Daridorexant
Medicamentos utilizados para tratar el insomnio

Daridorexant
Datos clínicos
Nombres comercialesQuviviq
Otros nombresNemorexante; ACT-541468, clorhidrato de daridorexant ( USAN US )
Datos de licencia
Vías de
administración		Por la boca [1]
Clase de drogaAntagonista dual del receptor de orexina ; Hipnótico ; Sedante
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad62% [1]
Unión de proteínas99,7% [1]
MetabolismoExtenso (principalmente CYP3A4 (89%)) [1]
Inicio de la acciónTmáx : 1–2 horas (retraso de 1,3 horas con alimentos) [ 1]
Vida media de eliminación8 horas (6–10 horas) [1] [5]
Duración de la acción~8 horas (50 mg) [5]
ExcreciónHeces : ~57% [1]
Orina : ~28% [1]
Identificadores
  • [(2 S )-2-(5-Cloro-4-metil-1 H -bencimidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il]-[5-metoxi-2-(triazol-2-il)fenil]metanona
Número CAS
  • 1505484-82-1
  • como HCl:  1792993-84-0
Identificador de centro de PubChem
  • 91801202
  • como HCl: 91809208
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 11648
Banco de medicamentos
  • DB15031
Araña química
  • 64854514
UNIVERSIDAD
  • LMQ24G57E9
  • como HCl:  9X9581N56R
BARRIL
  • D11886
  • como HCl:  D11887
Química biológica
  • ChEMBL4297590
  • como HCl:  ChEMBL4650216
Ligando PDB
  • NS2 ( PDBe , PDB RCSB )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID701336356
Tarjeta informativa de la ECHA100.353.123
Datos químicos y físicos
FórmulaC23H23ClN6O2​​​​​​​​
Masa molar450,93  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CC1=C(C=CC2=C1N=C(N2)[C@@]3(CCCN3C(=O)C4=C(C=CC(=C4)OC)N5N=CC=N5)C)Cl
  • InChI=1S/C23H23ClN6O2/c1-14-17(24)6-7-18-20(14)28-22(27-18)23(2)9-4-12-29(23)21(31)16-13-15(32-3)5-8-19(16)30-25-10-11-26-30/h5-8,10-11,13H,4,9,12H2,1-3H3,(H,27,28)/t23-/m0/s1
  • Clave:NBGABHGMJVIVBW-QHCPKHFHSA-N

Daridorexant , vendido bajo la marca Quviviq , es un medicamento antagonista de la orexina que se utiliza para el tratamiento del insomnio . [1] [4] [6] [7] [8] Daridorexant se toma por vía oral . [1] [4] [7]

Los efectos secundarios del daridorexant incluyen dolor de cabeza , somnolencia y fatiga . [1] [7] El medicamento es un antagonista dual del receptor de orexina (DORA). [9] [7] [10] [8] Actúa como un antagonista dual selectivo de los receptores de orexina OX 1 y OX 2. [9] [10] [8] El daridorexant tiene una vida media de eliminación relativamente corta de 8 horas y un tiempo hasta el pico de aproximadamente 1 a 2 horas. [1] [7] [5] No es una benzodiazepina ni un fármaco Z y no interactúa con los receptores GABA , sino que tiene un mecanismo de acción distinto . [8] [7]   

El daridorexant fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2022 [1] [11] y estuvo disponible en mayo de 2022. [12] Fue aprobado en la Unión Europea en abril de 2022 y es el primer antagonista del receptor de orexina que está disponible en la Unión Europea. [13] El medicamento es una sustancia controlada de la Lista IV en los Estados Unidos y puede tener un potencial modesto de uso indebido . [1] [14] [15] Además del daridorexant, también se han introducido otros antagonistas del receptor de orexina, como el suvorexant y el lemborexant . [16] [17]

Usos médicos

El daridorexant está indicado para el tratamiento de adultos con insomnio caracterizado por dificultades para conciliar el sueño o mantenerlo . [1] Se ha descubierto que el medicamento mejora significativamente la latencia hasta el sueño persistente (LPS), el despertar después del sueño (WASO) y el tiempo total subjetivo del sueño (TST) en ensayos clínicos regulatorios. [1] En dosis de 25 a 50  mg y en términos de diferencia entre el tratamiento y el placebo , reduce la LPS de 6 a 12  minutos, reduce la WASO de 10 a 23  minutos y aumenta el TST subjetivo de 10 a 22  minutos. [1] [18] También se ha descubierto que el daridorexant mejora el funcionamiento diurno en una dosis de 50  mg, pero no en una de 25  mg. [17]

Los metanálisis en red han evaluado los efectos promotores del sueño de los antagonistas del receptor de orexina y los han comparado entre sí, así como con otras ayudas para dormir, incluidas las benzodiazepinas , los fármacos Z , los antihistamínicos , los antidepresivos sedantes (p. ej., trazodona , doxepina , amitriptilina , mirtazapina ) y los agonistas del receptor de melatonina . [19] [20] [ 21] [22] Una importante revisión sistemática y metanálisis en red de medicamentos para el insomnio publicados en 2022 encontraron que el daridorexant tenía un tamaño del efecto ( diferencia de medias estandarizada (DME)) frente al placebo para el tratamiento del insomnio a las 4  semanas de 0,23 ( IC del 95%).Intervalo de confianza de la información sobre herramientas–0,01 a 0,48). [19] Esto fue similar pero numéricamente inferior a los tamaños del efecto a las 4  semanas para suvorexant (SMD 0,31, IC del 95%: 0,01 a 0,62) y lemborexant (SMD 0,36, IC del 95%: 0,08 a 0,63). [19] Las benzodiazepinas y los fármacos Z generalmente mostraron tamaños del efecto mayores que los antagonistas del receptor de orexina (p. ej., SMD de 0,45 a 0,83). [19] La revisión concluyó sobre la base del pequeño tamaño del efecto de daridorexant que no mostró un beneficio material general en el tratamiento del insomnio. [19] Por el contrario, concluyó que lemborexant, así como el fármaco Z eszopiclona , ​​tenían los mejores perfiles en general en términos de eficacia , tolerabilidad y aceptabilidad entre todos los medicamentos para el insomnio evaluados. [19]

Los antagonistas del receptor de orexina no se utilizan como tratamientos de primera línea para el insomnio debido a sus costos y las preocupaciones sobre la posible responsabilidad por su mal uso . [20]

El modelo farmacocinético poblacional indica que las diferencias entre sujetos no requieren ajustes de dosis y que el peso corporal magro y la masa grasa afectan la farmacocinética del daridorexant mejor que otros descriptores del tamaño corporal. [23]

El tratamiento con daridorexant es generalmente seguro y bien tolerado hasta por un año, con mejoras en el sueño y el funcionamiento diurno que persisten durante todo el tratamiento. [24]

El Departamento de Defensa (DOD) está probando la eficacia del daridorexant en pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT), ya que el vínculo entre el insomnio y el TEPT está bien establecido. [25]

Formularios disponibles

En Estados Unidos y Canadá, el daridorexant está disponible en forma de comprimidos orales  de 25 y 50 mg . [1] Se presenta como la sal clorhidrato de daridorexant, y cada comprimido contiene 27 o 54 mg de esta sustancia (equivalente a 25 o 50 mg de daridorexant). [1]   

Contraindicaciones

Daridorexant está contraindicado en personas con narcolepsia . [1] No se recomienda en personas con insuficiencia hepática grave , mientras que se recomienda una dosis máxima más baja en personas con insuficiencia hepática moderada. [1] No se recomienda el uso concomitante de daridorexant con inhibidores potentes del CYP3A4 e inductores moderados a fuertes del CYP3A4 y debe evitarse debido a la modificación desfavorable de la exposición al daridorexant. [1]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios del daridorexant incluyen dolor de cabeza (6% con 25  mg frente a 7% con 50  mg frente a 5% con placebo ), somnolencia o fatiga (incluye somnolencia, sedación, fatiga, hipersomnia y letargo) (6% con 25  mg frente a 5% con 50  mg frente a 4% con placebo ), mareos (2% con 25  mg frente a 3% con 50  mg frente a 2% con placebo) y náuseas (0% con 25  mg frente a 3% con 50  mg frente a 2% con placebo). [1] No se han encontrado efectos residuales después de la administración de 25  mg de daridorexant por la noche a individuos jóvenes o ancianos. [5] Sin embargo, el daridorexant puede causar deterioro de la conducción a la mañana siguiente al inicio del tratamiento o en algunos individuos. [1] Los antagonistas del receptor de orexina como daridorexant pueden tener menor o ninguna propensión a causar tolerancia en comparación con otros sedantes e hipnóticos según estudios en animales. [8] [1] Daridorexant no produjo signos de abstinencia o dependencia tras la interrupción en estudios en animales y ensayos clínicos, y los antagonistas del receptor de orexina no están asociados con el insomnio de rebote . [1] [5] La pérdida de la eficacia promotora del sueño ocurre rápidamente tras la interrupción de daridorexant. [1] La investigación preclínica ha sugerido que los antagonistas de la orexina pueden reducir el apetito , pero daridorexant y otros antagonistas de la orexina no se han asociado con la pérdida de peso en ensayos clínicos . [16] Daridorexant puede tener un pequeño riesgo de ideación suicida . [26]

Los antagonistas del receptor de orexina pueden afectar el sistema de recompensa y producir respuestas de gusto por el fármaco en humanos. [27] [16] Daridorexant en una dosis de 50  mg (la dosis máxima recomendada) mostró un gusto por el fármaco significativamente mayor que placebo pero significativamente menor que zolpidem (30  mg) y suvorexant (150  mg) en usuarios de drogas sedantes recreativas. [1] [28] En dosis más altas de 100 y 150  mg (mayores que la dosis máxima recomendada), el gusto por el fármaco con daridorexant fue similar al de zolpidem (30  mg) y suvorexant (150  mg). [1] [28] En otros estudios, suvorexant mostró un gusto por el fármaco similar en comparación con zolpidem pero un potencial de mal uso menor en otras medidas (p. ej., tasa general de eventos adversos de potencial de mal uso del 58% para zolpidem y 31% para suvorexant en usuarios de drogas recreativas). [29] No se observaron informes indicativos de riesgo de uso indebido en ensayos clínicos con daridorexant, aunque estos estudios excluyeron a los participantes con antecedentes de uso indebido de drogas o alcohol. [1] [30] [28]

Sobredosis

Existe una experiencia clínica limitada con la sobredosis de daridorexant. [1] La sobredosis del medicamento en una dosis de hasta cuatro veces la dosis máxima recomendada puede provocar efectos adversos que incluyen somnolencia , debilidad muscular , síntomas similares a la cataplejía , parálisis del sueño , trastornos de la atención , fatiga , dolor de cabeza y estreñimiento . [1] No existe un antídoto específico para la sobredosis de daridorexant. [1]

Interacciones

Los inhibidores e inductores del CYP3A4 pueden aumentar y disminuir la exposición al daridorexant, respectivamente. [1] [17] [31] Se predice que el inhibidor débil del CYP3A4 ranitidina (150  mg) aumentará la exposición general al daridorexant en 1,5 veces; el inhibidor moderado del CYP3A4 diltiazem (240  mg) aumentará la exposición al daridorexant en 2,4 veces; y se esperaría que el inhibidor fuerte del CYP3A4 itraconazol , sobre la base del modelo farmacocinético basado en la fisiología , aumente la exposición al daridorexant en más de 4 veces. [1] [17] [31] [7] Por el contrario, el inductor moderado del CYP3A4 efavirenz (600  mg) disminuyó la exposición general al daridorexant en un 35 a 60% y el inductor potente del CYP3A4 rifampicina disminuyó de manera similar la exposición al daridorexant en más del 50%. [1] [31] [7] Se debe evitar el uso concomitante de daridorexant con inhibidores potentes del CYP3A4 o con inductores moderados o potentes del CYP3A4, mientras que se recomienda reducir la dosis máxima de daridorexant con inhibidores moderados del CYP3A4. [1] [7]

Español Los ejemplos de moduladores importantes del CYP3A4 que se espera que interactúen con daridorexant incluyen los potentes inhibidores del CYP3A4 boceprevir , claritromicina , conivaptán , indinavir , itraconazol , ketoconazol , lopinavir , nefazodona , nelfinavir , posaconazol , ritonavir , saquinavir , telaprevir y telitromicina (no se recomienda el uso concomitante); los inhibidores moderados del CYP3A4 amprenavir , aprepitant , atazanavir , ciprofloxacino , diltiazem , dronedarona , eritromicina , fluconazol , fluvoxamina , fosamprenavir , jugo de pomelo , imatinib y verapamilo (se recomiendan dosis más bajas de daridorexant); y los potentes inductores del CYP3A4 apalutamida , carbamazepina , efavirenz , enzalutamida , fenitoína , rifampicina y la hierba de San Juan (que se espera que disminuyan la eficacia del daridorexant). [1] [32] [5]

Los modificadores del pH gástrico como la famotidina pueden disminuir los niveles máximos de daridorexant sin afectar la exposición total. [1] El alcohol y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como el citalopram no han mostrado interacciones farmacocinéticas significativas con daridorexant. [1] La coadministración de daridorexant con otros sedantes como las benzodiazepinas , los opioides , los antidepresivos tricíclicos y el alcohol puede aumentar el riesgo de depresión del sistema nervioso central y deterioro diurno . [1] [7]

No se ha encontrado que el daridorexant influya significativamente en la farmacocinética de otros fármacos, incluidos el midazolam (un sustrato del CYP3A4 ), la rosuvastatina (un sustrato de la BCRP ) y el ISRS citalopram (principalmente un sustrato del CYP2C19 ). [1] [7]

Farmacología

Farmacodinamia

El daridorexant actúa como un antagonista dual selectivo de los receptores de orexina (hipocretina) OX 1 y OX 2 . [5] Las afinidades (K i ) del daridorexant por los receptores de orexina son 0,47 nM para el receptor OX 1 y 0,93 nM para el receptor OX 2 . [1] Se ha informado que sus valores de K b para los receptores de orexina humanos son 0,5 nM para el receptor OX 1 y 0,8 nM para el receptor OX 2 . [8] Por lo tanto, el daridorexant es aproximadamente equipotente en su antagonismo de los receptores de orexina. [8] El daridorexant es selectivo para los receptores de orexina sobre muchos otros objetivos . [8] A diferencia de ciertos otros sedantes e hipnóticos, el daridorexant no es una benzodiazepina o fármaco Z y no interactúa con los receptores GABA . [8]     

Mecanismo de acción

Los neuropéptidos endógenos de orexina , orexina A y orexina B , están involucrados en la regulación de los ciclos de sueño-vigilia y actúan para promover la vigilia . [33] [16] [7] Se cree que la deficiencia de la señalización de orexina es la causa principal del trastorno del sueño narcolepsia . [33] [16] Las alteraciones en la señalización de orexina también pueden estar involucradas en el insomnio . [33] La investigación sugiere que la señalización de orexina puede cambiar con la edad, y esto se ha implicado en los trastornos del sueño relacionados con la edad . [33] Al bloquear las acciones de las orexinas y modular los ciclos de sueño-vigilia, los antagonistas del receptor de orexina como daridorexant reducen la vigilia y mejoran el sueño. [33] [16] [7] Se cree que los efectos promotores del sueño de los antagonistas duales del receptor de orexina están mediados específicamente por el bloqueo del receptor OX 2 en el hipotálamo lateral . [16] Aunque los síntomas narcolépticos fueron una preocupación teórica durante el desarrollo de los antagonistas del receptor de orexina, esto no se ha observado en ensayos clínicos de estos agentes. [33]

Farmacocinética

Niveles de daridorexant después de una dosis oral única de 50 a 150  mg de daridorexant en usuarios de drogas sedantes recreativas sanos. [28]

Absorción

La biodisponibilidad absoluta del daridorexant es del 62%. [1] [7] La ​​escasa solubilidad acuosa del daridorexant limita su biodisponibilidad . [7] Alcanza concentraciones máximas entre 1 y 2  horas después de una dosis. [1] [7] Los alimentos prolongaron el tiempo hasta alcanzar el pico entre 1,3 y 2  horas y disminuyeron las concentraciones máximas entre un 16 y un 24%, pero no afectaron las concentraciones del área bajo la curva . [1] [7]

Distribución

El volumen de distribución del daridorexant es de 31  L. [1] [7] Su unión a las proteínas plasmáticas es del 99,7 %. [1] [7] La ​​relación plasma-sangre del daridorexant es de 0,64. [1] El daridorexant es una molécula lipofílica y atraviesa eficazmente la barrera hematoencefálica en animales. [8] [7]

Metabolismo

El daridorexant se metaboliza ampliamente, principalmente por el CYP3A4 (89%). [1] [7] Otras enzimas del citocromo P450 contribuyen individualmente a menos del 3% de la depuración del daridorexant. [1] El daridorexant tiene 77 metabolitos identificados . [7] Sus principales metabolitos son menos activos que el daridorexant como antagonistas del receptor de orexina. [7]

Recientemente, se llevó a cabo un estudio utilizando microsomas de hígado humano que informó que el daridorexant experimentó 3 reacciones; hidroxilación en el grupo metilo de la fracción de benzimidazol, O- desmetilación oxidativa del anisol al fenol correspondiente e hidroxilación a un derivado de 4-hidroxi piperidinol. Los investigadores demostraron que las estructuras químicas del alcohol bencílico y el fenol son productos de reacciones estándar de CYP450 ; mientras que el último producto de hidroxilación era incompatible con la hidroxilación inicialmente postulada del anillo de pirrolidina , por lo tanto, sugirieron que la monooxigenasa humana CYP3A4 cataliza la reorganización intramolecular del daridorexant. En detalle, propusieron el siguiente mecanismo, la hidroxilación en la posición 5 del anillo de pirrolidina inicialmente producirá un hemiaminal cíclico que posteriormente se hidrolizará a un aminoaldehído de anillo abierto . Posteriormente, la ciclización de este último sobre uno de los átomos de nitrógeno de la fracción benzimidazol producirá el metabolito final 4-hidroxi piperidinol . [34]

Eliminación

El daridorexant se elimina principalmente por las heces (57%) y luego por la orina (28%). [1] [7] Se excreta principalmente en forma de metabolitos , y solo se han identificado trazas del compuesto original. [1] [7]

El medicamento tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 8  horas [1] o de 6 a 10  horas. [5] [7] La ​​vida media del daridorexant puede ser más larga en personas mayores en comparación con los adultos jóvenes (9-10  horas en los ancianos frente a 6  horas en los adultos jóvenes). [7] Su vida media es más corta que la de otros antagonistas del receptor de orexina, como suvorexant (12  horas) y lemborexant (~18-55  horas). [5] La vida media relativamente corta del daridorexant puede permitir una sedación diurna reducida. [5] [16] La duración de la acción del daridorexant en términos de efectos sedantes es de aproximadamente 8  horas con una  dosis de 50 mg. [5]

Química

El daridorexant es un compuesto de molécula pequeña . [8] El nombre químico del daridorexant es ( S )-(2-(5-cloro-4-metil-1 H -benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2-(2 H -1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona. [35] [1] Su fórmula molecular es C 23 H 23 N 6 O 2 Cl y su peso molecular es 450,93  g/mol (o 487,38  g/mol para el clorhidrato). [35] [1] El clorhidrato de daridorexant es un polvo de color blanco a amarillento claro. [1] El daridorexant es un compuesto lipofílico y el clorhidrato de daridorexant es muy ligeramente soluble en agua. [7] [1]

Historia

El daridorexant fue creado por Actelion Pharmaceuticals y fue desarrollado por Idorsia . [4] [9] [36] Fue patentado en 2013 [37] y fue descrito por primera vez en la literatura científica en 2017. [38] [39] [40] Estuvo en desarrollo durante 25 años por el equipo formado por marido y mujer Jean-Paul y Martine Clozel . [41] El daridorexant fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2022 [1] [11] y estuvo disponible en mayo de 2022. [12]

El 24 de febrero de 2022, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Quviviq, destinado al tratamiento del insomnio. [4] [36] El 29 de abril de 2022, el daridorexant fue autorizado para su uso en la Unión Europea . [13] Fue el primer antagonista del receptor de orexina que estuvo disponible para su uso en la Unión Europea. [13] [42] (Los antagonistas del receptor de orexina anteriores suvorexant y lemborexant no están disponibles en la Unión Europea). [43] [44] [45] [46] La revisión regulatoria también está en curso en Canadá y Suiza y está prevista para el Reino Unido . [17] [9] [ necesita actualización ]

Sociedad y cultura

El daridorexant es una sustancia controlada de la Lista IV según la Ley de Sustancias Controladas de los Estados Unidos. [1] [14] [15]

El daridorexant (Quviviq) fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en abril de 2022. [4] [47]

El daridorexant (Quviviq) fue aprobado por Health Canada en abril de 2023. [48]

Referencias

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Lectura adicional

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