Lupus
Enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunológico ataca el tejido sano.

Medical condition
Lupus
Otros nombresLupus eritematoso sistémico (LES)
Mujer joven con la distintiva erupción en forma de mariposa que experimentan muchas personas con lupus
Pronunciación
EspecialidadReumatología
SíntomasArticulaciones dolorosas e hinchadas , fiebre , dolor en el pecho , caída del cabello , úlceras en la boca , ganglios linfáticos hinchados , sensación de cansancio , sarpullido rojo [1]
Inicio habitual15–45 años de edad [1] [2]
DuraciónA largo plazo [1]
CausasNo está claro [1]
Método de diagnósticoBasado en síntomas y análisis de sangre [1]
MedicamentoAINE , corticosteroides , inmunosupresores , hidroxicloroquina , metotrexato [1]
PronósticoSupervivencia a los 15 años ~80% [3]
Frecuencia2–7 por 10.000 [2]

El lupus , técnicamente conocido como lupus eritematoso sistémico ( LES ), es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunológico del cuerpo ataca por error el tejido sano en muchas partes del cuerpo. [1] Los síntomas varían entre las personas y pueden ser de leves a graves. [1] Los síntomas comunes incluyen articulaciones dolorosas e hinchadas , fiebre , dolor en el pecho , pérdida de cabello , úlceras en la boca , ganglios linfáticos hinchados , sensación de cansancio y un sarpullido rojo que es más común en la cara. [1] A menudo hay períodos de enfermedad, llamados brotes , y períodos de remisión durante los cuales hay pocos síntomas. [1]

La causa del LES no está clara. [1] Se cree que implica una combinación de factores genéticos y ambientales . [4] Entre gemelos idénticos , si uno está afectado, hay un 24% de posibilidades de que el otro también desarrolle la enfermedad. [1] También se cree que las hormonas sexuales femeninas , la luz solar, el tabaquismo, la deficiencia de vitamina D y ciertas infecciones aumentan el riesgo de una persona. [4] El mecanismo implica una respuesta inmunitaria de autoanticuerpos contra los propios tejidos de una persona. [1] Estos son más comúnmente anticuerpos antinucleares y dan lugar a inflamación . [1] El diagnóstico puede ser difícil y se basa en una combinación de síntomas y pruebas de laboratorio. [1] Hay varios otros tipos de lupus eritematoso, incluido el lupus eritematoso discoide , el lupus neonatal y el lupus eritematoso cutáneo subagudo . [1]

No existe cura para el LES, [1] pero existen tratamientos experimentales y sintomáticos. [5] Los tratamientos pueden incluir AINE , corticosteroides , inmunosupresores , hidroxicloroquina y metotrexato . [1] Aunque los corticosteroides son rápidamente efectivos, el uso a largo plazo produce efectos secundarios. [6] No se ha demostrado que la medicina alternativa afecte la enfermedad. [1] Los hombres tienen mayor mortalidad. [7] El LES aumenta significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular , siendo esta la causa más común de muerte. [4] Si bien las mujeres con lupus tienen embarazos de mayor riesgo, la mayoría son exitosos. [1]

La tasa de LES varía entre países de 20 a 70 por 100.000. [2] Las mujeres en edad fértil se ven afectadas aproximadamente nueve veces más a menudo que los hombres. [4] Si bien comienza más comúnmente entre los 15 y los 45 años, un amplio rango de edades puede verse afectado. [1] [2] Las personas de ascendencia africana , caribeña y china tienen mayor riesgo que las de ascendencia europea . [4] [2] Las tasas de enfermedad en el mundo en desarrollo no están claras. [8] Lupus es la palabra latina para 'lobo': la enfermedad fue nombrada así en el siglo XIII porque se pensaba que la erupción parecía una mordedura de lobo. [9]

Signos y síntomas

Síntomas comunes del LES [10]

El LES es una de las muchas enfermedades conocidas como " la gran imitadora " porque a menudo imita o se confunde con otras enfermedades. [11] El LES es un elemento clásico en el diagnóstico diferencial , [12] porque los síntomas del LES varían ampliamente y aparecen y desaparecen de manera impredecible. Por lo tanto, el diagnóstico puede ser esquivo, y algunas personas presentan síntomas inexplicables de LES durante años antes de que se llegue a un diagnóstico definitivo. [13]

Las quejas iniciales y crónicas más comunes incluyen fiebre , malestar , dolores articulares , dolores musculares y fatiga . Debido a que estos síntomas se observan tan a menudo en asociación con otras enfermedades, estos signos y síntomas no forman parte de los criterios de diagnóstico del LES. Sin embargo, cuando se presentan junto con otros signos y síntomas, se consideran sugestivos. [14]

Si bien el LES puede presentarse tanto en hombres como en mujeres, se presenta con mucha más frecuencia en mujeres y los síntomas asociados con cada sexo son diferentes. [7] Las mujeres tienden a tener una mayor cantidad de recaídas , un recuento bajo de glóbulos blancos , más artritis , síndrome de Raynaud y síntomas psiquiátricos . Los hombres tienden a tener más convulsiones , enfermedad renal , serositis (inflamación de los tejidos que recubren los pulmones y el corazón), problemas de la piel y neuropatía periférica . [15]

Piel

Manchas de lupus en las mejillas, las orejas y el cuero cabelludo
Manchas de lupus generalizadas en la cara con un epitelioma

Hasta el 70% de las personas con lupus tienen algún síntoma en la piel. Las tres categorías principales de lesiones son el lupus cutáneo crónico (discoide), el lupus cutáneo subagudo y el lupus cutáneo agudo. Las personas con lupus discoide pueden presentar manchas escamosas rojas y gruesas en la piel. De manera similar, el lupus cutáneo subagudo se manifiesta como manchas escamosas rojas en la piel, pero con bordes definidos. El lupus cutáneo agudo se manifiesta como una erupción. Algunas personas tienen la erupción malar clásica (comúnmente conocida como erupción en mariposa ) asociada con la enfermedad. [16] Esta erupción se presenta en el 30-60% de las personas con LES. [17]

La pérdida de cabello , las úlceras en la boca y la nariz y las lesiones en la piel son otras posibles manifestaciones. [18]

Músculos y huesos

La atención médica más solicitada es para el dolor articular , siendo las pequeñas articulaciones de la mano y la muñeca las que suelen verse afectadas, aunque todas las articulaciones están en riesgo. Más del 90 por ciento de los afectados experimentarán dolor articular o muscular en algún momento durante el curso de su enfermedad. [19] A diferencia de la artritis reumatoide , la artritis lúpica es menos incapacitante y por lo general no causa una destrucción grave de las articulaciones. Menos del diez por ciento de las personas con artritis lúpica desarrollarán deformidades en las manos y los pies. [19] Las personas con LES tienen un riesgo particular de desarrollar tuberculosis osteoarticular . [20]

Se ha sugerido una posible asociación entre la artritis reumatoide y el LES [21] , y el LES puede estar asociado con un mayor riesgo de fracturas óseas en mujeres relativamente jóvenes. [22]

Sangre

La anemia es común en niños con LES [23] y se desarrolla en aproximadamente el 50% de los casos. [24] El recuento bajo de plaquetas ( trombocitopenia ) y el recuento bajo de glóbulos blancos ( leucopenia ) pueden deberse a la enfermedad o a un efecto secundario del tratamiento farmacológico. Las personas con LES pueden tener una asociación con el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos [25] (un trastorno trombótico), en el que los autoanticuerpos contra los fosfolípidos están presentes en su suero. Las anomalías asociadas con el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos incluyen un tiempo de tromboplastina parcial prolongado paradójico (que generalmente ocurre en trastornos hemorrágicos) y una prueba positiva para anticuerpos antifosfolípidos; la combinación de tales hallazgos ha ganado el término " anticoagulante lúpico positivo". Otro hallazgo de autoanticuerpos en el LES es el anticuerpo anticardiolipina , que puede causar una prueba positiva falsa para la sífilis . [ cita requerida ]

Corazón

El LES puede causar pericarditis (inflamación del revestimiento exterior que rodea el corazón), miocarditis (inflamación del músculo cardíaco) o endocarditis (inflamación del revestimiento interior del corazón). La endocarditis del LES no es infecciosa y también se denomina endocarditis de Libman-Sacks . Afecta la válvula mitral o la válvula tricúspide . La aterosclerosis también se presenta con mayor frecuencia y avanza más rápidamente que en la población general. [26] [27]

A veces se recetan esteroides como tratamiento antiinflamatorio para el lupus; sin embargo, pueden aumentar el riesgo de sufrir enfermedades cardíacas, colesterol alto y aterosclerosis. [28]

Pulmones

El LES puede causar dolor pleurítico, así como inflamación de las pleuras conocida como pleuresía , que rara vez puede dar lugar al síndrome de encogimiento del pulmón que implica un volumen pulmonar reducido. [29] [30] Otras afecciones pulmonares asociadas incluyen neumonitis , enfermedad pulmonar intersticial difusa crónica , hipertensión pulmonar , embolias pulmonares y hemorragia pulmonar . [ cita requerida ]

Riñones

La presencia indolora de sangre o proteínas en la orina puede ser a menudo el único signo de afectación renal. La nefritis lúpica puede provocar insuficiencia renal aguda o crónica, que conduce a insuficiencia renal aguda o terminal . Debido al reconocimiento y tratamiento tempranos del LES con fármacos inmunosupresores o corticosteroides, [31] la insuficiencia renal terminal ocurre en menos del 5% [32] [33] de los casos; excepto en la población negra, donde el riesgo es mucho mayor.

El sello histológico del LES es la glomerulonefritis membranosa con anomalías en "asa de alambre". [34] Este hallazgo se debe a la deposición de complejos inmunes a lo largo de la membrana basal glomerular , lo que conduce a una apariencia granular típica en las pruebas de inmunofluorescencia .

Neurosiquiátrico

Los síndromes neuropsiquiátricos pueden resultar cuando el LES afecta el sistema nervioso central o periférico . El Colegio Americano de Reumatología define 19 síndromes neuropsiquiátricos en el lupus eritematoso sistémico. [35] El diagnóstico de síndromes neuropsiquiátricos concurrentes con LES (ahora denominados NPSLE), [36] es uno de los desafíos más difíciles en medicina, porque puede involucrar tantos patrones diferentes de síntomas, algunos de los cuales pueden confundirse con signos de enfermedad infecciosa o accidente cerebrovascular. [37]

Un trastorno neurológico común que tienen las personas con LES es el dolor de cabeza , [38] aunque la existencia de un dolor de cabeza lúpico específico y el enfoque óptimo para el dolor de cabeza en casos de LES sigue siendo controvertido. [39] Otras manifestaciones neuropsiquiátricas comunes del LES incluyen trastorno cognitivo , trastorno del estado de ánimo , enfermedad cerebrovascular , [38] convulsiones , polineuropatía , [38] trastorno de ansiedad , psicosis , depresión y, en algunos casos extremos, trastornos de la personalidad. [40] La psicosis esteroidea también puede ocurrir como resultado del tratamiento de la enfermedad. [36] Rara vez puede presentarse con síndrome de hipertensión intracraneal , caracterizado por una presión intracraneal elevada , edema de papila y dolor de cabeza con paresia ocasional del nervio abducens , ausencia de una lesión ocupante de espacio o agrandamiento ventricular y componentes químicos y hematológicos normales del líquido cefalorraquídeo . [41]

Las manifestaciones más raras son el estado confusional agudo , el síndrome de Guillain-Barré , la meningitis aséptica , el trastorno autonómico , el síndrome desmielinizante , la mononeuropatía (que puede manifestarse como mononeuritis múltiple ), el trastorno del movimiento (más específicamente, la corea ), la miastenia gravis , la mielopatía , la neuropatía craneal y la plexopatía . [ cita requerida ]

Los trastornos neurológicos contribuyen a un porcentaje significativo de morbilidad y mortalidad en personas con lupus. [42] Como resultado, se está estudiando el lado neural del lupus con la esperanza de reducir las tasas de morbilidad y mortalidad. [35] Un aspecto de esta enfermedad es el daño severo a las células epiteliales de la barrera hematoencefálica . En ciertas regiones, la depresión afecta hasta al 60% de las mujeres con LES. [43]

Ojos

Hasta un tercio de los pacientes informan que sus ojos están afectados. Las enfermedades más comunes son el síndrome del ojo seco y el síndrome de Sjögren secundario , pero pueden presentarse epiescleritis , escleritis , retinopatía (que afecta con más frecuencia a ambos ojos que a uno), neuropatía óptica isquémica , desprendimiento de retina y glaucoma secundario de ángulo cerrado . Además, los medicamentos utilizados para tratar el LES pueden causar enfermedades oculares: el uso prolongado de glucocorticoides puede causar cataratas y glaucoma secundario de ángulo abierto, y el tratamiento prolongado con hidroxicloroquina puede causar queratopatía en vórtice y maculopatía . [44]

Reproductivo

Si bien la mayoría de los embarazos tienen resultados positivos, existe un mayor riesgo de que se produzcan eventos adversos durante el embarazo. [45] El LES provoca una mayor tasa de muerte fetal en el útero y aborto espontáneo . Se ha estimado que la tasa general de nacidos vivos en personas con LES es del 72 %. [46] El resultado del embarazo parece ser peor en personas con LES cuya enfermedad se agrava durante el embarazo. [47]

El lupus neonatal es la aparición de síntomas de LES en un bebé nacido de una madre con LES, que generalmente se presenta con una erupción cutánea similar al lupus eritematoso discoide y, a veces, con anomalías sistémicas como bloqueo cardíaco o agrandamiento del hígado y el bazo . [48] El lupus neonatal suele ser benigno y autolimitado. [48]

Los medicamentos para el tratamiento del LES pueden conllevar graves riesgos para la reproducción femenina y masculina. La ciclofosfamida (también conocida como Cytoxan) puede provocar infertilidad al causar insuficiencia ovárica prematura (IOP), la pérdida de la función normal de los ovarios antes de los cuarenta años. [49] El metotrexato puede causar la terminación o deformidad de los fetos y es un abortivo común , y para los hombres que toman una dosis alta y planean ser padres, se recomienda un período de interrupción de 6 meses antes de la inseminación. [50]

Sistémico

La fatiga en el LES es probablemente multifactorial y se ha relacionado no sólo con la actividad de la enfermedad o complicaciones como anemia o hipotiroidismo , sino también con el dolor , la depresión , la mala calidad del sueño , la mala condición física y la falta de apoyo social . [51] [52]

Causas

Deficiencia de vitamina D

Algunos estudios han encontrado que la deficiencia de vitamina D (es decir, un nivel sérico bajo de vitamina D ) a menudo ocurre en pacientes con LES y que su nivel es particularmente bajo en pacientes con LES más activo. [53] [54] Además, 5 estudios informaron que los pacientes con LES tratados con vitamina D tuvieron reducciones significativas en la actividad de su enfermedad. [55] Sin embargo, otros estudios han encontrado que los niveles de vitamina D en el LES no son bajos, que la vitamina D no reduce la actividad de su LES y/o que los niveles de vitamina D y las respuestas al tratamiento con vitamina D variaron en diferentes poblaciones de pacientes (es decir, variaron en función de si el estudio se realizó en personas que vivían en África o Europa). Debido a estos hallazgos contradictorios, se ha propuesto el siguiente punto intermedio para el uso de vitamina D para tratar el LES: a) los pacientes con LES que tienen niveles séricos de 25-hidroxivitamina D 2 más 25-hidroxivitamina D 3 menores de 30 ng/ml deben ser tratados con vitamina D para mantener estos niveles en o por encima de 30 ng/ml o, en pacientes con afectación importante de órganos relacionados con el LES, en 36 a 40 ng/ml y b) los pacientes con niveles de 25-hidroxivitamina D 2 más 25-hidroxivitamina D 3 en o por encima de 30 ng/ml no deben ser tratados con vitamina D a menos que tengan afectación importante de órganos relacionados con el LES, en cuyo caso deben ser tratados con 25-hidroxivitamina D 2 más 25-hidroxivitamina D 3 para mantener sus niveles séricos de vitamina D entre 36 y 40 ng/ml. [56]

Genética

Estudios de gemelos idénticos (es decir, gemelos que se desarrollan a partir del mismo óvulo fertilizado ) y estudios de asociación de todo el genoma han identificado numerosos genes que por sí mismos promueven el desarrollo de LES, particularmente LES de inicio en la infancia, es decir, LESc, en casos raros de LES/LESc. [57] [58] [59] Las causas de un solo gen (también denominadas monogénicas) de LESc (o un trastorno similar al LESc) se desarrollan en individuos antes de que alcancen los 18 años de edad. El LESc generalmente es más grave y potencialmente letal que el LES de inicio en la edad adulta porque a menudo involucra enfermedad neurológica inducida por LES, insuficiencia renal y/o el síndrome de activación de macrófagos . [60] Se ha informado que mutaciones en alrededor de 40 genes causan LESc y/o una enfermedad similar al LESc. [58] Estos genes incluyen 5 que a febrero de 2024 se clasificaron como errores innatos de genes de inmunidad, es decir, DNASE1L3 , TREX1 , IFIH1 , fosfatasa ácida resistente al tartrato y PRKCD [61] [62] [63] y otros 28 genes, es decir, NEIL3 , TMEM173 , ADAR1 , NRAS , SAMHD1 , SOS1 , FASLG , gen del receptor FAS , RAG1 , RAG2 , DNASE1 , SHOC2 , KRAS , PTPN11 , PTEN , BLK , RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C , componente del complemento 1qA , componente del complemento 1qB , componente del complemento 1r , componente del complemento 1s , componente del complemento 2 , componente del complemento 3 , UNC93B1 , y los dos genes del componente 4 del complemento , C4A y C4B . [59] [61] [64] [65] (Los genes C4A y C4B codifican respectivamente las proteínas del componente A del complemento y del componente B del complemento. Estas dos proteínas se combinan para formar la proteína del componente 4 del complemento que desempeña varias funciones en la regulación de la función inmunológica. Los individuos normalmente tienen múltiples copias de C4A yGen C4B pero si tienen niveles reducidos de uno y/o ambos de estos genes producen niveles bajos de la proteína componente 4 del complemento y por lo tanto corren el riesgo de desarrollar LESc o trastornos similares al LESc. [66] [67] )(Tenga en cuenta que las mutaciones en el gen UNC93B1 pueden causar LESc o la forma de lupus eritematoso sabañón de LESc. [65] )

Las mutaciones en una amplia gama de otros genes no causan por sí mismas LES, pero dos o más de ellos pueden actuar juntos, actuar en concierto con factores ambientales o actuar en algunas poblaciones pero no en otras (por ejemplo, causan LES en chinos pero no en europeos) para causar LES o un síndrome similar al LES, pero lo hacen solo en un pequeño porcentaje de casos. [58] [68] El desarrollo de un rasgo o trastorno regulado genéticamente que depende de la herencia de dos o más genes se denomina herencia oligogénica o herencia poligénica . [69] [70]

El LES se considera una enfermedad prototipo debido a la superposición significativa de sus síntomas con otras enfermedades autoinmunes. [71]

Los pacientes con LES tienen niveles más altos de daño del ADN que los sujetos normales, y varias proteínas involucradas en la preservación de la estabilidad genómica muestran polimorfismos , algunos de los cuales aumentan el riesgo de desarrollar LES. [72] La reparación defectuosa del ADN es un mecanismo probable subyacente al desarrollo del lupus. [73]

LES inducido por fármacos

El lupus eritematoso inducido por fármacos es una afección (generalmente) reversible que suele presentarse en personas que reciben tratamiento por una enfermedad a largo plazo. El lupus inducido por fármacos imita al LES. Sin embargo, los síntomas del lupus inducido por fármacos generalmente desaparecen una vez que se suspende el medicamento que desencadenó el episodio. [12] [74] Si bien no existen criterios establecidos para diagnosticar el LES inducido por fármacos, la mayoría de los autores han acordado la siguiente definición: el paciente afectado tuvo una exposición suficiente y continua al fármaco, al menos un síntoma compatible con LES, ningún antecedente sugestivo de LES antes de comenzar a tomar el fármaco y resolución de los síntomas en semanas o meses después de suspender la ingesta del fármaco. El repositorio de datos de seguridad de fármacos VigiBase diagnosticó 12 166 casos de LES inducido por fármacos registrados entre 1968 y 2017. Entre los 118 agentes que causan LES, cinco clases principales se asociaron con mayor frecuencia con el LES inducido por fármacos. Estos fármacos fueron agentes antiarrítmicos como la procainamida o la quinidina ; agentes antihipertensivos como hidralazina , captopril o acebutolol ; agentes antimicrobianos como minociclina , isoniazida , carbamazepina o fenitoína ; y agentes que inhiben las acciones inductoras de inflamación del interferón o el factor de necrosis tumoral. [75]

Formas no sistémicas de lupus

El lupus discoide (cutáneo) se limita a síntomas cutáneos y se diagnostica mediante una biopsia de la erupción en la cara, el cuello, el cuero cabelludo o los brazos. Aproximadamente el 5 % de las personas con LES progresan al LES. [76]

Fisiopatología

El LES se desencadena por factores ambientales desconocidos. En el LES, el sistema inmunológico del cuerpo produce anticuerpos contra las propias proteínas , en particular contra las proteínas del núcleo celular . Estos ataques de anticuerpos son la causa inmediata del LES. [12] [77] [78]

El LES es una enfermedad inflamatoria crónica que se cree que es una respuesta de hipersensibilidad de tipo III con posible afectación de tipo II . [79] La pigmentación acral reticulada y estrellada debe considerarse una posible manifestación del LES y de los altos títulos de anticuerpos anticardiolipina , o una consecuencia de la terapia. [80]

Las personas con LES presentan una intensa activación de células B policlonales, con un cambio de población hacia células B inmaduras. Las células B de memoria con mayor concentración de CD27 +/ IgD- son menos susceptibles a la inmunosupresión. Las células B de memoria CD27-/IgD- se asocian con una mayor actividad de la enfermedad y lupus renal. Las células T, que regulan las respuestas de las células B y se infiltran en los tejidos diana, tienen defectos en la señalización, la adhesión, la coestimulación, la transcripción genética y el empalme alternativo. Las citocinas estimuladoras de linfocitos B (BLyS), también conocidas como factor activador de células B (BAFF), interleucina 6, interleucina 17, interleucina 18, interferones tipo I y factor de necrosis tumoral α (TNFα) están implicadas en el proceso inflamatorio y son posibles dianas terapéuticas. [4] [81] [82]

El LES se asocia con niveles bajos de C3 en el sistema del complemento . [83]

Señalización de muerte celular

Los macrófagos de cuerpo tingible (TBM, por sus siglas en inglés), células fagocíticas grandes en los centros germinales de los ganglios linfáticos secundarios  , expresan la proteína CD68 . Estas células normalmente engullen a las células B que han sufrido apoptosis después de la hipermutación somática . En algunas personas con LES, se pueden encontrar significativamente menos TBM, y estas células rara vez contienen material de células B apoptóticas. Además, se pueden encontrar núcleos apoptóticos no ingeridos fuera de los TBM. Este material puede representar una amenaza para la tolerancia de las células B y las células T. Las células dendríticas en el centro germinal pueden endocitar dicho material antigénico y presentarlo a las células T, activándolas. Además, la cromatina y los núcleos apoptóticos pueden unirse a las superficies de las células dendríticas foliculares y hacer que este material esté disponible para activar otras células B que pueden haber adquirido aleatoriamente especificidad de proteína propia a través de la hipermutación somática. [84] La necrosis, una forma proinflamatoria de muerte celular, aumenta en los linfocitos T debido a la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y el agotamiento de ATP. [85]

Deficiencia de aclaramiento

Deficiencia de aclaramiento

La eliminación deficiente de las células moribundas es una vía potencial para el desarrollo de esta enfermedad autoinmune sistémica . Esto incluye una actividad fagocítica deficiente, degradación lisosomal deficiente y componentes séricos escasos además de un aumento de la apoptosis . [ cita requerida ]

El LES se asocia a defectos en la eliminación apoptótica y a los efectos dañinos causados ​​por los restos apoptóticos. Las células apoptóticas tempranas expresan señales de "cómeme", de proteínas de la superficie celular como la fosfatidilserina, que incitan a las células inmunes a engullirlas. Las células apoptóticas también expresan señales de "encuéntrame" para atraer a los macrófagos y las células dendríticas. Cuando el material apoptótico no es eliminado correctamente por los fagocitos, es capturado por las células presentadoras de antígenos, lo que conduce al desarrollo de anticuerpos antinucleares. [4]

Los monocitos aislados de sangre completa de personas con LES muestran una expresión reducida de las moléculas de superficie CD44 involucradas en la captación de células apoptóticas. La mayoría de los monocitos y macrófagos del cuerpo tingible (TBM), que se encuentran en los centros germinales de los ganglios linfáticos , incluso muestran una morfología claramente diferente; son más pequeños o escasos y mueren antes. Los componentes séricos como los factores del complemento , la PCR y algunas glucoproteínas son, además, decisivamente importantes para una fagocitosis que funciona de manera eficiente. En el LES, estos componentes a menudo faltan, están disminuidos o son ineficientes. [ cita requerida ]

Los macrófagos durante el LES no logran madurar sus lisosomas y, como resultado, tienen una degradación deficiente de los restos apoptóticos internalizados, lo que da como resultado la activación crónica de los receptores tipo Toll y la permeabilización de la membrana fagolisosomal, lo que permite la activación de los sensores citosólicos. Además, los restos apoptóticos intactos se reciclan de nuevo en la membrana celular y se acumulan en la superficie de la célula. [86] [87]

Investigaciones recientes han encontrado una asociación entre ciertas personas con lupus (especialmente aquellas con nefritis lúpica ) y un deterioro en la degradación de las trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Esto se debió a factores inhibidores de la DNAse1 , o factores protectores de NET en el suero de las personas, en lugar de anomalías en la DNAse1 en sí. [88] Hasta ahora, las mutaciones de la DNAse1 en el lupus solo se han encontrado en algunas cohortes japonesas. [89]

La eliminación de células apoptóticas tempranas es una función importante en los organismos multicelulares. Conduce a una progresión del proceso de apoptosis y finalmente a la necrosis secundaria de las células si esta capacidad se altera. Las células necróticas liberan fragmentos nucleares como posibles autoantígenos , así como señales de peligro internas, induciendo la maduración de las células dendríticas (CD) ya que han perdido la integridad de sus membranas. La mayor aparición de células apoptóticas también estimula la eliminación ineficiente. Esto conduce a la maduración de las CD y también a la presentación de antígenos intracelulares de células apoptóticas tardías o necróticas secundarias, a través de moléculas MHC. [90]

La autoinmunidad posiblemente resulte de la exposición prolongada a autoantígenos nucleares e intracelulares derivados de células apoptóticas tardías y necróticas secundarias. La tolerancia de las células B y T a las células apoptóticas se anula y los linfocitos son activados por estos autoantígenos; se inicia la inflamación y la producción de autoanticuerpos por las células plasmáticas . También se ha observado una deficiencia en la eliminación de células apoptóticas en la piel en personas con lupus eritematoso cutáneo (LEC). [90]

Centros germinales

Centros germinales en una persona con LES y controles (esquema). Rojo: CD68 en macrófagos del cuerpo tingible; negro: células apoptóticas positivas para TUNEL. 1) Los donantes sanos con centros germinales floridos muestran macrófagos gigantes del cuerpo tingible (TBM) que contienen células apoptóticas ingeridas y ninguna célula apoptótica no ingerida fuera del TBM. 2) Las personas con linfoma folicular muestran pequeños macrófagos del cuerpo tingible (TBM) que contienen pocas células apoptóticas ingeridas; sin embargo, no hay células apoptóticas no ingeridas fuera del TBM. 3) Algunas personas con LES (1) muestran una falta de TBM y muchas células apoptóticas no ingeridas que decoran las superficies de células fusiformes, presumiblemente células dendríticas foliculares (LES 1). 4) Algunas personas con LES muestran TBM que contiene pocas células apoptóticas ingeridas y muchas células apoptóticas no ingeridas fuera del TBM (LES 2). Sin embargo, aproximadamente el 50% de las personas con LES muestran un centro germinal bastante normal.

En condiciones saludables, los linfocitos apoptóticos son eliminados en los centros germinales (CG) por fagocitos especializados, los macrófagos del cuerpo tingible (TBM), por lo que no se puede ver material apoptótico libre y potencialmente autoantigénico. En algunas personas con LES, se puede observar una acumulación de restos apoptóticos en los CG debido a una eliminación ineficaz de las células apoptóticas. Cerca de TBM, las células dendríticas foliculares (FDC) se localizan en los CG, que adhieren material antigénico a su superficie y, a diferencia de las DC derivadas de la médula ósea , no lo absorben ni lo presentan a través de moléculas MHC .

Las células B autorreactivas pueden surgir accidentalmente durante la hipermutación somática y migrar a la zona clara del centro germinal. Las células B autorreactivas, maduradas por casualidad, normalmente no reciben señales de supervivencia del antígeno implantado en las células dendríticas foliculares y mueren por apoptosis. En el caso de deficiencia de depuración, los restos nucleares apoptóticos se acumulan en la zona clara del GC y se adhieren al FDC.

Esto sirve como señal de supervivencia del centro germinal para las células B autorreactivas. Después de la migración a la zona del manto, las células B autorreactivas requieren más señales de supervivencia de las células T auxiliares autorreactivas, que promueven la maduración de las células plasmáticas productoras de autoanticuerpos y las células B de memoria. En presencia de células T autorreactivas, la consecuencia puede ser una enfermedad autoinmune crónica.

Autoinmunidad anti-nRNP

Los autoanticuerpos anti-nRNP contra nRNP A y nRNP C inicialmente se dirigieron a motivos restringidos ricos en prolina . La unión de los anticuerpos se extendió posteriormente a otros epítopos . La similitud y la reactividad cruzada entre los objetivos iniciales de los autoanticuerpos nRNP y Sm identifican una probable causa común y un punto focal para la propagación intermolecular de epítopos. [91]

Otros

Se encontró una expresión elevada de HMGB1 en los sueros de personas y ratones con lupus eritematoso sistémico. El grupo de alta movilidad 1 ( HMGB1 ) es una proteína nuclear que participa en la arquitectura de la cromatina y la regulación transcripcional . Recientemente, hay cada vez más evidencia de que HMGB1 contribuye a la patogénesis de enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas debido a sus propiedades inflamatorias e inmunoestimulantes . [92]

Diagnóstico

Micrografía que muestra dermatitis de la interfaz vacuolar , como puede observarse en el LES. Tinción H&E .
Micrografía de una sección de piel humana preparada para inmunofluorescencia directa utilizando un anticuerpo anti-IgG. La piel es de una persona con lupus eritematoso sistémico y muestra depósitos de IgG en dos lugares diferentes. El primero es un depósito en forma de banda a lo largo de la membrana basal epidérmica (la "prueba de banda de lupus" es positiva); el segundo está dentro de los núcleos de las células epidérmicas (hay anticuerpos antinucleares).

Pruebas de laboratorio

Las pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA) y de antígeno nuclear extraíble ( anti-ENA ) constituyen la base de las pruebas serológicas para el LES. Las pruebas de ANA para el lupus son muy sensibles, y la gran mayoría de las personas con lupus dan positivo; pero la prueba no es específica, ya que un resultado positivo puede o no ser indicativo de lupus. [93]

Se utilizan varias técnicas para detectar ANA. La más utilizada es la inmunofluorescencia indirecta (IF). El patrón de fluorescencia sugiere el tipo de anticuerpo presente en el suero de la persona. La inmunofluorescencia directa puede detectar depósitos de inmunoglobulinas y proteínas del complemento en la piel de las personas. Cuando se examina la piel no expuesta al sol, una IF directa positiva (la llamada prueba de la banda lúpica ) es evidencia de lupus eritematoso sistémico. [94]

La detección de ANA arroja resultados positivos en muchos trastornos del tejido conectivo y otras enfermedades autoinmunes, y puede presentarse en individuos normales. Los subtipos de anticuerpos antinucleares incluyen anticuerpos anti-Smith y anti- ADN de doble cadena ( anti-dsDNA ) (que están vinculados al LES) y anticuerpos anti-histona (que están vinculados al lupus inducido por fármacos). Los anticuerpos anti-dsDNA son altamente específicos para el LES; están presentes en el 70% de los casos, mientras que aparecen solo en el 0,5% de las personas sin LES. [12]

Las pruebas de laboratorio también pueden ayudar a distinguir entre enfermedades del tejido conectivo estrechamente relacionadas. Un panel multianalito (MAP) de autoanticuerpos, que incluye ANA, anti-dsDNA y anti-Smith en combinación con la medición de productos de activación del complemento unidos a células (CB-CAP) con un algoritmo integrado ha demostrado una sensibilidad diagnóstica del 80% y una especificidad del 86% para diferenciar el LES diagnosticado de otras enfermedades autoinmunes del tejido conectivo. [95] El enfoque MAP se ha estudiado más a fondo en más de 40.000 pacientes evaluados con la estrategia de prueba MAP o ANA tradicional (tANA), demostrando que los pacientes que dan positivo en la prueba MAP tienen hasta 6 veces más probabilidades de recibir un nuevo diagnóstico de LES y hasta 3 veces más probabilidades de comenzar un nuevo régimen de medicación para el LES en comparación con los pacientes que dan positivo con el enfoque tANA. [96]

Los títulos de anticuerpos anti-dsDNA también tienden a reflejar la actividad de la enfermedad, aunque no en todos los casos. [12] Otros ANA que pueden ocurrir en personas con LES son anti-U1 RNP (que también aparece en la esclerosis sistémica y la enfermedad mixta del tejido conectivo ), SS-A (o anti-Ro ) y SS-B (o anti-La ; ambos son más comunes en el síndrome de Sjögren ). SS-A y SS-B confieren un riesgo específico de bloqueo de la conducción cardíaca en el lupus neonatal. [97]

Otras pruebas que se realizan rutinariamente cuando se sospecha LES son los niveles del sistema del complemento (los niveles bajos sugieren consumo por parte del sistema inmunológico), electrolitos y función renal (alterada si el riñón está involucrado), enzimas hepáticas y hemograma completo . [ cita requerida ]

La prueba de células del lupus eritematoso (LE) se utilizaba comúnmente para el diagnóstico, pero ya no se utiliza porque las células LE solo se encuentran en el 50-75% de los casos de LES y también se encuentran en algunas personas con artritis reumatoide, esclerodermia y sensibilidad a medicamentos. Debido a esto, la prueba de células LE ahora se realiza solo en raras ocasiones y, en su mayoría, tiene importancia histórica. [98]

Criterios de diagnóstico

Algunos médicos realizan un diagnóstico basándose en los criterios de clasificación del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR). Sin embargo, estos criterios se establecieron principalmente para su uso en investigaciones científicas, incluida la selección para ensayos controlados aleatorios , que requieren niveles de confianza más altos. Como resultado, muchas personas con LES pueden no cumplir con todos los criterios del ACR. [ cita requerida ]

Criterios

El Colegio Americano de Reumatología (ACR) estableció once criterios en 1982 [99] , que fueron revisados ​​en 1997 [100] como un instrumento de clasificación para operacionalizar la definición de LES en ensayos clínicos. No fueron pensados ​​para ser utilizados para diagnosticar a individuos y no son eficaces en ese sentido. A los efectos de identificar a personas para estudios clínicos, una persona tiene LES si 4 de los 11 síntomas están presentes simultáneamente o en serie en dos ocasiones separadas.

  1. Erupción malar (erupción en las mejillas); sensibilidad = 57%; especificidad = 96%. [101]
  2. Erupción discoide (manchas rojas y escamosas en la piel que causan cicatrices); sensibilidad = 18%; especificidad = 99%. [101]
  3. Serositis: pleuresía (inflamación de la membrana que rodea los pulmones) o pericarditis (inflamación de la membrana que rodea el corazón); sensibilidad = 56%; especificidad = 86% (la pleural es más sensible; la cardíaca es más específica). [101]
  4. Úlceras orales (incluye úlceras orales o nasofaríngeas); sensibilidad = 27%; especificidad = 96%. [101]
  5. Artritis : artritis no erosiva de dos o más articulaciones periféricas, con dolor, hinchazón o derrame; sensibilidad = 86%; especificidad = 37%. [101]
  6. Fotosensibilidad (la exposición a la luz ultravioleta provoca sarpullido u otros síntomas de brotes de LES); sensibilidad = 43%; especificidad = 96%. [101]
  7. Sangre—trastorno hematológico— anemia hemolítica (recuento bajo de glóbulos rojos ), leucopenia (recuento de glóbulos blancos <4000/μL), linfopenia (<1500/μL) o recuento bajo de plaquetas (<100000/μL) en ausencia del fármaco causante; sensibilidad = 59%; especificidad = 89%. [101] También se observa hipocomplementemia, ya sea debido al consumo de C3 [102] y C4 por inflamación inducida por complejos inmunes o por deficiencia congénita del complemento, que puede predisponer al LES.
  8. Trastorno renal: Más de 0,5 g por día de proteína en la orina o cilindros celulares observados en la orina bajo el microscopio; sensibilidad = 51%; especificidad = 94%. [101]
  9. Prueba de anticuerpos antinucleares positiva; sensibilidad = 99%; especificidad = 49%. [101]
  10. Trastorno inmunológico: anticuerpos anti-Smith , anti-ds ADN, anticuerpos antifosfolípidos o falso positivo en la prueba serológica para sífilis ; sensibilidad = 85%; especificidad = 93%. [101] Presencia de anti-ss ADN en el 70% de los casos (aunque también es positivo en enfermedades reumáticas y personas sanas). [103]
  11. Trastorno neurológico: convulsiones o psicosis ; sensibilidad = 20%; especificidad = 98%. [101]

Además de los criterios ACR, las personas con lupus también pueden tener: [104]

  • Fiebre (más de 100 °F/ 37,7 °C)
  • Fatiga extrema
  • Pérdida de cabello
  • Los dedos se tornan blancos o azules cuando están fríos ( síndrome de Raynaud )

Criterios para el diagnóstico individual

Algunas personas, especialmente aquellas con síndrome antifosfolípido , pueden tener LES sin cuatro de los criterios anteriores, y también el LES puede presentar características distintas a las enumeradas en los criterios. [105] [106] [107]

Se ha utilizado la partición recursiva para identificar criterios más parsimoniosos. [101] Este análisis presentó dos árboles de clasificación diagnóstica:

  1. Árbol de clasificación más simple: el LES se diagnostica si una persona tiene un trastorno inmunológico (anticuerpos anti-ADN, anticuerpos anti-Smith, prueba de sífilis con resultado positivo falso o células LE) o exantema malar . Tiene una sensibilidad del 92 % y una especificidad del 92 %.
  2. Árbol de clasificación completo: utiliza seis criterios. Tiene una sensibilidad del 97% y una especificidad del 95%.

Se han sugerido otros criterios alternativos, por ejemplo los criterios "alternativos" del St. Thomas' Hospital en 1998. [108]

Tratamiento

No existe cura para el lupus. El tratamiento del LES consiste en prevenir los brotes y reducir su gravedad y duración cuando se producen. [ cita requerida ]

El tratamiento puede incluir corticosteroides y medicamentos antipalúdicos. Ciertos tipos de nefritis lúpica, como la glomerulonefritis proliferativa difusa, requieren medicamentos citotóxicos intermitentes. Estos medicamentos incluyen ciclofosfamida y micofenolato . La ciclofosfamida aumenta el riesgo de desarrollar infecciones, problemas de páncreas, niveles altos de azúcar en sangre y presión arterial alta. [109]

La hidroxicloroquina fue aprobada por la FDA para el lupus en 1955. [110] Algunos medicamentos aprobados para otras enfermedades se utilizan para el LES "fuera de indicación". En noviembre de 2010, un panel asesor de la FDA recomendó aprobar el belimumab (Benlysta) como tratamiento para el dolor y los brotes comunes en el lupus. El medicamento fue aprobado por la FDA en marzo de 2011. [111] [112]

En términos de utilización y costos de atención médica, un estudio encontró que "los pacientes de los EE. UU. con LES, especialmente los individuos con enfermedad moderada o grave, utilizan recursos de atención médica significativos e incurren en altos costos médicos". [113]

Medicamentos

Debido a la variedad de síntomas y la afectación de los sistemas orgánicos en el LES, se debe evaluar la gravedad de la enfermedad en cada individuo para poder tratarla con éxito. En ocasiones, la enfermedad leve o remitente puede dejarse sin tratamiento. Si es necesario, se pueden utilizar antiinflamatorios no esteroides y antipalúdicos . En el pasado se han utilizado medicamentos como prednisona , ácido micofenólico y tacrolimus . [ cita requerida ]

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad

Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) se utilizan de forma preventiva para reducir la incidencia de brotes, el progreso de la enfermedad y la necesidad de uso de esteroides; cuando ocurren brotes, se tratan con corticosteroides . Los FAME de uso común son antipalúdicos como la hidroxicloroquina e inmunosupresores (p. ej., metotrexato y azatioprina ). La hidroxicloroquina es un antipalúdico aprobado por la FDA que se utiliza para manifestaciones constitucionales, cutáneas y articulares. La hidroxicloroquina tiene relativamente pocos efectos secundarios y hay evidencia de que mejora la supervivencia entre las personas con LES. [110] La ciclofosfamida se utiliza para la glomerulonefritis grave u otras complicaciones que dañan los órganos. El ácido micofenólico también se utiliza para el tratamiento de la nefritis lúpica, pero no está aprobado por la FDA para esta indicación, y la FDA está investigando informes de que puede estar asociado con defectos de nacimiento cuando lo usan mujeres embarazadas. [114] Un estudio que involucró a más de 1000 personas con lupus encontró que las personas tienen un riesgo similar de infección grave con azatioprina y ácido micofenólico que con terapias biológicas más nuevas ( rituximab y belimumab ). [115] [116]

Medicamentos inmunosupresores

En los casos más graves, se utilizan medicamentos que modulan el sistema inmunológico (principalmente corticosteroides e inmunosupresores ) para controlar la enfermedad y prevenir la recurrencia de los síntomas (conocidos como brotes). Dependiendo de la dosis, las personas que requieren esteroides pueden desarrollar el síndrome de Cushing , cuyos síntomas pueden incluir obesidad , cara redonda e hinchada, diabetes mellitus , aumento del apetito, dificultad para dormir y osteoporosis . Estos pueden remitir si se reduce la gran dosis inicial, pero el uso a largo plazo de incluso dosis bajas puede causar presión arterial elevada y cataratas . [ cita requerida ]

Se están probando activamente numerosos fármacos inmunosupresores nuevos para el LES. En lugar de suprimir ampliamente el sistema inmunológico, como lo hacen los corticosteroides, se dirigen a las respuestas de tipos específicos de células inmunes. Algunos de estos medicamentos ya están aprobados por la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide , sin embargo, debido a su alta toxicidad, su uso sigue siendo limitado. [110] [117]

Analgesia

Dado que un gran porcentaje de personas con LES tienen distintos grados de dolor crónico , se pueden utilizar analgésicos recetados más fuertes (analgésicos) si los medicamentos de venta libre (principalmente antiinflamatorios no esteroides ) no brindan un alivio efectivo. Los AINE potentes como la indometacina y el diclofenaco están relativamente contraindicados para las personas con LES porque aumentan el riesgo de insuficiencia renal y cardíaca. [110]

El dolor se trata generalmente con opioides , cuya potencia varía según la gravedad de los síntomas. Cuando se utilizan opioides durante períodos prolongados, puede producirse tolerancia al fármaco, dependencia química y adicción. La adicción a los opioides no suele ser un problema, ya que es poco probable que la afección desaparezca por completo. Por lo tanto, el tratamiento de por vida con opioides es bastante común para los síntomas de dolor crónico, acompañado de una titulación periódica que es típica de cualquier régimen de opioides a largo plazo. [ cita requerida ]

Inmunoglobulinas intravenosas (IVIG)

Las inmunoglobulinas intravenosas se pueden utilizar para controlar el LES con afectación de órganos o la vasculitis . Se cree que reducen la producción de anticuerpos o promueven la eliminación de complejos inmunes del cuerpo, aunque su mecanismo de acción no se entiende bien. [118] A diferencia de los inmunosupresores y los corticosteroides , las IgIV no suprimen el sistema inmunológico , por lo que existe un menor riesgo de infecciones graves con estos medicamentos. [119]

Cambios en el estilo de vida

Evitar la luz solar en el LES es fundamental, ya que se sabe que la radiación ultravioleta exacerba las manifestaciones cutáneas de la enfermedad. [120] Evitar las actividades que inducen fatiga también es importante, ya que las personas con LES se fatigan fácilmente y puede ser debilitante. Estos dos problemas pueden hacer que las personas se queden confinadas en casa durante largos períodos de tiempo. Se ha demostrado que el ejercicio físico ayuda a mejorar la fatiga en adultos con LES. [120] Los medicamentos no relacionados con el LES deben prescribirse solo cuando se sabe que no exacerban la enfermedad. La exposición ocupacional a sílice , pesticidas y mercurio también puede empeorar la enfermedad. [81] Un grupo de trabajo internacional de médicos y pacientes con LES ha desarrollado recomendaciones para intervenciones no farmacológicas basadas en evidencia en el manejo del LES. [120]

Trasplante de riñón

Los trasplantes de riñón son el tratamiento de elección para la enfermedad renal terminal , que es una de las complicaciones de la nefritis lúpica , pero la recurrencia de la enfermedad completa es común en hasta el 30% de las personas. [121]

Síndrome antifosfolípido

Aproximadamente el 20% de las personas con LES tienen niveles clínicamente significativos de anticuerpos antifosfolípidos, que están asociados con el síndrome antifosfolípido . [122] El síndrome antifosfolípido también está relacionado con la aparición de síntomas de lupus neural en el cerebro. En esta forma de la enfermedad, la causa es muy diferente del lupus: se forman trombosis (coágulos de sangre o "sangre pegajosa") en los vasos sanguíneos, que resultan fatales si se mueven dentro del torrente sanguíneo. [105] Si las trombosis migran al cerebro, pueden causar potencialmente un accidente cerebrovascular al bloquear el suministro de sangre al cerebro.

Si se sospecha que se trata de un trastorno, suele ser necesario realizar una exploración cerebral para detectarlo de forma temprana. Estas exploraciones pueden mostrar zonas localizadas del cerebro en las que el suministro de sangre no ha sido adecuado. El plan de tratamiento para estas personas requiere anticoagulación. A menudo, se prescribe aspirina en dosis bajas para este fin, aunque en los casos de trombosis se utilizan anticoagulantes como la warfarina . [123]

Manejo del embarazo

Aunque la mayoría de los bebés nacidos de madres con LES son sanos, las madres embarazadas con LES deben permanecer bajo atención médica hasta el parto. El lupus neonatal es poco frecuente, pero la identificación de las madres con mayor riesgo de complicaciones permite un tratamiento rápido antes o después del parto. Además, el LES puede exacerbarse durante el embarazo y el tratamiento adecuado puede mantener la salud de la madre durante más tiempo. Las mujeres embarazadas y que se sabe que tienen anticuerpos anti-Ro (SSA) o anti-La (SSB) a menudo se someten a ecocardiogramas durante las semanas 16 y 30 del embarazo para controlar la salud del corazón y la vasculatura circundante. [124]

Se recomiendan habitualmente métodos anticonceptivos y otras formas fiables de prevención del embarazo a las mujeres con LES, ya que se ha comprobado que quedarse embarazada durante la enfermedad activa es perjudicial. La nefritis lúpica fue la manifestación más frecuente. [ cita requerida ]

Pronóstico

No existe cura para el LES, pero existen muchos tratamientos para la enfermedad. [1]

En la década de 1950, la mayoría de las personas diagnosticadas con LES vivían menos de cinco años. Hoy en día, más del 90% sobrevive más de diez años y muchas viven relativamente libres de síntomas. Entre el 80 y el 90% pueden esperar vivir una vida normal. [125] Sin embargo, las tasas de mortalidad son elevadas en comparación con las personas sin LES. [126]

El pronóstico suele ser peor para los hombres y los niños que para las mujeres; sin embargo, si los síntomas están presentes después de los 60 años, la enfermedad tiende a tener un curso más benigno. La mortalidad temprana, en un plazo de cinco años, se debe a una insuficiencia orgánica o a infecciones graves, que pueden modificarse mediante un diagnóstico y un tratamiento tempranos. El riesgo de mortalidad es cinco veces mayor en comparación con la población normal en las últimas etapas, lo que puede atribuirse a la enfermedad cardiovascular por aterosclerosis acelerada, la principal causa de muerte en las personas con LES. [110] Para reducir la posibilidad de problemas cardiovasculares, la hipertensión arterial y el colesterol alto deben prevenirse o tratarse de forma agresiva. Los esteroides deben utilizarse en la dosis más baja durante el período más corto posible, y se deben utilizar otros medicamentos que puedan reducir los síntomas siempre que sea posible. [110]

Epidemiología

Las tasas globales de LES son de aproximadamente 20 a 70 por 100.000 personas. En las mujeres, la tasa es más alta entre los 45 y los 64 años de edad. La tasa general más baja se da en Islandia y Japón. Las tasas más altas se dan en los EE. UU. y Francia. Sin embargo, no hay evidencia suficiente para concluir por qué el LES es menos común en algunos países en comparación con otros; podría deberse a la variabilidad ambiental en estos países. Por ejemplo, los diferentes países reciben diferentes niveles de luz solar y la exposición a los rayos UV afecta los síntomas dermatológicos del LES. [2]

Algunos estudios plantean la hipótesis de que existe una conexión genética entre la raza y el lupus que afecta la prevalencia de la enfermedad. Si esto es cierto, la composición racial de los países afecta la enfermedad y hará que la incidencia en un país cambie a medida que cambia la composición racial. Para entender si esto es cierto, se deben estudiar los países con poblaciones en gran medida homogéneas y racialmente estables para comprender mejor la incidencia. [2] Las tasas de enfermedad en el mundo en desarrollo no están claras. [8]

La tasa de LES varía según el país, la etnia y el sexo, y cambia con el tiempo. [123] En los Estados Unidos, una estimación de la tasa de LES es de 53 por 100.000; [123] otra estimación sitúa la población total afectada entre 322.000 y más de 1 millón (98 a más de 305 por 100.000). [127] En el norte de Europa, la tasa es de aproximadamente 40 por 100.000 personas. [12] El LES se presenta con mayor frecuencia y con mayor gravedad entre las personas de ascendencia no europea. [127] Se ha descubierto que esa tasa es tan alta como 159 por 100.000 entre las personas de ascendencia afrocaribeña. [123] El lupus eritematoso sistémico de inicio en la infancia generalmente se presenta entre los 3 y los 15 años y es cuatro veces más común en las niñas. [128]

Si bien la aparición y la persistencia del LES pueden mostrar disparidades entre los géneros, el nivel socioeconómico también desempeña un papel importante. Se ha demostrado que las mujeres con LES y de nivel socioeconómico más bajo tienen puntuaciones más altas de depresión, un índice de masa corporal más alto y un acceso más restringido a la atención médica que las mujeres de nivel socioeconómico más alto con la enfermedad. Las personas con LES tenían puntuaciones más altas de ansiedad y depresión autoinformadas si eran de un nivel socioeconómico más bajo. [129]

Carrera

Hay quienes afirman que la raza afecta la incidencia de LES. Sin embargo, una revisión de 2010 de estudios que correlacionan la raza y el LES identificó varias fuentes de error sistemático y metodológico, lo que indica que la conexión entre la raza y el LES puede ser espuria. [130] Por ejemplo, los estudios muestran que el apoyo social es un factor modulador que protege contra el daño relacionado con el LES y mantiene la funcionalidad fisiológica. [130] No se han realizado estudios para determinar si las personas de diferentes orígenes raciales reciben diferentes niveles de apoyo social. [130] Si existe una diferencia, esta podría actuar como una variable de confusión en los estudios que correlacionan la raza y el LES.

Otra advertencia que hay que tener en cuenta al examinar los estudios sobre el LES es que los síntomas suelen ser autodeclarados, lo que introduce fuentes adicionales de error metodológico. Los estudios han demostrado que los datos autodeclarados se ven afectados por algo más que la experiencia del paciente con la enfermedad: el apoyo social, el nivel de impotencia y las conductas anormales relacionadas con la enfermedad también influyen en la autoevaluación. Además, otros factores como el grado de apoyo social que recibe una persona, el nivel socioeconómico, el seguro médico y el acceso a la atención pueden contribuir a la progresión de la enfermedad de un individuo. [130] [131]

No se han encontrado diferencias raciales en la progresión del lupus en estudios que controlan el nivel socioeconómico [SES] de los participantes. [130] [132] Los estudios que controlan el SES de sus participantes han encontrado que las personas no blancas tienen un inicio de la enfermedad más abrupto en comparación con las personas blancas y que su enfermedad progresa más rápidamente. Los pacientes no blancos a menudo informan más síntomas hematológicos, serosos, neurológicos y renales. Sin embargo, la gravedad de los síntomas y la mortalidad son similares en pacientes blancos y no blancos. Los estudios que informan diferentes tasas de progresión de la enfermedad en el LES en etapa avanzada probablemente reflejen diferencias en el nivel socioeconómico y el acceso correspondiente a la atención. [130] Las personas que reciben atención médica a menudo han acumulado menos daño relacionado con la enfermedad y tienen menos probabilidades de estar por debajo de la línea de pobreza. [132] Estudios adicionales han encontrado que la educación, el estado civil, la ocupación y los ingresos crean un contexto social que afecta la progresión de la enfermedad. [130]

Sexo

El LES, como muchas enfermedades autoinmunes, afecta a las mujeres con mayor frecuencia que a los hombres, en una proporción de aproximadamente 9 a 1. [7] [123]

Los mecanismos hormonales podrían explicar la mayor incidencia del LES en mujeres. La aparición del LES podría atribuirse a la elevada hidroxilación de estrógenos y a los niveles anormalmente reducidos de andrógenos en las mujeres. Además, se ha demostrado que las diferencias en la señalización de GnRH también contribuyen a la aparición del LES. Si bien las mujeres tienen más probabilidades de sufrir recaídas que los hombres, la intensidad de estas recaídas es la misma para ambos sexos. [15]

Además de los mecanismos hormonales, las influencias genéticas específicas que se encuentran en el cromosoma X también pueden contribuir al desarrollo del LES. El cromosoma X lleva genes inmunológicos como el CD40L , que puede mutar o simplemente escapar del silenciamiento por la inactivación del cromosoma X y contribuir a la aparición del LES. [133] [134] Un estudio ha demostrado una asociación entre el síndrome de Klinefelter y el LES. Los varones XXY con LES tienen una translocación X-Y anormal que resulta en la triplicación parcial de la región del gen PAR1 . [135] La investigación también ha implicado al XIST , que codifica un ARN largo no codificante que recubre el miembro inactivo del par de cromosomas X en las mujeres como parte de un complejo de ribonucleoproteína , como una fuente de autoinmunidad. [136]

Cambios en la tasa de enfermedades

La tasa de LES en los Estados Unidos aumentó de 1,0 en 1955 a 7,6 en 1974. Se desconoce si el aumento se debe a un mejor diagnóstico o a una mayor frecuencia de la enfermedad. [123]

Historia

Dibujo histórico del lupus eritematoso tal como se lo consideraba una enfermedad cutánea desfigurante y no mortal [137]

La historia del LES se puede dividir en tres períodos: clásico, neoclásico y moderno. En cada período, la investigación y la documentación avanzaron en la comprensión y el diagnóstico del LES, lo que llevó a su clasificación como enfermedad autoinmune en 1851 y a las diversas opciones de diagnóstico y tratamientos disponibles en la actualidad para las personas con LES. Los avances logrados por la ciencia médica en el diagnóstico y el tratamiento del LES han mejorado drásticamente la expectativa de vida de una persona diagnosticada con LES. [138]

Etimología

Existen varias explicaciones para el término lupus eritematoso. Lupus es la palabra latina para "lobo", [139] [9] y en el latín medieval también se usaba para referirse a una enfermedad de la piel, [140] y "eritematoso" se deriva de ἐρύθημα , palabra griega antigua que significa "enrojecimiento de la piel". Todas las explicaciones se originan con la erupción malar rojiza en forma de mariposa que la enfermedad exhibe clásicamente en la nariz y las mejillas. La razón por la que se usó el término lupus para describir esta enfermedad proviene de mediados del siglo XIX. A muchas enfermedades que causaban ulceración o necrosis se les dio el término "lupus" debido a que la herida recordaba a la mordedura de un lobo. Esto es similar al nombre del lupus vulgar o la tuberculosis facial crónica, donde las lesiones son irregulares y perforadas y se dice que se parecen a la mordedura de un lobo. [141]

Periodo clásico

El período clásico comenzó cuando la enfermedad fue reconocida por primera vez en la Edad Media. El término lupus se atribuye al médico italiano del siglo XII Rogerius Frugard , quien lo utilizó para describir las llagas ulcerosas en las piernas de las personas. [142] No existía un tratamiento formal para la enfermedad y los recursos disponibles para que los médicos ayudaran a las personas eran limitados. [143]

Periodo neoclásico

El período neoclásico comenzó en 1851, cuando el médico francés Pierre Cazenave documentó la enfermedad de la piel que ahora se conoce como lupus discoide . Cazenave denominó la enfermedad lupus y agregó la palabra eritematoso para distinguirla de otras enfermedades que afectaban la piel, excepto que eran infecciosas. [144] Cazenave observó la enfermedad en varias personas y tomó notas muy detalladas para ayudar a otros en su diagnóstico. Fue uno de los primeros en documentar que el lupus afectaba a los adultos desde la adolescencia hasta principios de los treinta y que el sarpullido facial era su característica más distintiva. [145]

La investigación y documentación de la enfermedad continuó en el período neoclásico con el trabajo de Ferdinand von Hebra y su yerno, Moritz Kaposi . Documentaron los efectos físicos del lupus, así como algunas ideas sobre la posibilidad de que la enfermedad causara traumas internos. Von Hebra observó que los síntomas del lupus podían durar muchos años y que la enfermedad podía quedar "latente" después de años de actividad agresiva y luego reaparecer con síntomas que seguían el mismo patrón general. Estas observaciones llevaron a Hebra a calificar el lupus de enfermedad crónica en 1872. [146]

Kaposi observó que el lupus asumía dos formas: las lesiones cutáneas (hoy conocidas como lupus discoide) y una forma más agravada que afectaba no solo la piel sino que también causaba fiebre, artritis y otros trastornos sistémicos en las personas. [147] Esta última también presentaba una erupción confinada en la cara, que aparecía en las mejillas y en el puente de la nariz; la llamó la " erupción en mariposa ". Kaposi también observó que los pacientes que desarrollaban la erupción en mariposa a menudo sufrían otra enfermedad como tuberculosis, anemia o clorisis, que a menudo causaban la muerte. [145] Kaposi fue una de las primeras personas en reconocer lo que ahora se denomina lupus eritematoso sistémico en su documentación de la naturaleza remitente y recurrente de la enfermedad y la relación de las manifestaciones cutáneas y sistémicas durante la actividad de la enfermedad. [148]

La investigación del siglo XIX sobre el lupus continuó con el trabajo de Sir William Osler , quien, en 1895, publicó el primero de sus tres artículos sobre las complicaciones internas del eritema exudativo multiforme . No todos los casos de pacientes en su artículo tenían LES, pero el trabajo de Osler amplió el conocimiento de las enfermedades sistémicas y documentó complicaciones viscerales extensas y críticas para varias enfermedades, incluido el lupus. [145] Al notar que muchas personas con lupus tenían una enfermedad que no solo afectaba la piel sino también muchos otros órganos del cuerpo, Osler agregó la palabra "sistémico" al término lupus eritematoso para distinguir este tipo de enfermedad del lupus eritematoso discoide. [149]

El segundo artículo de Osler señaló que la recurrencia es una característica especial de la enfermedad y que los ataques pueden durar meses o incluso años. Un estudio más profundo de la enfermedad condujo a un tercer artículo, publicado en 1903, que documentaba afecciones como artritis, neumonía, incapacidad para formar ideas coherentes, delirio y daño al sistema nervioso central que afectaban a los pacientes con diagnóstico de LES. [145]

Periodo moderno

En la era moderna, a partir de 1920, se produjeron importantes avances en la investigación sobre la causa y el tratamiento del lupus discoide y sistémico. Las investigaciones realizadas en las décadas de 1920 y 1930 condujeron a las primeras descripciones patológicas detalladas del lupus y demostraron cómo la enfermedad afectaba al tejido renal, cardíaco y pulmonar. [150] En 1948 se produjo un gran avance con el descubrimiento de la célula LE (célula del lupus eritematoso, un nombre inapropiado, ya que también se da en otras enfermedades). Un equipo de investigadores de la Clínica Mayo descubrió que los glóbulos blancos contenían el núcleo de otra célula que estaba presionando contra el núcleo propio del glóbulo blanco. [151]

Al observar que el núcleo invasor estaba recubierto de un anticuerpo que le permitía ser ingerido por una célula fagocítica o carroñera, denominaron al anticuerpo que hace que una célula ingiera a otra el factor LE y la célula de dos núcleos da como resultado la célula LE. [152] Se determinó que la célula LE era parte de una reacción de anticuerpos antinucleares (ANA); el cuerpo produce anticuerpos contra su propio tejido. Este descubrimiento condujo a una de las primeras pruebas definitivas para el lupus, ya que las células LE se encuentran en aproximadamente el 60% de todas las personas diagnosticadas con lupus. [153] La prueba de células LE rara vez se realiza como una prueba definitiva de lupus en la actualidad, ya que las células LE no siempre se encuentran en personas con LES y pueden aparecer en individuos con otras enfermedades autoinmunes. Su presencia puede ayudar a establecer un diagnóstico, pero ya no indica un diagnóstico definitivo de LES.

El descubrimiento de la célula LE condujo a más investigaciones y esto dio como resultado pruebas más definitivas para el lupus. Basándose en el conocimiento de que las personas con LES tenían autoanticuerpos que se unirían a los núcleos de las células normales, lo que haría que el sistema inmunológico enviara glóbulos blancos para luchar contra estos "invasores", se desarrolló una prueba para buscar el anticuerpo antinuclear (ANA) en lugar de la célula LE específicamente. Esta prueba de ANA era más fácil de realizar y condujo no solo a un diagnóstico definitivo de lupus, sino también de muchas otras enfermedades relacionadas. Este descubrimiento condujo a la comprensión de lo que ahora se conoce como enfermedades autoinmunes. [154]

Para garantizar que la persona tiene lupus y no otra enfermedad autoinmune, el Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR) estableció una lista de criterios clínicos e inmunológicos que, en cualquier combinación, apuntan al LES. Los criterios incluyen síntomas que la persona puede identificar (por ejemplo, dolor) y cosas que un médico puede detectar en un examen físico y a través de los resultados de pruebas de laboratorio. La lista se compiló originalmente en 1971, se revisó inicialmente en 1982 y se revisó y mejoró nuevamente en 2009. [155]

Los historiadores médicos han teorizado que las personas con porfiria (una enfermedad que comparte muchos síntomas con el LES) generaron historias folclóricas de vampiros y hombres lobo, debido a la fotosensibilidad, las cicatrices, el crecimiento del cabello y los dientes teñidos de rojo parduzco por la porfirina en las formas recesivas graves de porfiria (o combinaciones del trastorno, conocidas como porfirias duales, homocigóticas o heterocigóticas compuestas). [156]

En 1894 se descubrió por primera vez un medicamento útil para la enfermedad, cuando se informó por primera vez que la quinina era una terapia eficaz. Cuatro años después, se observó que el uso de salicilatos junto con la quinina tenía un beneficio aún mayor. Este fue el mejor tratamiento disponible hasta mediados del siglo XX, cuando Hench descubrió la eficacia de los corticosteroides en el tratamiento del LES. [156]

Investigación

Un estudio llamado BLISS-76 probó el fármaco belimumab , un anticuerpo monoclonal anti- BAFF (o anti-BLyS) completamente humano. [112] BAFF estimula y extiende la vida de los linfocitos B , que producen anticuerpos contra proteínas propias y extrañas . [157] Fue aprobado por la FDA en marzo de 2011. [111] Las células inmunes modificadas genéticamente también se están estudiando en modelos animales de la enfermedad a partir de 2019. [158]

En septiembre de 2022, investigadores de la Universidad de Erlangen-Nuremberg publicaron resultados prometedores utilizando células inmunes genéticamente alteradas para tratar a pacientes gravemente enfermos. Cuatro mujeres y un hombre recibieron transfusiones de células CAR T modificadas para atacar sus células B , eliminando las aberrantes. La terapia hizo que la enfermedad remitiera en los cinco pacientes, que han dejado de tomar medicación para el lupus durante varios meses después de finalizar el tratamiento. [159] [160]

Casos famosos

Véase también

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