa a su fase latente, la latencia viral 0, dentro de las células B de memoria y el individuo infectado se convierte en un portador asintomático y de por vida del VEB. Sin embargo, en cualquier momento posterior, el virus puede reactivarse, entrar en su ciclo lítico, fase de latencia II o fase de latencia III; propagarse a otras células linfoides y hacer que sus células infectadas proliferen excesivamente, sobrevivan de manera anormal y establezcan una LPD EBV+. ^[1]

El linfoma de Burkitt se presenta en tres formas. El linfoma de Burkitt epidémico (eBL) es común en África, Oriente Medio, Brasil, Papúa Nueva Guinea y otras áreas donde la malaria es endémica. Por lo general, se presenta en niños de 4 a 7 años de edad y en casi todos los casos está asociado con la infección por VEB. ^[31] El linfoma de Burkitt esporádico (sBL) es raro. Se presenta en niños y, con menor frecuencia, en adultos mayores (>60 años). ^[16] Se encuentra principalmente en Europa del Norte y del Este, Asia Oriental y América del Norte. ^[32] Hay ~1200 casos/año en los EE. UU. ^[31] Solo el 10-15% de los casos de sBL están asociados con la infección por VEB. ^[33] La forma relacionada con la inmunodeficiencia del linfoma de Burkitt (iBL) afecta al 30-40% de las personas con SIDA inducido por VIH ^[16] y casos raros de pacientes que recibieron un trasplante de médula ósea u otro órgano ; En los últimos casos, los individuos casi siempre han recibido quimioterapia intensiva y por lo tanto son inmunodeficientes. ^[32] Alrededor del 30% de los casos de iBL están infectados con EBV. ^[34]

La eBL se presenta comúnmente con una masa mandibular; hinchazón periorbitaria debido a un tumor orbital; o una masa abdominal causada por un tumor en el retroperitoneo , riñón u ovario. Con menor frecuencia, se presenta como una aparición repentina de paraplejia o incontinencia urinaria debido a la infiltración del tumor en el tejido neural. La sBL se presenta comúnmente con dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o sangrado gastrointestinal causado por el crecimiento de un tumor abdominal; un tumor de cabeza o cuello en ganglios linfáticos, amígdalas, nariz, senos nasales y/o orofaringe ); o infiltraciones extensas de médula ósea por células tumorales malignas. ^[32] La iBL se presenta comúnmente con fiebre, otros síntomas constitucionales y tumores en el tracto gastrointestinal, médula ósea, hígado, pulmón y sistema nervioso central. ^{[35] El examen} histológico de los tejidos afectados por BL muestra infiltraciones por una población uniforme de linfocitos que proliferan rápidamente (es decir, el índice mitótico se acerca al 100%) y se renuevan rápidamente (es decir, las células no solo proliferan rápidamente sino que también mueren rápidamente debido a la apoptosis ) puntuados por espacios claros intermitentes donde los macrófagos que contienen células muertas ingeridas dan a los tejidos la impresión de un patrón de "cielo estrellado". Los linfocitos son principalmente células B (p. ej., expresan marcadores CD20 y CD10 ) con células T raras evidentes solo en el fondo. ^[32] Las células B se derivan principalmente de células B del centro germinal, contienen EBV en fase de latencia I y expresan altos niveles de productos virales EBNA1 y EBER. Algunos casos también expresan otros productos EBNA y LMP2A. ^[1] Las proteínas EBNA1 y EBER pueden contribuir al desarrollo y/o progresión del BL al inhibir la muerte por apoptosis de las células que infectan, mientras que el producto de LMP2A puede activar la vía de señalización celular PI3K de la célula infectada , estimulando así la proliferación de esta célula. ^{[ cita requerida ]}

Las células B malignas en las tres formas de BL comúnmente han adquirido translocaciones cromosómicas que involucran su gen MYC . MYC es un protooncogén (es decir, un gen que causa cáncer si muta o sobreexpresa apropiadamente) ubicado en el brazo largo ("q") del cromosoma 8 humano en la posición 24 (es decir, en 8q24). En ~90% de los casos de BL, MYC se transloca al locus del gen IGH (es decir, cadena pesada de inmunoglobulina ) en la posición 14q32, el gen IGK (es decir, cadena ligera kappa de inmunoglobulina ) en la posición 2p12 ("p" significa brazo cromosómico corto), o el gen IGL (es decir, cadena ligera lambda de inmunoglobulina ) en la posición 22q11. Estas translocaciones ponen a MYC bajo el control transcripcional de estos loci formadores de anticuerpos y, por lo tanto, hacen que el producto de MYC , Myc, se sobreexprese y provoque continuamente la proliferación de la célula infectada. Las mutaciones en otros genes de la célula infectada pueden promover su malignidad, p. ej., aproximadamente el 30 % de los casos de BL albergan mutaciones del gen P53 de células B que pueden promover la supervivencia celular. ^[16] Estas rutas alternativas, potencialmente independientes del VEB, hacia la malignidad y el hecho de que algunos casos de BL no involucran al VEB permiten que muchos casos de BL EBV+ no sean causados ​​y/o promovidos por el VEB: el virus ubicuo es la causa probable de casi todos los casos de eBL pero puede ser un virus pasajero inocente en muchos casos de sBL e iBL. ^[1]

Los pacientes con cualquiera de las tres formas de LB (con o sin una asociación con EBV) son tratados con regímenes de quimioterapia con múltiples fármacos. Si bien estudios anteriores encontraron resultados mucho mejores en niños que en adultos utilizando este enfoque, estudios recientes informan que los regímenes de quimioterapia más agresivos que incluyen la administración intratecal de fármacos dan mejores resultados. El régimen COCOX-M-IVAC ( ciclofosfamida sistémica , vincristina , doxorrubicina y metotrexato en dosis altas alternando con ifosfamida , etopósido y citarabina más metotrexato y citarabina intratecales) da tasas de respuesta a dos años sin eventos de >90% tanto en niños como en adultos. La adición de rituximab , un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 expresado en células B, puede agregarse a este u otros regímenes de múltiples fármacos. El trasplante autólogo de médula ósea de células madre no ha mejorado los resultados de estos regímenes. El tratamiento de las BL asociadas al VIH es similar y tiene tasas de éxito comparables a las de las BL no asociadas al VIH, en particular cuando se combina con un tratamiento dirigido al VIH, aunque los adultos mayores de 40 años han tenido peores respuestas a estos regímenes. Los casos refractarios a estos regímenes tienen un pronóstico malo, con tasas de supervivencia general promedio a tres años de ~7 %. ^[31]

La granulomatosis linfomatoide EBV+ (EBV+ LG, también denominada granulomatosis linfomatoide [LG]) es una enfermedad rara que involucra células B malignas y células T reactivas no malignas; casi siempre es EBV+. ^[1] Esta LPD ocurre principalmente en hombres de mediana edad (ratio hombre:mujer 2:1). La EBV+ LG generalmente (~90% de los casos) se presenta como un trastorno pulmonar con tos, hemoptisis , dificultad para respirar y radiografías de tórax que muestran múltiples lesiones nodulares en la base de ambos pulmones. También puede evidenciar signos y síntomas causados ​​por lesiones nodulares o infiltrativas en la piel, sistema nervioso central, ^[36] riñón, hígado, ^[1] y/o sistema nervioso periférico , ^[37] En la presentación, la enfermedad generalmente no involucra ganglios linfáticos. ^[1] En casos raros puede incluso no involucrar el pulmón. ^[38] Las lesiones en el LG EBV+ consisten en células B grandes y atípicas ocasionales ^[36] ubicadas en un fondo de numerosas células T auxiliares CD4+ reactivas , células plasmáticas , macrófagos y un número variable de células linfoides atípicas grandes que se parecen a inmunoblastos , plasmablastos o células de Reed-Sternberg . Las lesiones a menudo se centran alrededor y evidencian la destrucción de pequeños vasos sanguíneos pero, paradójicamente, no contienen granulomas bien formados . ^[38] Solo las células B linfoides en las lesiones son EBV+; estas células expresan las proteínas virales LMP1 y EBNA2 y, por lo tanto, portan EBV en su fase de latencia III. ^[1]

Las personas con la enfermedad pueden ser inmunodeficientes debido a reducciones sutiles en su función inmune ^[1] o, según informes de casos individuales , enfermedades de inmunodeficiencia como VIH/SIDA , inmunodeficiencia variable común , agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , hipogammaglobulinemia , sarcoidosis , ^[39] artritis reumatoide tratada con metotrexato o el síndrome de Wiskott-Aldrich . ^[38] También pueden tener, nuevamente según informes de casos, antecedentes de enfermedades inflamatorias/autoinmunes como hepatitis crónica , colitis ulcerosa , fibrosis retroperitoneal o colangitis biliar primaria . ^[39] La LG EBV+ puede progresar o complicarse con una enfermedad cutánea no maligna, papulosis linfomatoide o una segunda neoplasia linfoide como linfoma de Hodgkin, micosis fungoide , linfoma anaplásico de células grandes CD30+ , linfoma folicular , leucemia linfocítica crónica o linfoma difuso de células B grandes. ^[40] La LG EBV+ aparece en parte debido a que el virus hace que su célula B infectada libere quimiocinas que atraen y, por lo tanto, estimulan a las células T para dañar los tejidos, en particular los vasos sanguíneos. La función inmunitaria deteriorada del huésped y la incapacidad de las células infectadas para expresar proteínas virales reconocidas por las células T citotóxicas permite que las células B EBV+ evadan el sistema inmunitario y proliferen. ^[38]

El LG se presenta como uno de tres grados basados ​​en la histología de los tejidos biopsiados: grado I (<5 células EBV+ por campo microscópico de alta potencia (HPF), sin células atípicas/HPF y necrosis mínima ); grado II (5–20 células EBV+/HPF, células atípicas ocasionales/HPF y necrosis moderada); y grado III (>20 células EBV+/HPF, predominio de células atípicas/HPF y necrosis extensa). La enfermedad de grado I puede no necesitar terapia y, en casos raros, remite espontáneamente. ^[38] La enfermedad de grado II y grado I grave se trata con regímenes inmunológicos que incluyen varios interferones ^[38] y/o rituximab , un anticuerpo monoclonal contra la proteína de células B, CD20. ^[36] La enfermedad de grado III y grado II grave se trata con glucocorticoides en dosis altas ; regímenes de quimioterapia como CHOP , ICE o Hyper-CVAD ; o combinaciones de estos tratamientos. Sin embargo, la eficacia del interferón-α y el rituximab en EBV+G es discutida. ^[36] ) Si bien el EBV+ LG a menudo responde a estos tratamientos, no hay ensayos clínicos controlados que demuestren su valor terapéutico a largo plazo. ^[38] Los tiempos de supervivencia promedio para todos los casos de la enfermedad son ~4 años y muchos casos progresan a otras neoplasias malignas linfoides que acortan los tiempos de supervivencia. ^[38]

El linfoma de Hodgkin (LH) se divide en dos formas histológicas : linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (NLPHL) y linfoma de Hodgkin clásico (cHL). El cHL se divide en subtipos de esclerosis nodular (NSHD), celularidad mixta (MCHD), rico en linfocitos (LRHD) y depleción linfocítica (LDHD). El VEB se encuentra en el 30% al 50% de los casos de LH, pero ocurre en ~90% de NSHD y MCHD pero ≤10% de los casos de LRHD, LPHD o NLPHD. El LH implica la infiltración de células T, células B, macrófagos , eosinófilos , fibroblastos y células de Reed-Sternberg (células HRS, también denominadas células de Hodgkin Reed-Sternberg) en los tejidos linfoides y otros. Las células HRS son células mono o polinucleares grandes que: 1) derivan de los ganglios linfáticos y/o las células B del centro germinativo del bazo; 2) pueden contener EBV y productos virales indicativos de latencia en estadio II; y 3) son las únicas células malignas en, y los mediadores de, HD. ^[41] Se cree que el EBV en las células HRS desempeña un papel en la patogénesis (es decir, el desarrollo) de EBV+ HL. Estas células expresan niveles excepcionalmente altos del gen LMP1 del virus. Esta proteína producto del gen, LMP1, imita los receptores TNF humanos activados (p. ej. CD40 , CD40 y RANK ) al estimular continuamente las vías de señalización NF-κB , PI3K y JAK-STAT que promueven la proliferación celular, la supervivencia y la producción de citocinas que pueden suprimir el ciclo lítico del EBV para mantener la viabilidad de las células HRS. ^[41] Las células HRS también expresan el producto proteico del gen LMP2A del virus, que imita el producto del gen BCR humano, lo que favorece la supervivencia de sus células progenitoras. ^[1] Además, el VEB, mediante mecanismos no definidos, provoca mutaciones paralizantes en los genes de inmunoglobulina G reorganizados de las células HRS para impedirles expresar inmunoglobulinas e inducirles a secretar citocinas que reclutan a los otros tipos de células citados en los infiltrados patológicos del VEB+HL. Esto ayuda a crear un entorno local propicio para que las células HRS evadan el sistema inmunitario y proliferen. ^[41]

La linfoma de Hodgkin EBV+ es más frecuente en niños y adultos jóvenes, pero puede presentarse en mayores de 80 años, tal vez debido al deterioro relacionado con la edad en la función del sistema inmunológico, enfermedades infecciosas o desnutrición. ^[1] La incidencia de linfoma de Hodgkin EBV+ en individuos con VIH/SIDA también es alta, aproximadamente 10 veces mayor que en la población general, pero las causas de esto no están claras. ^[41] La presentación del linfoma de Hodgkin EBV+ es similar a la del linfoma de Hodgkin EBV-, por ejemplo, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso en el contexto de ganglios linfáticos inflamados y/o evidencia de invasión tumoral de otros tejidos. El tratamiento del linfoma de Hodgkin EBV+ también es similar al del linfoma de Hodgkin EBV- y ofrece tasas de curación cercanas al 90%, ^[16] aunque algunos estudios poblacionales han encontrado una mayor incidencia de resultados relativamente adversos en individuos mayores con linfoma de Hodgkin EBV+. ^[1]

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el segundo tipo más común de linfoma. Ocurre principalmente en adultos mayores, con mucha menos frecuencia en adultos más jóvenes y rara vez en niños. Los adultos mayores presentan síntomas B (es decir, fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso), ganglios linfáticos inflamados y síntomas debido a infiltraciones de células malignas en el tracto gastrointestinal superior , pulmones, vías respiratorias superiores y/u otros órganos. Los individuos más jóvenes presentan ganglios linfáticos inflamados pero con frecuencia no tienen síntomas de clase B ni afectación de tejidos extranodales. Es una enfermedad más agresiva en los ancianos. ^{[16] Las características} histológicas del DLBCL se pueden dividir en tres patrones basados ​​en los tipos de células en los infiltrados tisulares; la variante anplásica (~3% de los casos) exhibe células prominentes similares a Reed-Sternberg ^[42] incrustadas en un fondo de histiocitos y linfocitos; ^[16] la variante inmunoblástica (8-10% de los casos) tiene 90% de inmunoblastos ; y la variante centroblástica (80% de los casos) está dominada por centroblastos . ^[42] Estas características histológicas suelen ir acompañadas de invasión y destrucción (es decir, necrosis ) de vasos sanguíneos pequeños. Una clasificación alternativa se basa en la célula de origen de la enfermedad: DLBCL de células B del centro germinal (GCB-DLBCL) y DLBCL de células B activadas (ABC-DLBCL). ^[16] Con poca frecuencia, el DLBCL se produce por lo que se conoce como una transformación de Richter de la leucemia linfocítica crónica (LLC) a una forma extremadamente agresiva de DLBCL. Muchas de estas transformaciones se desarrollan en casos de LCC asociada al VEB (~10–15% de todos los casos de LCC están asociados al VEB). ^[43]

Aproximadamente entre el 10 y el 15 % de los casos de DLBCL son EBV+. Estos casos, denominados linfoma difuso de células B grandes, no especificado, positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV +) (DLBCL EBV+), se producen predominantemente en el este de Asia y México y con menor frecuencia en Europa y los EE. UU. El DLBCL EBV+ se distingue del DLBCL (a menudo denominado linfoma difuso de células B grandes, no especificado, es decir, DLBCL, NOS) en que prácticamente todas las células B grandes en los infiltrados tisulares del tipo de enfermedad EBV+ expresan genes EBV característicos de la fase de latencia III (común en los ancianos) o II (común en pacientes más jóvenes) del virus. ^[33] Estas células B grandes en el DLBCL EBV+ son células B centroblásticas (es decir, activadas) ^[10] que expresan EBER, ^[16] LMP1, EBNA1, EBNA2 y otras proteínas virales; ^[1] En más del 50% de los casos, también expresan proteínas antigénicas clásicas de células B, como CD20 , BCL6 y CD15 . Las proteínas virales pueden ser responsables de activar las vías de señalización celular NF-κB , STAT / JAK , receptor tipo NOD y receptor tipo Toll de sus células infectadas , que pueden actuar para promover la proliferación y supervivencia de las células infectadas. ^[1]

El DLBCL EBV+ se presenta comúnmente en individuos inmunodeficientes. Se cree que surge en los ancianos debido a su inmunosenescencia , que se manifiesta por una disminución relacionada con la edad en los tipos específicos de linfocitos CD4+ y CD8+ que funcionan para suprimir el crecimiento de las células EBV+. ^[1] El DLBCL EBV+ también se presenta en individuos que están manifiestamente inmunodeprimidos debido al VIH/SIDA (~33% de los casos de VIH/SIDA son EBV+) o terapia con medicamentos antirrechazo después del trasplante de órganos sólidos (30% a 70% de estos casos son EBV+). ^[41] De manera similar, la transformación de Richter de LCC EBV+ a DLBCL EBV+ ocurre principalmente en casos de LCC tratados con medicamentos inmunosupresores y, por lo tanto, parece deberse en parte a la reactivación relacionada con la inmunodepresión del EBV latente que infecta estas células de LCC. ^[43] Los tratamientos con grosella para DLBCL EBV+ y EBV- utilizan R-CHOP ( rituximab , anticuerpo monoclonal anti-CD20 quimérico, ciclofosfamida , doxorrubicina , vincristina y prednisona o R-EPOCH (rituximab, etopósido , prednisolona, ​​vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina (R-EPOCH). Las respuestas a estos regímenes son deficientes en DLBCL EBV+ (supervivencia media de dos años), ^[44] particularmente en DLBCL EBV+ transformado por LLC (supervivencia media de cuatro meses). ^[45]

El linfoma difuso de células grandes asociado con inflamación crónica (DLBCL-CI) es un DLBCL EBV-positivo extremadamente raro ^[1] que surge como una masa en áreas de inflamación de larga data, generalmente cavidades corporales o espacios estrechos. ^[46] Casi todos los casos informados de DLBCL involucran linfoma asociado a piotórax (PAL). El PAL ocurre años después de que se induce médicamente un neumotórax para colapsar un lóbulo o todo el pulmón alrededor de una cavidad ^[46] o para tratar la pleuresía (inflamación de la cavidad pleural) ^[47] causada por una condición de otra manera incontrolable, casi siempre tuberculosis pulmonar . Los informes sobre esto son principalmente en hombres ancianos japoneses. Mucho menos comúnmente, el DLBCL-CI ocurre en asociación con otras condiciones de inflamación crónica como osteomielitis, inserción médica de un cuerpo extraño (dispositivos anticonceptivos intrauterinos, implantes metálicos, malla quirúrgica), úlceras cutáneas y úlceras venosas . Los signos y síntomas del DLBCL-CI reflejan los efectos destructivos de la malignidad en las áreas afectadas. Las lesiones infiltrativas consisten en células B grandes EBV+ difusas en latencia III en medio de una variedad de glóbulos blancos inflamatorios crónicos benignos, EBV-negativos . Las células B grandes EBV+ en estas lesiones a menudo tienen una expresión reducida del antígeno CD20 y contienen anomalías genéticas como mutaciones en P53 , sobreexpresión de Myc y eliminación de TNFAIP3 . Estas anomalías difieren de las de las células B grandes EBV+ del DLBCL común. Los estudios sugieren que la enfermedad surge como resultado de la proliferación impulsada por EBV de células B grandes en un espacio anatómico confinado que las segrega de la vigilancia inmunológica . ^[16] y/o de la liberación impulsada por EBV de citocinas con actividad antiinflamatoria (por ejemplo, interleucina 6 e interleucina 10 ) que también pueden ayudar a las células infectadas a escapar de esta vigilancia. ^[1]

Si bien el DLBCL-CI es una neoplasia maligna agresiva, su tratamiento, en particular en la enfermedad localizada, debe incluir esfuerzos para eliminar sus causas inflamatorias subyacentes. ^[48] Por ejemplo, la PAL es una forma particularmente agresiva de DLBCL-CI. ^[46] No obstante, la extirpación quirúrgica del tumor pleural trata de manera efectiva los pocos casos en los que está localizado y es de bajo grado. ^[16] Los casos más graves de PAL se han tratado con regímenes de quimioterapia como CHOP, pero las tasas generales de supervivencia a cinco años con estos regímenes han sido bajas (~21%). ^[49] Hay muy pocos informes sobre el tratamiento de formas no PAF de DLBCL-CI como para hacer recomendaciones. ^{[ cita requerida ]}

El linfoma difuso de células B grandes asociado a fibrina (LFCBG-FA) está incluido como una entrada provisional como un tipo de LDCBG-IC por la Organización Mundial de la Salud, 2016. Es una enfermedad extremadamente rara que ocurre en individuos inmunológicamente competentes. ^[1] Se debe a la infiltración de células B grandes en masas avasculares de fibrina de larga duración que se desarrollan en, sobre o alrededor de hamartomas de larga duración , pseudoquistes , mixoma cardíaco , válvulas cardíacas protésicas , ^[1] trombos cargados en injertos endovasculares, hematomas , ^[16] hidroceles e implantes protésicos de cadera. ^[50] Las infiltraciones consisten en láminas, cintas o grupos de células B grandes proliferantes dentro del tejido avascular que están recubiertas o contienen abundante fibrina más una escasez o ausencia de otros tipos de células inflamatorias. ^[50] Las células B grandes se infectan con EBV en latencia III y expresan los genes EBER, EBNA2 y LMP-1 de este virus. ^[16] Las infiltraciones típicamente no se propagan más allá de estos sitios iniciales y no hay evidencia de afectación de ganglios linfáticos, bazo u otros tejidos: el FA-DLBCL parece ser una proliferación no maligna de células B grandes EBV+. De manera similar al DLBCL-CI, el desarrollo de FA-DLDCL puede deberse a una supresión inmunitaria localizada en sus sitios de origen. Sin embargo, a diferencia del DLBCL-CI, las células B grandes en el FA-DLBCL parecen incapaces de proliferar y sobrevivir a largo plazo fuera de los sitios secuestrados; en consecuencia, las células EBV+ tienden a propagarse más allá de estos sitios secuestrados y el FA-DKBCL no parece ser una enfermedad verdaderamente maligna. ^[16] Los dos trastornos también tienen otras diferencias: la histología de los tejidos involucrados en FA-DLBCL y DLBCL-CI son diferentes y las grandes células B EBV+ en FA-DLBCL, a diferencia de las del DLBCL-CI, no sobreexpresan el gen Myc y tienen relativamente pocas anomalías cromosómicas en el cariotipo . ^[50]

Los pacientes con FA-DLBCL presentan signos y síntomas que reflejan la ubicación de la lesión infiltrante. Cuando estas lesiones ocupan el corazón (p. ej., en mixomas o válvulas protésicas) o la vasculatura (p. ej., en injertos vasculares cargados de trombos), la enfermedad puede presentarse como síntomas cardiovasculares potencialmente mortales, en particular accidentes cerebrovasculares . Fuera de estas complicaciones cardiovasculares, la enfermedad suele tener un curso indolente sin propagarse más allá de su sitio de origen. La eliminación de los tejidos junto con cualquier implante extraño asociado suele ser curativa. La enfermedad refractaria o recurrente se ha tratado con el CHOP (± rituximab ) con un éxito limitado. ^[50]

El virus del herpes humano 8 (HHV8) se asocia con cuatro trastornos linfoproliferativos poco frecuentes: 1) un subconjunto del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), b) linfoma de células B grandes que surge en la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada al HHV8 , c) linfoma de efusión primaria y 4) trastorno linfoproliferativo germinotrópico. Las dos últimas formas de trastornos linfoproliferativos HHV8+ se han asociado en informes de casos raros con la infección por EBV. ^[51]

El linfoma de derrame primario (PEL) es un linfoma de células B HHV8+ que se presenta como un derrame (es decir, exceso de líquido) en la cavidad pleural (ver derrame pleural ), cavidad peritoneal (ver derrame peritoneal ) o pericardio (ver derrame pericárdico ). Estos derrames se deben a la infiltración de células B infectadas con HHV8 en los tejidos de membrana que recubren estos espacios. Las masas tumorales son poco frecuentes y generalmente ocurren tarde en la enfermedad. PEL es un linfoma agresivo, de rápida proliferación que comúnmente se propaga a múltiples órganos adyacentes a los tejidos de membrana afectados. El diagnóstico de las enfermedades requiere evidencia de la participación del virus HHV8 mediante la detección de la proteína viral HHV8, LANA -1, en las células B malignas. ^[51] PEL se presenta principalmente en individuos inmunodeficientes debido a la infección por VIH/SIDA o trasplante de órgano sólido. El VEB se encuentra en las células B malignas HHV8+ de ~70% de los pacientes con PEL. Sin embargo, no se ha demostrado que el virus de Epstein-Barr (VEB) desempeñe un papel en el desarrollo de la leucemia mieloide crónica (LEP), ya que el virus de Epstein-Barr (HHV8) parece impulsar el desarrollo y la progresión de la enfermedad. ^[1] El tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LEP) con cirugía, radiación, quimioterapia (p. ej., regímenes farmacológicos CHOP o EPOCH ), agentes antivirales o fármacos experimentales (p. ej., rituximab , bortezomib ) no ha dado resultados lo suficientemente beneficiosos como para hacer recomendaciones claras. Se ha informado de que la leucemia mieloide crónica (LEP) tiene un tiempo de supervivencia global medio de 4,8 meses y tasas de supervivencia global a uno, tres y cinco años del 30 %, 18 % y 17 %, respectivamente. ^[52]

El trastorno linfoproliferativo germinotrópico positivo al virus del herpes humano (HHV+ GLPD) es un trastorno extremadamente raro que se caracteriza por la hinchazón localizada de los ganglios linfáticos debido a la infiltración por plasmoblastos (es decir, células plasmáticas inmaduras ). El trastorno generalmente se presenta en individuos inmunocompetentes ^[53] aunque se ha informado que se presenta en individuos VIH positivos . En la mayoría de los casos, los ganglios linfáticos afectados tienen una arquitectura normal con grupos de plasmoblastos que no solo son HHV8+ sino también EBV+ con EBV probablemente estando en su fase de latencia I. En los pocos casos informados, el trastorno ha mostrado respuestas buenas a excelentes a la quimioterapia. Sin embargo, se han informado muy pocos casos para hacer recomendaciones de terapia o para definir el papel, si lo hay, del EBV en el trastorno. ^[1]

El linfoma plasmablástico (PBL) es un linfoma poco común que se presenta principalmente en individuos inmunodeficientes, principalmente aquellos con VIH/SIDA . De hecho, es una condición clínica definitoria de SIDA . ^[16] La enfermedad también puede ocurrir en aquellos que han tenido un trasplante de órgano o tratamiento de quimioterapia o se presume que tienen senescencia inmunológica relacionada con la edad. ^{[51] Las enfermedades} autoinmunes o inflamatorias crónicas (por ejemplo, artritis reumatoide , enfermedad de Graves , arteritis de células gigantes , sarcoidosis o psoriasis grave ) también pueden ser la base del desarrollo de PBL. ^[54] La enfermedad se presenta en individuos (ratio hombre:mujer 4:1) de todas las edades. Se presenta como un tumor de la cabeza, el cuello, la cavidad oral, los senos nasales o, con menor frecuencia, el tracto gastrointestinal, la piel u otros tejidos. Histológicamente, los tumores se clasifican como PBL monomórficos (que consisten predominantemente en células inmunoblásticas ) o PBL plasmocíticos (que consisten predominantemente en células con características de células plasmáticas en diferentes etapas de desarrollo). Si bien se originan a partir de células B, estas células expresan marcadores de células plasmáticas como CD79a , IR4 , BLIMP1 , CD38 y CD138 . ^[16] Alrededor del 70% de los casos de PBL son EBV+, y la mayoría de las células de linfoma expresan genes EBV, lo que indica que este virus está en fase de latencia 0 o I. ^[1] La enfermedad parece desarrollarse y progresar como resultado de las acciones tanto del EPV como del virus de la inmunodeficiencia humana (es decir, VIH) y, particularmente en la enfermedad EBV+, está asociada con la sobreexpresión del gen MYC en células EBV+. Se cree que la proteína MYC sobreexpresada es la responsable de la enfermedad, pero no está claro el papel del EPV en la sobreexpresión del gen MYC , así como en el desarrollo o la progresión de la LBP EBV+. El pronóstico de los pacientes con LBP en estadio avanzado, que es una presentación común de la enfermedad en pacientes con VIH/SIDA, es malo (supervivencia media de 6 a 7 meses). ^[51] Sin embargo, los pacientes con LBP en estadios tempranos de la enfermedad o enfermedad EBV+ tienen una tasa de supervivencia mucho mejor. ^[16] En general, los pacientes con LBP VIH+ responden a los regímenes de quimioterapia CHOP o EPOCH, y los primeros resultados del régimen EPOCH logran tasas de supervivencia medias que se extienden más allá de un año. ^[55]

El mieloma de células plasmáticas (PCM, también denominado mieloma múltiple ) es un cáncer común en el que las células plasmáticas malignas se infiltran en la médula ósea o forman masas de tejido blando denominadas plasmocitomas . En raras ocasiones, el VEB puede estar asociado con esta enfermedad, en particular en individuos con inmunodeficiencia (p. ej., VIH/SIDA, antecedentes de trasplante de órganos) o inflamación crónica (p. ej., artritis reumatoide). ^[56] La positividad del VEB es más común en el plasmocitoma que en la forma de infiltración de médula ósea del PCM. ^[1] Los tejidos involucrados en el PCM EBV+ suelen mostrar focos de células EBV+ con la apariencia de células plasmáticas anplásicas inmaduras o poco diferenciadas que proliferan rápidamente (p. ej., índice mitótico alto ) . ^[1] Las células expresan productos de genes de EBV como EBER ^[57] que sugieren que el VEB está en una fase de latencia II restringida. ^[1] Aunque se derivan de células B, estas células expresan marcadores de células plasmáticas en lugar de marcadores de células B. Se desconoce el papel del VEB en el desarrollo y la progresión del PCM EBV+. ^[16] Los pacientes EBER-positivos con la forma de plasmocitoma localizado de PCM tienen más probabilidades de progresar a la forma infiltrativa (es decir, sistémica) de PCM en comparación con los individuos con enfermedad EBV-. ^[57] El trastorno se ha tratado con extirpación quirúrgica en casos con una o dos masas de plasmocitoma aisladas, radiación a masas tumorales de plasmocitoma aisladas y quimioterapia sistémica (p. ej., un régimen de doxorrubicina , dexametasona y talidomida ). Sin embargo, la recurrencia posterapéutica de la enfermedad es común. ^[57]

Aunque el virus de Epstein-Barr (VEB) infecta preferentemente a las células B, también puede infectar a otros tipos de linfocitos, a saber, las células T CD4+ (es decir, las células T colaboradoras), las células CD8+ (es decir, las células T citotóxicas) y las células NK (es decir, las células asesinas naturales). Se desconoce el mecanismo por el cual el VEB infecta a estos otros tipos de células, pero puede ser su movimiento directo desde las células B que están infectadas con el virus. ^[1]

Los linfomas periféricos de células T (PTCL) son un grupo de neoplasias malignas de células NK o T que incluyen el linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal , el linfoma periférico de células T, no especificado de otra manera (PTL, NOS), el linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) y el linfoma anaplásico de células grandes positivo o negativo para la cinasa del linfoma (AKL+/− ALCL). ^[58] El AKL+/− ALCL rara vez se asocia con el virus de Epstein-Barr (VEB) y, por lo tanto, no se considera aquí. ^[59]

El linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal (ENKTL), es una neoplasia maligna de células NK o, con menor frecuencia, de células T que afecta principalmente a asiáticos y poblaciones indígenas de México, América Central y América del Sur. Es menos común en los países occidentales del hemisferio norte. La enfermedad generalmente consiste en tumores malignos en las cavidades nasales, senos paranasales , paladar , amígdalas, nasofaringe , hipofaringe y/o laringe o, en ~20% de los casos, tumores en la piel, tejidos blandos , tracto gastrointestinal, testículos y/o sistema nervioso central. Los individuos afectados generalmente son de mediana edad y presentan tumores obvios, hemoptisis , nódulos cutáneos ulcerados, obstrucciones en las vías respiratorias superiores y/o obstrucciones/hemorragias en el tracto gastrointestinal inferior, particularmente el colon. La afectación de los ganglios linfáticos es poco común y generalmente se debe a la propagación de los tumores desde sus sitios primarios. ^[1] Alrededor del 70% de los casos de ENLTL se diagnostican con enfermedad de cáncer en estadio I o II (tumores localizados en un solo sitio o región del cuerpo) y el resto tiene enfermedad diseminada en estadio III o IV. ^[60] Todos los estadios de ENKTL implican lesiones destructivas, ulcerantes y necróticas. Histológicamente, estos tumores están compuestos de células linfoides malignas pequeñas, medianas o grandes, a menudo acompañadas de una mezcla de células inflamatorias benignas . Las células malignas expresan marcadores característicos de las células NK y/o T (p. ej. , CD2 , CD56 , CD38 ), granzima B , perforina , TIA1 y, con respecto a las células T que comúnmente son células T gamma delta en tipo, cadenas gamma y delta del receptor de células T ). ^[16] En casi todos los casos, las células del linfoma son EBER+, muestran un patrón de latencia II de infección por EBV, ^[1] tienen varias mutaciones genéticas somáticas entre un grupo de >35 mutaciones que se sabe que son recurrentes en la enfermedad y sobreexpresan otros genes (p. ej. , P53 y/o PD-L1 ). ^[13] Los genes que mutan con mayor frecuencia son GAK (25,9 % de los casos), beta-catenina (22,9 %), TP53 (22,7 %) y ECSIT (19,3 %). Estos genes regulan el crecimiento y la supervivencia celular. ^[16] Otros genes (p. ej., JAK3 , STAT3 y STAT5B) que están mutados en porcentajes mucho más bajos de casos también regulan estas funciones celulares potencialmente promalignas. Sin embargo, la relación de la infección por VEB con estos cambios genéticos y la relación de estos cambios con el desarrollo de ENKTL no están claras. ^[16]

El diagnóstico de ENKTL depende del hallazgo de EBV y granzima B en las células tumorales linfoides de la enfermedad. ^[16] El tratamiento varía según el grado. Para las enfermedades localizadas de grado I y II, el tratamiento recomendado es la radiación dirigida a las lesiones tumorales más un régimen de quimioterapia como DeVIC ( dexametasona , etopósido , ifosfamida y carboplatino ). Las tasas de supervivencia general a largo plazo y supervivencia libre de progresión informadas en Japón para individuos tratados con este régimen son del 72% y 61%, respectivamente. Para la enfermedad en estadio III y IV, se utiliza un régimen de tratamiento más agresivo, SMILE (tratamiento con dexametasona, metotrexato , leucovorina , ifosamida, L-asparaginasa y etopósido seguido, en pacientes con ≥2 factores de riesgo , de trasplante de células madre hematopoyéticas de donantes no relacionados). Este régimen supuestamente logra una respuesta completa y tasas de supervivencia a cinco años del 87% y 73%, respectivamente. Las tasas de respuesta completa y supervivencia a cinco años informadas para ENKTL recidivante o refractario tratado con el régimen SMILE son del 45% y 47%, respectivamente. ^[60] PD-L1 (ligando de muerte programada 1) funciona para suprimir la proliferación de células T específicas de antígeno y promover la supervivencia de las células T supresoras de la inflamación; se sobreexpresa en >80% de los casos de ENKTL. Las preparaciones del anticuerpo monoclonal dirigido contra PD-L1 han dado resultados alentadores en pequeños ensayos clínicos en pacientes con ENKTL recidivante/refractario. Por ejemplo, pembrolizumab logró una respuesta clínica en 8 de 15 pacientes y nivolumab en 2 de 3 pacientes con ENKTL recurrente/refractario. Pembrolizumab ahora está incluido como una opción de tratamiento para ENKTL recurrente/refractario por la Red Nacional Integral del Cáncer . ^[61]

El linfoma periférico de células T, no especificado de otra manera (PTCL, NOS), es un grupo agresivo y heterogéneo de neoplasias malignas de células T con características que no se ajustan a los criterios de diagnóstico para otros tipos de PTCL. ^[11] Alrededor del 30-40% de todos los casos de PTCL se clasifican como PTCL, NOS. Este linfoma ocurre comúnmente en hombres (edad media ~60 años) que presentan enfermedad avanzada en estadio III o IV (~70% de los casos) caracterizada por infiltraciones de células T que causan hinchazón prevalente de los ganglios linfáticos a menudo acompañada de evidencia de afectación de la médula ósea, el hígado, el bazo y/o la piel. ^[62] Estos individuos suelen tener síntomas B (es decir, fiebre, sudores nocturnos , pérdida de peso). ^[63] Los tejidos afectados exhiben células T de apariencia madura que expresan CD4 . ^[64] Sin embargo, los intentos de definir criterios de diagnóstico para PTCL, NOS por histología e inmunofenotipificación no se han traducido a la práctica clínica. ^[65] El perfil de expresión genética ha demostrado ser más útil para diagnosticar la enfermedad: las anomalías genéticas comúnmente asociadas con PTCL, NOS incluyen varios reordenamientos de fusión de los genes VAV1 o TBX21 y reordenamientos de fusión del gen ITK con los genes SYK , FER o ERBB4 . Han surgido dos perfiles distintos de sobreexpresión genética de estos estudios: las células malignas pueden sobreexpresar los genes GATA3 , MYC , mTOR y β-catenina o, alternativamente, los genes TBX21 , interferón-γ y NF-κB . Los individuos cuyas células malignas expresan el grupo de genes GATA3 tienen una supervivencia general a cinco años más pobre que aquellos cuyas células malignas expresan el grupo de genes TBX2 . ^[62] Como se define por la expresión de EBER, ~30% de los casos de PTCL, NOS exhiben células T malignas que están infectadas con EBV; en estos casos, el virus está en su fase de latencia II. Sin embargo, pocos de estos casos evidencian una fuerte expresión de EBER en las células T malignas. Más a menudo, la expresión de EBER en esta enfermedad se limita a las células B benignas, grandes y pequeñas, que pueblan el fondo de las lesiones de la enfermedad. Por lo tanto, la relación del VEB con el desarrollo y la progresión del linfoma de células T maligno, NOS no está clara. ^[1]

No existen estudios controlados sobre el tratamiento de esta enfermedad. Los tratamientos recomendados para el PTCL en estadio avanzado, NOS (independientemente del estado de EBV) incluyen regímenes de quimioterapia intensiva, p. ej. CHOP , como terapia de inducción posiblemente seguida de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas . Estos regímenes han mostrado solo resultados limitados con tasas de supervivencia general a cinco años <50% para la quimioterapia sola. Estas tasas de supervivencia pueden mejorar en pacientes capaces de soportar un trasplante de médula ósea de seguimiento. Los enfoques farmacológicos más nuevos que utilizan Pralatrexato , Romidepsina , Brentuximab vedotina , Belinostat , Bendamustina , lenalidomida y alisertib han demostrado actividad contra CTCL, NOS y se están estudiando más a fondo en ensayos aleatorizados para su uso en el tratamiento de la enfermedad refractaria y recidivante, así como de la enfermedad inicial. ^[62]

El linfoma angioinmunoblástico de células T (ATIL) es una neoplasia maligna sistémica de las células T auxiliares foliculares maduras ( células T _{FH ).} ^[1] El ATIL a menudo se manifiesta poco después de que las personas ingieran antibióticos o tengan una infección o reacción alérgica. La enfermedad se presenta con hinchazón generalizada de los ganglios linfáticos, agrandamiento del hígado y el bazo, lesiones cutáneas (erupción o, con menor frecuencia, nódulos, placas, púrpura y urticaria ), afectación de la médula ósea y síntomas B de fiebre, pérdida de peso y sudores nocturnos . Las personas también pueden presentar artralgias , artritis , derrames pleurales , ascitis , lesiones pulmonares y trastornos neurológicos y gastrointestinales. Las pruebas de laboratorio comúnmente revelan la presencia de anemia hemolítica inmunomediada ; niveles elevados de eosinófilos , gammaglobulinas y deshidrogenasa láctica en sangre ; velocidades de sedimentación globular elevadas ; y análisis de sangre positivos para autoanticuerpos como factor reumatoide , anticuerpo antinuclear y anticuerpo antimúsculo liso . Varias de estas características clínicas y de laboratorio sugieren que los individuos afectados tienen una anomalía subyacente en su sistema inmunológico . Los tejidos afectados muestran proliferación vascular, pequeñas células linfoides agrupadas alrededor de las vénulas en un fondo que contiene células T _FH , linfocitos activados, células dendríticas foliculares , células epitelioides , células plasmáticas y eosinófilos . Solo las células T _FH son malignas. Las últimas células representan entre el 5 y el 30% de todas las células en las lesiones de la enfermedad, expresan proteínas marcadoras de células T _FH (p. ej. , CD3 , CD4 , CD10 , proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y también expresan el ligando 13 de quimiocina (motivo CXC) quimioatrayente de linfocitos B ( es decir , CXCL13). ^[66] Prácticamente todos los casos muestran una dispersión de células B EBV+ y es posible que el virus se encuentre en una fase de latencia II restringida. Los demás tipos de células en estas lesiones, incluidas las células T _FH malignas , son EBV negativas. Las células B EBV+ tienen numerosas mutaciones paralizantes no malignas, a menudo proliferan excesivamente y, en algunos casos, se transforman.en linfomas de células B EBV+. ^[1] El VEB puede estar involucrado en el desarrollo y/o transformación de estas células B EBV+ en linfoma, pero el papel del virus en esto, así como en ATIL, es incierto. ^{[ cita requerida ]}

El diagnóstico de AITL depende de la demostración de células T FH que expresan los marcadores apropiados, particularmente CXCL13; la presencia de células EBV+ apoya el diagnóstico. Las células T FH malignas en AITL tienen mutaciones en sus genes TET2, IDH2 y _RHOA en _el 30-83 % de los casos , mientras que las células malignas en PTCL, NOS exhiben estas mutaciones en el 17%, 0% y 0% de los casos, respectivamente. Las mutaciones en TET2 son las más prevalentes (48% a 83% de los casos) en AITL y generalmente ocurren en la enfermedad en etapa avanzada. Estudios adicionales pueden agregar la presencia de estas mutaciones, particularmente TET2 , a los criterios de diagnóstico de AITL. ^[67] El pronóstico de ATIL ha sido malo. Según la clasificación del Índice Pronóstico Internacional (enfermedad más grave con puntuación creciente), el 14% de los pacientes con AITL presentaron una puntuación IPI de 0 a 1, el 59% con una puntuación de 2 a 3 y el 28% con una puntuación de 4 a 5. La supervivencia general a cinco años para los pacientes con puntuaciones de 0 a 1 y de 4 a 5 es del 56% y del 25%, respectivamente, cuando se tratan con un régimen de quimioterapia CHOP recomendado o similar a CHOP . ^[68] La adición de etopósido o el inhibidor del proteasoma , bortezomib , a los regímenes CHOP ha aumentado modestamente las tasas de respuesta general y completa. ^[69] El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas también parece mejorar los resultados de los regímenes CHOP. Estudios pequeños han demostrado que los pacientes con AITL refractaria o recidivante tienen respuestas positivas al pralatrexato , romidepsina , belinostat , brentuximab vedotin , lenalidomida , alisertib y mogamulizumab . Estos fármacos se están estudiando más a fondo por su utilidad para la AITL refractaria y recidivante, así como para la AITL inicialmente no tratada. ^[68]

El linfoma folicular de células T (FTCL), anteriormente considerado una variante de los linfomas de células T periféricas, fue reclasificado por la Organización Mundial de la Salud (2016) como un tipo de linfoma en la categoría de linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) y otros linfomas nodales de células T _FH . Este trastorno poco común es similar al AITL en que es una neoplasia maligna basada en los ganglios linfáticos o células T _FH ; se diferencia del AITL en que puede diagnosticarse en una etapa temprana, limitada y comparativamente menos agresiva y que sus lesiones tisulares carecen de características características del AITL, por ejemplo, no muestran proliferación vascular. ^[1] El FTCL se desarrolla principalmente en personas mayores, pero se ha informado en personas tan jóvenes como de 27 años. Los individuos comúnmente (~73% de los casos) presentan enfermedad en etapa avanzada III o IV caracterizada por linfadenopatía que afecta las áreas del cuello, la axila y/o la ingle (~86%); hígado agrandado (~25%) y/o bazo (25%); e infiltraciones de células malignas en la médula ósea (~25%) o, raramente, amígdalas, glándulas salivales y/o paladar duro. Los síntomas B de fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso ocurren en <33% de los casos. Las anormalidades de laboratorio incluyen una prueba de Coombs positiva con o sin anemia hemolítica autoinmune acompañante (~50%) y niveles sanguíneos elevados de deshidrogenasa de ácido láctico (45%) y gammaglobulinas (19%). ^[70] Se describen dos patrones histológicos de patología en los tejidos linfoides afectados, 1) un patrón similar al linfoma folicular en el que las células T _FH malignas forman nódulos y 2) una transformación progresiva de un patrón similar a los centros germinales en el que las células T _FH malignas de nódulos de forma irregular rodeados de células del manto positivas para inmunoglobulina D (un tipo de célula B). Los inmunoblastos de células B grandes y, ocasionalmente, las células B similares a las células de Reed-Sternberg también pueden ocupar estas lesiones. En el 50-60% de los casos de FTCL, uno o más de estos tipos de células B, pero no las células T _{FH malignas, están infectadas con EBV, aparentemente en una etapa de latencia II.} ^[1] El diagnóstico de FTCLL depende de los hallazgos clínicos y de laboratorio, la patología de las lesiones y la identificación en los ganglios linfáticos, la piel u otras lesiones de las células T _FH , según se define por su expresión de proteínas marcadoras apropiadas (p. ej. , PD-1 , ICOS , CXCL13 , CXCR5 y TOX ). ^{[ cita requerida ]}

No se han publicado estudios controlados sobre el tratamiento de la enfermedad. El linfoma de células T localizado en estadio I y II se ha tratado con cirugía, radioterapia, terapia PUVA , esteroides tópicos , clormetina y/o carmustina . La enfermedad en estadio III y IV más extensa se ha tratado con fármacos de quimioterapia únicos (p. ej., metotrexato ); regímenes de fármacos de quimioterapia múltiples (p. ej. CHOP , R-CVP (es decir, rituximab , citoxina , vincristina , prednisona ); con rituximab , bortezomib , talidomida , interferón-alfa , interferón-gamma , bexaroteno , gemcitabina ; y con trasplante de células madre hematopoyéticas . Las respuestas a estos tratamientos fueron variables y a menudo decepcionantes. ^[71] Sin embargo, más recientemente, la bendamustina combinada con rituximab o el rituximab combinado con ciclofosfamida, doxorrubicina , vincristina y prednisona han logrado tasas de respuesta parcial de >90% incluso en pacientes con enfermedad en estadio avanzado. Si bien las tasas de remisión completa son sustancialmente inferiores al 90% y los pacientes tratados inevitablemente han recaído, estos regímenes se recomiendan como tratamientos de primera línea para el linfoma folicular sintomático en estadio avanzado. ^[72]

El linfoma sistémico de células T positivo para el virus de Epstein-Barr (LCTP) de la infancia (LCTP) es un linfoma de células T extremadamente raro y agresivo que se presenta casi exclusivamente en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Se presenta con mayor frecuencia en asiáticos y latinoamericanos. La enfermedad se desarrolla como una complicación o progresión de la mononucleosis infecciosa positiva para el virus de Epstein-Barr (MI EPV+) o de la infección crónica activa por el virus de Epstein-Barr (CAEBV). ^[1] Es decir, como un empeoramiento de los signos/síntomas unas tres semanas después del inicio de una enfermedad similar a la MI EBV+ o en cualquier momento durante el curso de la CAEBV. Se presenta en estas enfermedades como la aparición de agrandamientos progresivos del hígado y el bazo, empeoramiento de la disfunción hepática, nuevas erupciones cutáneas, pancitopenia (es decir, caídas en los niveles sanguíneos de leucocitos, glóbulos rojos y plaquetas), hemofagocitosis (es decir, ingestión de células sanguíneas por los histiocitos ) en la médula ósea y el bazo), una coagulopatía (mala coagulación sanguínea), sepsis y/o fallas de uno o múltiples órganos . A diferencia de los hallazgos en MI, los pacientes con TCLC muestran niveles bajos o indetectables de anticuerpo IgM circulante pero niveles detectables de anticuerpo IgG dirigido contra antígenos capsulares de EBV. Los tejidos afectados contienen células linfoides pequeñas que proliferan rápidamente o, con menos frecuencia, algo más grandes. Estas células son células T citotóxicas EBV+ y expresan CD8 , CD3 , CD2 , TAI1 y granzima pero no CD56 . En raras ocasiones y sobre todo en el contexto de la enfermedad CAEBV, estas células son células T CD4 + o una mezcla de células T CD4+ y CD8 +. La enfermedad suele ser mortal en cuestión de semanas tras el diagnóstico. Unos pocos casos han respondido al protocolo de quimioterapia HLH-2004 ( etopósido , dexametasona , ciclosporina A o, en casos seleccionados, corticosteroides y metotrexato intratecal ) , que puede o no ir seguido de un trasplante de células madre hematopoyéticas . ^[16]

La leucemia agresiva de células NK asociada al virus de Epstein-Barr (EBV+ ANKL) es una neoplasia maligna rara de células NK que se presenta con mayor frecuencia en asiáticos y adultos jóvenes a de mediana edad. A veces evoluciona directamente de otros trastornos proliferativos de células NK como, particularmente en individuos más jóvenes, la infección crónica activa por EBV (CAEBV). ^[1] Un estudio realizado en China encontró que todos o casi todos los pacientes presentaron síntomas B (pérdida de peso, fiebre, sudores nocturnos) y agrandamiento del hígado y/o bazo, pero no de los ganglios linfáticos. Los estudios de laboratorio revelaron pancitopenia (es decir, número reducido de glóbulos blancos , plaquetas y glóbulos rojos circulantes ) en casi todos los casos; pequeños aumentos en los niveles de linfocitos granulares grandes circulantes demostrados o sospechosos de ser células NK malignas en el 50% de los casos; aumento del número de células NK en la médula ósea en todos los casos; niveles sanguíneos muy aumentados de deshidrogenasa del ácido láctico y β ₂ microglobulina en todos los casos; daño hepático definido por niveles elevados de enzimas en sangre , bilirrubina total y bilirrubina total indirecta más tiempo de coagulación sanguínea aumentado en ≥30% de los casos; y tomografías computarizadas que muestran neumonía intersticial no específica en el 90% de los casos. Todos los casos tenían linfocitos EPV+ en la médula ósea e infiltrados tisulares; casos ocasionales también tenían linfocitos EBV+ circulantes. ^[73] En otros estudios, se han reportado células NK EBV+ en el 85-100% de los casos. ^{[1] El análisis} histológico de los tejidos involucrados generalmente revela infiltrados de células NK EBV+ granulares grandes mezcladas con células inflamatorias benignas que a menudo se concentran alrededor de vasos sanguíneos pequeños; estos hallazgos suelen ir acompañados de necrosis tisular . Las células NK EBV+ expresan el antígeno CD56 y son malignas ^[74] con EBV en su fase de latencia II. Las células NK expresan niveles relativamente altos de la proteína viral LMP1; Esta proteína puede activar la vía de señalización celular NF-κB y, por lo tanto, estimular la proliferación de las células infectadas por el virus de Epstein-Barr (VEB). ^[1] Estos hallazgos se producen en aproximadamente el 84 % de los individuos con lo que se denomina "ANKL clásico". Alrededor del 16 % de los individuos presentan "ANKL subagudo". Estos últimos individuos presentan signos y síntomas similares a la mononucleosis infecciosa que dura entre 3 y 15 meses y luego adopta el curso fulminante característico del ANKL clásico. ^[75]

La ANKL clásica y subaguda progresa rápidamente a hemofagocitosis potencialmente mortal , coagulación intravascular diseminada , insuficiencia hepática , insuficiencia renal , insuficiencia respiratoria y/o fallas orgánicas múltiples . Los tiempos de supervivencia promedio en estudios que no distinguieron entre enfermedad clásica y subaguda fueron ~60 días. Un estudio de pacientes chinos informó tiempos de supervivencia promedio de 49 días para ANKL clásica y 215 días para subaguda. Los tratamientos para ANKL típicamente han utilizado regímenes de quimioterapia intensiva, ya sea CHOP más L-asparaginasa o, alternativamente, SMILE (es decir, dexametasona , metotrexato , leucovorina , ifosfamida , L-asparaginasa y etopósido ). Sin embargo, los resultados con estos regímenes han sido pobres con poca mejora en los tiempos de supervivencia. ^[73] Más recientemente, la adición de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas a estos regímenes de quimioterapia ha mejorado modestamente los tiempos de supervivencia medios tanto en la enfermedad clásica como en la subaguda. Se necesitan más estudios para encontrar regímenes de tratamiento más efectivos para ANKL. Un régimen bajo tal consideración utiliza AspaMetDex (L-asparagenasa, metotrexato, dexametasona) para la terapia de inducción y SMILE para la terapia de consolidación seguida de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. ^[75]

Dos tipos extremadamente raros de linfomas intravasculares, el linfoma intravascular de células NK y el linfoma intravascular de células T , están asociados con, y parecen ser impulsados ​​por, la infección por VEB de células NK y T citotóxicas , respectivamente. En la presentación, los individuos afectados (rango de edad de 23 a 81 años) muestran lesiones cutáneas; con menor frecuencia, signos y síntomas de afectación del sistema nervioso central ; y, en una minoría de casos, signos y síntomas de afectación de la médula ósea, el hígado, los riñones, los ovarios y/o el cuello uterino . ^[76] En ese momento o poco después, muestran signos claros de tener una enfermedad diseminada, como fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos , artralgias , ictericia , disminución del número de glóbulos rojos , glóbulos blancos y/o plaquetas circulantes , y afectación de múltiples órganos. ^[77] Los dos linfomas intravasculares son, en general, enfermedades agresivas y de rápida progresión, en las que los pacientes suelen responder mal al tratamiento y tienen tiempos de supervivencia cortos (a menudo inferiores a 12 meses). ^{[78] [79] [80] [81]}

La infección por VEB se asocia a diversos trastornos linfoproliferativos que se presentan con una alta frecuencia en individuos con cualquiera de los distintos tipos de inmunodeficiencia. Esta categoría de LPD por VEB+ es heterogénea e involucra células B, células T y/o células histiocíticas/dendríticas infectadas por VEB. Estas LPD también se presentan en individuos inmunocompetentes y se detallan en la sección anterior titulada "Enfermedades linfoproliferativas de células B por VEB+". ^{[ cita requerida ]}

Las personas portadoras del virus de inmunodeficiencia humana (VIH, la causa del SIDA ) tienen una mayor incidencia de desarrollar un LPD que va desde la proliferación de linfocitos policlonales (es decir, la proliferación anormal de dos o más clones de linfocitos benignos) hasta un LPD manifiestamente maligno. Los LPD malignos relacionados con el VEB y el VIH son: linfomas difusos de células B grandes con características plasmablásticas (DLBL); un subtipo distintivo de DLBL denominado linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL); linfoma de Burkitt (BL); linfoma de Hodgkin (HL); linfoma plasmablástico (PBL); y linfoma de derrame primario (PEL) (también denominado linfoma de derrame pleural). (Los casos de PEL están infectados no solo con VIH y en la mayoría de los casos con VEB sino también con el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (HHV8) en todos los casos). Estas LPD son enfermedades de células B que la Organización Mundial de la Salud (2016) divide en aquellas que ocurren en: 1) individuos inmunocompetentes , VIH-negativos; 2) individuos VIH+; y 3) individuos con otros trastornos de inmunodeficiencia. ^[1] Las LPD que ocurren en individuos inmunocompetentes, VIH-negativos se detallan en la sección anterior titulada Enfermedades linfoproliferativas de células B EBV+. Las LPD que ocurren predominantemente en individuos VIH-positivos se detallan en la siguiente Tabla que da el porcentaje de LPD que son EBV+, la fase de latencia del virus en cada LPD y algunos factores expresados ​​por las células malignas del huésped que promueven el desarrollo, crecimiento y/o supervivencia de las células malignas en cada LPD. ^{[ cita requerida ]}

En la sección "Enfermedades linfoproliferativas de células B EBV+" se ofrecen más hallazgos y el tratamiento de la LPD relacionada con el VEB y el VIH. A excepción de la posible exclusión de la LEP, ^[52] estos tratamientos deben incluir la continuidad o, en individuos que aún no han sido tratados por SIDA, la instauración de regímenes de combinación de fármacos contra el VIH . ^[1] En la categoría de LPD EBV+ que se presenta en individuos inmunodeficientes debido a otras causas distintas de la infección por VIH, las otras causas de incompetencia inmunológica incluyen:

1) Enfermedades de inmunodeficiencia como la inmunodeficiencia variable común , la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , la hipogammaglobulinemia , ^[39] el síndrome de Wiskott-Aldrich , la ataxia telangiectasia , las formas radiosensibles de la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID), el síndrome linfoproliferativo autoinmune y el síndrome WHIM . ^[12]

2) Tratamiento farmacológico inmunosupresor , en particular metotrexato y regímenes que incluyan metotrexato. ^[39]

3) Defectos genéticos en la expresión de genes para XIAP que codifica la proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X, IAK que codifica la quinasa de células T inducible por interleucina-2, CD27 que codifica un receptor en la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral , STK4 que codifica la serina/treonina-proteína quinasa 4, 1CTPS1 que codifica la CTP sintetasa, CORO1A que codifica la coronina 1A, APDS que codifica la fosfatidilinositol 3-quinasa activada, CD16 que codifica FcγRIII, GATA2 que codifica el factor de unión a GATA 2 (un factor de transcripción ) y MCM4 que codifica el factor de licencia de replicación de ADN, MCM4. ^[12]

4) Enfermedades inflamatorias/autoinmunes como hepatitis crónica , colitis ulcerosa , fibrosis retroperitoneal y colangitis biliar primaria . ^[39]

5) Enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide , la enfermedad de Graves , la arteritis de células gigantes , la sarcoidosis y la psoriasis grave ), particularmente en individuos que reciben medicamentos inmunosupresores para estas enfermedades. ^[54]

El tratamiento de estas enfermedades generalmente sigue el de la LPD que se presenta en individuos inmunocompetentes, pero incluye suspender o reducir las dosis de los medicamentos inmunosupresores y abordar la enfermedad subyacente que causa la inmunodeficiencia. ^[51]

Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD, por sus siglas en inglés) son un grupo de LPD que se presentan después del trasplante de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas . Se deben a los regímenes de medicamentos inmunosupresores que acompañan a estos trasplantes. La positividad del VEB ocurre en el 60-80% de estos casos y, a diferencia de los casos negativos al VEB, los casos positivos al VEB se desarrollan con mayor frecuencia durante el primer año después del trasplante. La clasificación de la OMS de 2026 divide estos trastornos en: ^[51]

1) PTLD no destructiva: este trastorno se caracteriza por hiperplasia de células plasmáticas , hiperplasia florida de folículos de ganglios linfáticos y mononucleosis infecciosa. Estos tres son trastornos no malignos que implican lesiones mezcladas con proliferaciones no destructivas de plasma que generalmente son células B negativas al VEB y, en raras ocasiones, células T positivas al VEB.

2) PTLD monomórfica: este trastorno es un linfoma de células B o T. Incluye solo linfomas agresivos mientras que excluye todas las formas indolentes de LPD, excepto la inclusión de úlcera mucocutánea EBV-positiva. La positividad EBV+ de las células involucradas en estas PTLD es similar a la que ocurre en individuos inmunocompetentes. En la úlcera mucocutánea EBV-positiva, las lesiones incluyen comúnmente células plasmáticas EBV-positivas.

3) Linfoma de Hodgkin clásico: esta neoplasia maligna de la EH se caracteriza por tener células EBV+ en sus lesiones. Estas lesiones son similares a las que se presentan en individuos inmunocompetentes.

Los virus de las tres PTLD se encuentran en la fase de latencia III y expresan la mayoría, si no todos, de sus genes de latencia, incluidos, en particular, LMP1 y LMP2A. Se cree que las dos últimas proteínas de latencia del VEB promueven el desarrollo y la progresión de estas PTLD activando la vía NFkB y estimulando así la proliferación y la supervivencia de las células huésped infectadas. ^[51]

El sarcoma de células dendríticas foliculares/fibroblásticas de tipo pseudotumor inflamatorio es una variante del sarcoma de células dendríticas foliculares (FDCS). El FDCS es una neoplasia maligna rara de las células dendríticas foliculares (células FD). Estas células similares a los miofibroblastos se derivan del estroma (es decir, tejido conectivo ) de los ganglios linfáticos y otro tejido linfático y, por lo tanto, no son linfocitos. Las células FD expresan varios marcadores expresados ​​por los linfocitos; ocupan los centros germinales de los tejidos linfoides; y atraen, estimulan la diferenciación y proliferación de, y presentan antígenos extraños a las células B. ^[14] Las células FD en el FDCS pueden derivar de células de linfoma folicular mediante el proceso de transdiferenciación . ^[14] El FDCS afecta principalmente a adultos jóvenes a de mediana edad de ambos sexos. Los individuos afectados comúnmente presentan hinchazón indolora y de progresión lenta de los ganglios linfáticos cervicales. Alrededor del 33% de los casos presentan (con o sin hinchazón de los ganglios linfáticos cervicales) tumores de piel, mediastino , amígdalas, tracto gastrointestinal y/o tejidos blandos. Alrededor del 10-20% de todos los casos están asociados con la enfermedad de Castleman precedente o contemporánea , un trastorno linfoproliferativo benigno. ^[83] Hay dos formas histopatológicas de FDCS, convencional e inflamatoria. La FDCS convencional exhibe células FD fusiformes en un fondo de linfocitos pequeños; la FDCS inflamatoria exhibe células fusiformes relativamente raras en un fondo de células plasmáticas , linfocitos de tamaño mediano a grande y células similares a Reed-Sternberg . El VEB se asocia solo con la forma inflamatoria de FDCS. ^[84] En estos casos, las células FD expresan marcadores de células FD (p. ej. , CD21 , CD23 , CD35 , clusterina , podoplanina , gamma-sinucleína ) ^[83] y en >90 % de los casos productos de los genes EBER ^[84] y LMLP1 del virus. ^[1] Estas células se infectan con EBV en fases de latencia II o III, mientras que las células de fondo son EBV-negativas y no malignas. En un estudio, dos de cinco individuos con FDCS EBV+ tenían una mutación activadora en BRAF . Si bien no se ha demostrado un papel para EBV en FDCS, LMP1 puede transformar fibroblastos de rata en un comportamiento similar al maligno in vitro. La expresión de LMP1 por células FD podría contribuir a la malignidad de estas células en FDCS. ^[1]

En general, los pacientes con FDCS tienen tasas de recurrencia local de 40-50 y tasas de mortalidad a largo plazo debido a la enfermedad de ~20%. ^[83] Sin embargo, el FDSC, particularmente en casos con solo afectación de ganglios linfáticos, generalmente tiene un curso indolente con una baja tasa (~10%) de metástasis . En estos casos, la extirpación quirúrgica parece ser el tratamiento de elección; el papel de la radiación y la quimioterapia aquí no está bien definido. Los casos con afectación extranodal, especialmente aquellos con tumores abdominales, tienen una tasa metastásica más alta (~20%). Los regímenes de quimioterapia siguen siendo el pilar para tratar el FDCS diseminado. Sin embargo, estos regímenes (p. ej., CHOP , ICE y ABVD ) han producido resultados variables. Muy pocos individuos han sido tratados con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para determinar su papel en el tratamiento del FDSC. ^[14] Se necesitan más estudios sobre la utilidad de la radiación, la quimioterapia, el trasplante de médula ósea y los nuevos medicamentos no quimioterapéuticos, como el inhibidor del oncogén BRAF, vemurafenib (para individuos con el oncogén BRAF). ^[83]

El 16 de diciembre de 2022 se concedió la autorización de comercialización a Tabelecleucel (nombre comercial Ebvallo) en "circunstancias excepcionales" como monoterapia para el tratamiento de pacientes que: tengan al menos 2 años de edad; hayan recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas ; y luego hayan desarrollado una LPD EBV+ que fuera refractaria o haya recaído después de recibir al menos una terapia para su LPD EBV+. ^[85]