Brentuximab vedotina

Medicamento farmacéutico

Brentuximab vedotina
Anticuerpo monoclonal
TipoAnticuerpo completo
FuenteQuimérico ( ratón / humano )
ObjetivoCD30
Datos clínicos
Nombres comercialesAdcetris
Otros nombresSGN-35, anteriormente cAC10-vcMMAE
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa611052
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración
Intravenoso
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [1] Solo con receta médica [2]
  • UE : Solo con receta médica [3]
Identificadores
Número CAS
  • 914088-09-8 ☒norte
Banco de medicamentos
  • DB08870 controlarY
Araña química
  • ninguno
UNIVERSIDAD
  • 7XL5ISS668
Datos químicos y físicos
FórmulaC 6476 H 9930 N 1690 O 2030 S 40 (C 68 H 105 N 11 O 15 ) 3–5
Masa molar149,2–151,8 kg/mol
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

Brentuximab vedotin , comercializado bajo la marca Adcetris , es un medicamento conjugado anticuerpo-fármaco que se utiliza para tratar el linfoma de Hodgkin (LH) recidivante o refractario y el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) sistémico, un tipo de linfoma no Hodgkin de células T. Se dirige selectivamente a las células tumorales que expresan el antígeno CD30 , un marcador definitorio del linfoma de Hodgkin y el ALCL. [4] El medicamento está siendo comercializado conjuntamente por Millennium Pharmaceuticals fuera de los EE. UU. y por Seagen en los EE. UU. [5]

Usos médicos

En los Estados Unidos, brentuximab vedotin está indicado para el tratamiento del linfoma de Hodgkin, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico, el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario y la micosis fungoide que expresa CD30. [2]

En la Unión Europea, brentuximab vedotin está indicado para el tratamiento del linfoma de Hodgkin, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico y el linfoma cutáneo de células T. [3]

Diseño

Brentuximab vedotin [6] consiste en el anticuerpo monoclonal quimérico brentuximab (cAC10, que se dirige a la proteína de membrana celular CD30 ) unido con grupos de unión maleimida , enlaces escindibles por catepsina ( valina - citrulina ) y espaciadores de para-aminobencilcarbamato a tres a cinco unidades del agente antimitótico monometil auristatina E (MMAE, reflejado por el 'vedotin' en el nombre del fármaco). [7] El enlace basado en péptidos une el anticuerpo al compuesto citotóxico de manera estable, de modo que el fármaco no se libera fácilmente del anticuerpo en condiciones fisiológicas para ayudar a prevenir la toxicidad para las células sanas y garantizar la eficiencia de la dosis. El enlace péptido anticuerpo-fármaco facilita la escisión rápida y eficiente del fármaco dentro de la célula tumoral diana . La parte cAC10 del anticuerpo del fármaco se une a CD30, lo que a menudo ocurre en células enfermas, pero rara vez en tejidos normales. La porción de anticuerpo del fármaco se une al CD30 en la superficie de las células malignas, liberando MMAE, que es responsable de la actividad antitumoral. [8] [9] Una vez unido, brentuximab vedotin se internaliza por endocitosis y, por lo tanto, es absorbido selectivamente por las células diana. La vesícula que contiene el fármaco se fusiona con los lisosomas y las cisteína proteasas lisosomales, en particular la catepsina B , comienzan a descomponer el enlace valina-citrulina y el MMAE ya no está unido al anticuerpo y se libera directamente en el entorno tumoral. [10]

Fórmula esquelética de brentuximab vedotin. De tres a cinco unidades de MMAE están unidas al anticuerpo monoclonal (MAB) brentuximab a través del espaciador para -aminobencil carbamato (marcado en verde), un enlazador escindible por catepsina (Cit= citrulina , Val= valina , marcado en azul) y un grupo de unión que consiste en ácido caproico y maleimida (marcado en marrón). [9] [11]

Eventos adversos graves

Brentuximab vedotin se estudió como monoterapia en 160 pacientes en dos ensayos de fase II. En ambos ensayos, las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %), independientemente de la causalidad, fueron neuropatía periférica inducida por quimioterapia (un hormigueo, entumecimiento progresivo, duradero y a menudo irreversible, dolor intenso e hipersensibilidad al frío, que comienza en las manos y los pies y a veces afecta los brazos y las piernas), neutropenia (un deterioro del sistema inmunológico), fatiga, náuseas, anemia , infección del tracto respiratorio superior , diarrea, fiebre, erupción cutánea, trombocitopenia , tos y vómitos. [2]

Advertencia de recuadro negro

En enero de 2012, la FDA anunció que debido a que brentuximab vedotin se había vinculado con dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva , exigía la adición de una advertencia de recuadro negro en la etiqueta del medicamento con respecto a este riesgo potencial. [12] [2]

Sociedad y cultura

En agosto de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación acelerada a la solicitud de licencia de productos biológicos (BLA) presentada por Seattle Genetics para el uso de brentuximab vedotin [13] en el tratamiento del linfoma de Hodgkin y el linfoma autólogo de células grandes recidivantes . [14]

En octubre de 2012, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) le otorgó una autorización de comercialización condicional para el linfoma de Hodgkin y el linfoma acromiolítico recidivante o refractario. [15] [3]

En noviembre de 2017, la FDA aprobó brentuximab vedotin como tratamiento para pacientes con linfoma cutáneo de células T (CTCL) que hayan recibido terapia sistémica previa. [16] Esta aprobación es para pacientes con linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario (pcALCL) y micosis fungoide (MF) que expresa CD30 . [16]

En marzo de 2018, la FDA aprobó brentuximab vedotin para tratar a adultos con linfoma de Hodgkin clásico (cHL) en estadio III o IV no tratado previamente en combinación con quimioterapia. [17] [18]

En noviembre de 2018, la FDA amplió el uso aprobado de brentuximab vedotin en combinación con quimioterapia para adultos con ciertos tipos de linfoma periférico de células T (PTCL). [19] Esta es la primera aprobación de la FDA para el tratamiento de PTCL recién diagnosticado. [19]

En noviembre de 2022, la FDA aprobó brentuximab vedotin en combinación con doxorrubicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida para personas de dos años o más con linfoma de Hodgkin clásico de alto riesgo no tratado previamente. [20] Esta es la primera aprobación pediátrica de brentuximab vedotin. [20]

Ciencias económicas

El Comité Asesor de Beneficios Farmacéuticos de Australia (PBAC) examinó una solicitud de marzo de 2014 presentada por el fabricante para la inclusión de brentuximab vedotin en un acuerdo de la Sección 100 del Plan de Beneficios Farmacéuticos (Financiación Eficiente de la Quimioterapia). Si bien se aceptó esta solicitud, el comité observó que, debido a la inadecuada relación costo-beneficio, el medicamento no estaría disponible de manera más general para el tratamiento de primera línea del linfoma anaplásico de células grandes sistémico (LACGs) recidivante o refractario. [21]

Nombres de marca

Brentuximab vedotin se comercializa como Adcetris. [22]

Investigación

Ensayos clínicos

En un ensayo clínico de 2010 , [23] el 34% de los pacientes con linfoma de Hodgkin refractario lograron una remisión completa y otro 40% tuvo una remisión parcial. [24] Se lograron reducciones tumorales en el 94% de los pacientes. En el ALCL, el 87% de los pacientes tuvieron tumores que se redujeron al menos en un 50% y el 97% de los pacientes tuvieron alguna reducción tumoral. [25]

Los informes de 2013 mostraron resultados provisionales [26] de un estudio de fase II, abierto, de un solo brazo, diseñado para evaluar la actividad antitumoral de brentuximab vedotin en linfoma no Hodgkin CD30-positivo recidivante o refractario, incluidas las neoplasias de células B. Estos resultados demostraron que brentuximab vedotin como agente único indujo una tasa de respuesta objetiva del 42 % y un perfil de seguridad manejable entre los pacientes con linfoma difuso de células B grandes avanzado . [27] [28]

Un ensayo de fase III financiado por Millennium Pharmaceuticals comparó ABVD (una combinación de los fármacos de quimioterapia doxorrubicina , bleomicina , vinblastina y dacarbazina ) frente a A+AVD (una combinación de brentuximab vedotin más AVD, o doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina) para el tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico y descubrió que sustituir brentuximab vedotin por bleomicina ha mejorado la eficacia y reducido la toxicidad. [29] Un estudio de fase I completado previamente demostró que un mayor número de pacientes experimentó toxicidad pulmonar con brentuximab vedotin-ABVD que con ABVD solo. La fibrosis pulmonar es un efecto adverso clásico de la bleomicina ; sin embargo, la incidencia de fibrosis pulmonar en el grupo brentuximab vedotin-ABVD fue mayor que la tasa histórica esperada con ABVD solo. [12] En general, 24 de 25 pacientes tratados con brentuximab vedotin y AVD lograron una remisión completa. [30]

También se está investigando brentuximab vedotin como sustituto de la vincristina (otro inhibidor mitótico que previene la polimerización de la tubulina ) en pacientes tratados con CHOP (una combinación de ciclofosfamida , hidroxidaunorrubicina , vincristina , prednisona o prednisolona ) para un linfoma no Hodgkin.

En octubre de 2020 se completó un ensayo clínico de fase III que compara las dos terapias combinadas (CHOP y CHP-brentuximab vedotin), cuyos resultados se publicaron en 2021. [31] [32]

El ensayo de fase 3 ECHELON-1 comparó brentuximab vedotin con bleomicina, ambos en combinación con quimioterapia con adriamicina, vinblastina y dacarbazina (AVD) como tratamiento de primera línea para el linfoma de Hodgkin clásico avanzado. [33] El resultado del ensayo resultó en una recomendación positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) como parte de un tratamiento combinado en adultos con linfoma de Hodgkin en estadio 3 CD30+ no tratado previamente. [34]

Referencias

  1. ^ "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
  2. ^ abcd "Adcetris- brentuximab vedotin inyectable, polvo liofilizado, para solución". DailyMed . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 26 de noviembre de 2018 . Consultado el 19 de agosto de 2020 .
  3. ^ abc «Adcetris EPAR». Agencia Europea de Medicamentos . 17 de septiembre de 2018. Consultado el 19 de agosto de 2020 .
  4. ^ "Seattle Genetics presenta solicitud de autorización de comercialización a la FDA para brentuximab vedotin en linfoma de Hodgkin recidivante o refractario y LACG sistémico". Fierce Biotech . 28 de febrero de 2011.
  5. ^ "Takeda y Millennium anuncian la aprobación de Adcetris (Brentuximab Vedotin) en Suiza". www.takedaoncology.com . Archivado desde el original el 4 de junio de 2020 . Consultado el 4 de junio de 2020 .
  6. ^ ADC Review / Journal of Antibody-drug Conjugates: Brentuximab Vedotin, 18 de febrero de 2014
  7. ^ ADC Review / Journal of Antibody-drug Conjugates: Monometil auristatina E (MMAE), 23 de mayo de 2013
  8. ^ "Ensayos clínicos con brentuximab vedotin (SGN-35)". Seattle Genetics . Archivado desde el original el 16 de julio de 2011.
  9. ^ ab Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, et al. (agosto de 2003). "cAC10-vcMMAE, un conjugado anti-CD30-monometil auristatina E con actividad antitumoral potente y selectiva". Blood . 102 (4): 1458–1465. doi : 10.1182/blood-2003-01-0039 . PMID  12714494.
  10. ^ Vaklavas C, Forero-Torres A (agosto de 2012). "Seguridad y eficacia de brentuximab vedotin en pacientes con linfoma de Hodgkin o linfoma anaplásico de células grandes sistémico". Avances terapéuticos en hematología . 3 (4): 209–225. doi :10.1177/2040620712443076. PMC 3627331. PMID  23606932 . 
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