3α-Hidroxiesteroide deshidrogenasa

La 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3α-HSD) es una enzima (1.1.1.50) ^{[1] [2]} que desempeña un papel en el metabolismo de esteroides y compuestos no esteroides en humanos y otras especies, como bacterias, ^{[3] [4]} hongos, plantas, ^{[5] [6]} y así sucesivamente. Esta enzima cataliza la reacción química de conversión de 3-cetoesteroides en 3α-hidroxiesteroides. ^{[7] [8]} La enzima tiene varias isoformas proteicas ( isoenzimas ). ^[9]

En los seres humanos, la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa está codificada por múltiples genes diferentes, de modo que cada gen codifica una isoforma particular. ^{[9] [10] [11]} Las isoformas más estudiadas son el tipo 1 ( AKR1C4 ), el tipo 2 ( AKR1C3 ) y el tipo 3 ( AKR1C2 ). Cada una de estas isoformas comparte más del 70% de homología de secuencia y propiedades comunes. Son proteínas solubles monoméricas que constan de unos 320 residuos de aminoácidos con pesos moleculares de unos 34 ± 37 kilodaltons ; aunque estas isoformas son muy similares en su secuencia, exhiben perfiles de reactividad únicos. ^{[6] [1] [2]}

Aunque también pueden existir otras isoformas en humanos; ^{[10] [12]} aún así, el análisis de expresión de ARN indica que la isoenzima tipo 1 humana ( AKR1C4 ) se expresa exclusivamente en el hígado, mientras que el tipo 3 ( AKR1C2 ) se expresa más ampliamente y se encuentra, además del hígado, también en las glándulas suprarrenales, los testículos, el cerebro, la próstata y los queratinocitos HaCaT . ^{[1] [2]}

La actividad de la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa también se ha detectado en las retinol deshidrogenasas que se encuentran en fracciones microsomales de tejidos humanos y de ratas, las proteínas unidas a la membrana que son miembros de la familia de las deshidrogenasas/reductasas de cadena corta. Las actividades de la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa de estas enzimas retinol deshidrogenasas son casi exclusivamente oxidativas en células de mamíferos intactas y son específicas del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD)±. ^{[13] [14]} El NAD es una coenzima que se encuentra en todas las células vivas y es necesaria para los procesos metabólicos que hacen posible la vida; específicamente, el NAD está involucrado en reacciones redox, transportando electrones de una reacción a otra; la coenzima existe en dos formas: NAD+ (forma oxidada) y NADH (forma reducida), de modo que el NAD desempeña un papel en la producción de energía a través de la cadena de transporte de electrones, así como en la síntesis de ácidos nucleicos. ^{[15] [16]} En el contexto de las enzimas 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasas, la noción de que estas enzimas son específicas de NAD± significa que requieren NAD en su forma oxidada o reducida para funcionar correctamente; aún así, la actividad de estas enzimas es casi exclusivamente oxidativa en células de mamíferos intactas, dependiendo de NAD como coenzima para su acción, mientras que en otros organismos (no mamíferos) puede estar en forma reducida. ^{[17] [18]}

En los seres humanos, los genes de las isoformas proteicas de la enzima 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa comparten una estructura genética común que es característica de los miembros de la familia de la aldo-ceto-reductasa y contienen al menos nueve límites exón-intrón conservados. ^{[7] [19] [20]}

Independientemente de una isoforma particular, se sabe que la enzima 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa en humanos es necesaria para la síntesis de muchos neuroesteroides endógenos importantes, como alopregnanolona , ​​tetrahidrodesoxicorticosterona y 5α-androstano-3α,17β-diol , también conocido como 3α-androstanodiol y abreviado como 3α-diol. La actividad de esta enzima hacia el 3α-diol es importante no solo en las vías convencionales de biosíntesis de andrógenos, sino también en la vía de puerta trasera de los andrógenos . ^{[21] [22] [23] [7]} Una actividad enzimática importante en humanos es la transformación de uno de los andrógenos naturales más potentes, la 5α-dihidrotestosterona en 3α-diol, un compuesto que tiene una actividad biológica mucho menor hacia el receptor de andrógenos . ^{[21] [1] [2]} También se sabe que esta enzima en humanos, en sus diversas isoformas proteicas, está involucrada en el metabolismo de glucocorticoides , progestinas , prostaglandinas , precursores de ácidos biliares y xenobióticos , desempeñando así un papel en el control de una serie de niveles de esteroides activos en los tejidos diana. ^[7]

En especies no humanas, las 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasas contribuyen a la esteroidogénesis como parte de la familia de oxidorreductasas dependientes de NADPH/NAD±; de modo que estas enzimas facilitan la conversión entre cetonas y sus correspondientes alcoholes secundarios a través de varias posiciones en sustratos esteroides (posiciones 3α, 3β, 11β, 17β, 20α y 20β del núcleo esteroidal), y también desempeñan un papel doble tanto en la síntesis como en la desactivación de esteroides, y algunas también participan en el metabolismo de una variedad de moléculas no esteroides. Dentro de los tejidos diana, estas deshidrogenasas transforman hormonas esteroides inactivas en sus contrapartes activas y viceversa, de modo que estas reacciones regulan la activación de los receptores de hormonas esteroides e influyen en las vías de señalización no genómicas; Como tal, las 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasas actúan como reguladores, permitiendo la modulación pre-receptora de las actividades de las hormonas esteroides en estos organismos. ^[3]