Bcl-2
Proteína que se encuentra en los humanos

BCL2
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasBCL2 , Bcl-2, PPP1R50, LCC/linfoma de células B 2, regulador de apoptosis, regulador de apoptosis BCL2, genes, bcl-2
Identificaciones externasOMIM : 151430; MGI : 88138; HomoloGene : 527; Tarjetas genéticas : BCL2; OMA :BCL2 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

596

12043

Conjunto

ENSG00000171791

ENSMUSG00000057329

Protección unificada

P10415

P10417

RefSeq (ARNm)

Número de serie 000633 Número de
serie 000657

NM_009741NM_177410
​

RefSeq (proteína)

NP_000624NP_000648
​

NP_033871NP_803129
​

Ubicación (UCSC)Crónicas 18:63.12 – 63.32 MbCrónica 1: 106,47 – 106,64 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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Bcl-2 , codificado en humanos por el gen BCL2 , es el miembro fundador de la familia Bcl-2 de proteínas reguladoras . BCL2 bloquea la muerte celular programada ( apoptosis ) [5] mientras que otros miembros de la familia BCL2 pueden inhibirla o inducirla. [6] [7] Fue el primer regulador de la apoptosis identificado en cualquier organismo. [8]

Bcl-2 deriva su nombre de B-cell lymphoma 2 , ya que es el segundo miembro de una gama de proteínas descritas inicialmente en translocaciones cromosómicas que involucran los cromosomas 14 y 18 en linfomas foliculares . Se han identificado ortólogos [9] (como Bcl2 en ratones) en numerosos mamíferos para los que se dispone de datos genómicos completos .

Al igual que BCL3 , BCL5, BCL6 , BCL7A, BCL9 y BCL10 , tiene importancia clínica en el linfoma .

Isoformas

Las dos isoformas de Bcl-2, la isoforma 1 y la isoforma 2, presentan un plegamiento similar. Sin embargo, los resultados en la capacidad de estas isoformas para unirse a las proteínas BAD y BAK , así como en la topología estructural y el potencial electrostático del surco de unión, sugieren diferencias en la actividad antiapoptótica de las dos isoformas . [10]

Función

BCL-2 se localiza en la membrana externa de las mitocondrias , donde desempeña un papel importante en la promoción de la supervivencia celular y la inhibición de las acciones de las proteínas proapoptóticas. Las proteínas proapoptóticas de la familia BCL-2, incluidas Bax y Bak , normalmente actúan sobre la membrana mitocondrial para promover la permeabilización y la liberación de citocromo c y ROS , que son señales importantes en la cascada de apoptosis. Estas proteínas proapoptóticas son activadas a su vez por proteínas exclusivas de BH3 y son inhibidas por la función de BCL-2 y su pariente BCL-Xl . [11]

Existen otras funciones no canónicas de BCL-2 que se están explorando. Se sabe que BCL-2 regula la dinámica mitocondrial y está involucrado en la regulación de la fusión y fisión mitocondrial. Además, en las células beta pancreáticas, se sabe que BCL-2 y BCL-Xl están involucrados en el control de la actividad metabólica y la secreción de insulina, y la inhibición de BCL-2/Xl muestra un aumento de la actividad metabólica [12] , pero también una producción adicional de ROS; esto sugiere que tiene un efecto metabólico protector en condiciones de alta demanda [13] .

Papel en la enfermedad

Se ha identificado el daño al gen Bcl-2 como causa de varios tipos de cáncer , entre ellos el melanoma , el cáncer de mama , el cáncer de próstata , la leucemia linfocítica crónica y el cáncer de pulmón , y como posible causa de esquizofrenia y autoinmunidad . También es causa de resistencia a los tratamientos contra el cáncer. [14]

Cáncer

El cáncer puede verse como una alteración en el equilibrio homeostático entre el crecimiento celular y la muerte celular. La sobreexpresión de genes antiapoptóticos y la subexpresión de genes proapoptóticos pueden dar como resultado la falta de muerte celular que es característica del cáncer. Un ejemplo puede verse en los linfomas . La sobreexpresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 en linfocitos por sí sola no causa cáncer. Pero la sobreexpresión simultánea de Bcl-2 y el protooncogén myc puede producir neoplasias malignas agresivas de células B, incluido el linfoma. [15] En el linfoma folicular , una translocación cromosómica ocurre comúnmente entre los cromosomas decimocuarto y decimoctavo - t(14;18) - que coloca el gen Bcl-2 del cromosoma 18 junto al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14. Este gen de fusión está desregulado, lo que lleva a la transcripción de niveles excesivamente altos de Bcl-2. [16] Esto disminuye la propensión de estas células a la apoptosis. La expresión de Bcl-2 es frecuente en el cáncer de pulmón de células pequeñas y representa el 76 % de los casos en un estudio. [17]

Enfermedades autoinmunes

La apoptosis desempeña un papel activo en la regulación del sistema inmunológico. Cuando es funcional, puede causar una falta de respuesta inmunológica a los autoantígenos a través de la tolerancia central y periférica. En el caso de una apoptosis defectuosa, puede contribuir a los aspectos etiológicos de las enfermedades autoinmunes. [18] La enfermedad autoinmune diabetes tipo 1 puede ser causada por una apoptosis defectuosa, que conduce a una AICD aberrante de células T y una tolerancia periférica defectuosa. Debido al hecho de que las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos más importantes del sistema inmunológico , su actividad debe estar estrechamente regulada por mecanismos como la apoptosis. Los investigadores han descubierto que los ratones que contienen células dendríticas que son Bim -/-, por lo tanto incapaces de inducir una apoptosis efectiva, tienen enfermedades autoinmunes más que aquellos que tienen células dendríticas normales. [18] Otros estudios han demostrado que la vida útil de las células dendríticas puede estar controlada en parte por un temporizador dependiente de Bcl-2 antiapoptótico. [18]

Otro

La apoptosis desempeña un papel importante en la regulación de diversas enfermedades. Por ejemplo, la esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico en el que una proporción anormal de factores proapoptóticos y antiapoptóticos puede contribuir a la patogénesis. [19] Algunas evidencias sugieren que esto puede ser resultado de la expresión anormal de Bcl-2 y el aumento de la expresión de caspasa-3 . [19]

Uso diagnóstico

Los anticuerpos contra Bcl-2 se pueden utilizar con inmunohistoquímica para identificar células que contienen el antígeno. En el tejido sano, estos anticuerpos reaccionan con las células B en la zona del manto , así como con algunas células T. Sin embargo, las células positivas aumentan considerablemente en el linfoma folicular , así como en muchas otras formas de cáncer. En algunos casos, la presencia o ausencia de tinción de Bcl-2 en las biopsias puede ser significativa para el pronóstico del paciente o la probabilidad de recaída . [20]

Terapias dirigidas

Los inhibidores selectivos y dirigidos de Bcl-2 que se encuentran en desarrollo o actualmente en uso clínico incluyen:

Oblimarse

Genta Incorporated desarrolló un fármaco oligonucleótido antisentido, el oblimersen (G3139), para atacar a Bcl-2. Una cadena de ADN o ARN antisentido no codifica y es complementaria a la cadena codificante (que es la plantilla para producir ARN o proteína respectivamente). Un fármaco antisentido es una secuencia corta de ARN que se hibrida con el ARNm y lo inactiva, impidiendo que se forme la proteína .

La proliferación de células de linfoma humano (con translocación t(14;18)) podría ser inhibida por el ARN antisentido dirigido a la región del codón de inicio del ARNm de Bcl-2 . Los estudios in vitro condujeron a la identificación de Genasense, que es complementario a los primeros 6 codones del ARNm de Bcl-2. [21]

Estos ensayos mostraron resultados exitosos en las fases I y II para el linfoma. En 2004 se lanzó un ensayo de fase III a gran escala. [22] En 2016, el fármaco no había sido aprobado y su desarrollador había cerrado el negocio. [23]

ABT-737 y navitoclax (ABT-263)

A mediados de la década de 2000, Abbott Laboratories desarrolló un nuevo inhibidor de Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w, conocido como ABT-737 . Este compuesto es parte de un grupo de inhibidores de moléculas pequeñas (SMI) miméticos de BH3 que se dirigen a estas proteínas de la familia Bcl-2, pero no a A1 o Mcl-1 . ABT-737 es superior a los inhibidores de BCL-2 anteriores debido a su mayor afinidad por Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w. Los estudios in vitro mostraron que las células primarias de pacientes con neoplasias malignas de células B son sensibles a ABT-737. [24]

En modelos animales, mejora la supervivencia, provoca regresión tumoral y cura un alto porcentaje de ratones. [25] En estudios preclínicos que utilizan xenoinjertos de pacientes , ABT-737 mostró eficacia para tratar el linfoma y otros cánceres de la sangre. [26] Debido a sus propiedades farmacológicas desfavorables, ABT-737 no es apropiado para ensayos clínicos, mientras que su derivado biodisponible por vía oral navitoclax (ABT-263) tiene una actividad similar en líneas celulares de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y ha entrado en ensayos clínicos. [27] Si bien las respuestas clínicas con navitoclax fueron prometedoras, se observó trombocitopenia limitante de la dosis mecanística en pacientes bajo tratamiento debido a la inhibición de Bcl-xL en plaquetas . [28] [29] [30]

Venetoclax (ABT-199)

Debido a la trombocitopenia limitante de la dosis de navitoclax como resultado de la inhibición de Bcl-xL, Abbvie desarrolló con éxito el inhibidor altamente selectivo venetoclax (ABT-199), que inhibe Bcl-2, pero no Bcl-xL o Bcl-w. [31] Los ensayos clínicos estudiaron los efectos de venetoclax, un fármaco mimético de BH3 diseñado para bloquear la función de la proteína Bcl-2, en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). [32] [33] Se han informado buenas respuestas y ya no se observó trombocitopenia. [33] [34] Un ensayo de fase 3 comenzó en diciembre de 2015. [35] Fue aprobado por la FDA de EE. UU. en abril de 2016 como un tratamiento de segunda línea para la LLC asociada con la deleción de 17-p. [36] Esta fue la primera aprobación de la FDA de un inhibidor de BCL-2. [36] En junio de 2018, la FDA amplió la aprobación para cualquier persona con LLC o linfoma linfocítico pequeño, con o sin deleción de 17p, todavía como tratamiento de segunda línea. [37]

Sonrotoclax (BGB-11417)

Se ha observado resistencia al fármaco venetoclax con la mutación G101V en BCL-2 observada en pacientes con recaídas. [38] Sonrotoclax muestra una mayor inhibición del crecimiento tumoral en modelos tumorales hematológicos que venetoclax e inhibe las variantes de BCL-2 resistentes a venetoclax. Sonrotoclax está bajo investigación clínica como monoterapia y en combinación con otros agentes anticancerígenos. [39]

Interacciones

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis

Se ha demostrado que Bcl-2 interactúa con:

Véase también

Referencias

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