Itraconazol
Medicamento utilizado para tratar infecciones por hongos.

Itraconazol
Datos clínicos
Nombres comercialesSporanox, Sporaz, Orungal, otros
Otros nombresZIT
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa692049
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : B3 [1]
Vías de
administración		Por vía oral , solución ), óvulo vaginal , intravenoso.
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • CA : ℞-solo
  • Reino Unido : POM (sólo con receta médica) [3]
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [2] Solo con receta médica
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad~55%, máximo si se toma con una comida completa
Unión de proteínas99,8%
MetabolismoAmplio en el hígado ( CYP3A4 )
MetabolitosHidroxi-itraconazol, ceto-itraconazol,
N -desalquil-itraconazol [4]
Vida media de eliminación21 horas
ExcreciónRiñón (35%), heces (54%) [5]
Identificadores
  • (±)-1-[( RS )- sec -butil]-4-[ p -[4-[ p -[[(2 R ,4 S )- rel -2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 H -1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-Δ 2 -1,2,4-triazolin-5-ona
Número CAS
  • 84625-61-6 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 55283
Banco de medicamentos
  • DB01167 controlarY
Araña química
  • 49927 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 304NUG5GF4
BARRIL
  • D00350 controlarY
EBICh
  • CHEBI:6076 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL22587 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID3023180
Tarjeta informativa de la ECHA100.123.596
Datos químicos y físicos
FórmulaC35H38Cl2N8O4​​​​​​​​​
Masa molar705,64  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
QuiralidadMezcla racémica
Punto de fusión165 [6]  °C (329 °F)
Solubilidad en agua7,8 ± 0,4 × 10 −6 mol/L (pH 1,6) [6]  mg/mL (20 °C)
  • O=C1N(/N=C\N1c2ccc(cc2)N7CCN(c6ccc(OC[C@@H]3O[C@](OC3)(c4ccc(Cl)cc4Cl)Cn5ncnc5)cc6)CC7)C(C)CC
  • InChI=1S/C35H38Cl2N8O4/c1-3-25(2)45-34(46)44(24-40-45)29-7-5-27(6-8-29)41-14-16-42(17-15-41)28-9-11-30(12-10-28)47-19-31-20-48-35(49-31,21-43-23-38-22-39-43)32-13-4-26(36)18-33(32)37/h4-13,18,22-25,31H,3,14-17,19-21H2,1-2H3/t25?,31-,35-/m0/s1 controlarY
  • Clave:VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N controlarY
  (verificar)

El itraconazol , a veces abreviado como ITZ , es un medicamento antimicótico que se utiliza para tratar una serie de infecciones fúngicas . [7] Esto incluye aspergilosis , blastomicosis , coccidioidomicosis , histoplasmosis y paracoccidioidomicosis . [7] Puede administrarse por vía oral o intravenosa . [7]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, diarrea, dolor abdominal, sarpullido y dolor de cabeza. [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos , insuficiencia cardíaca , síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas , incluida la anafilaxia . [7] No está claro si el uso durante el embarazo o la lactancia es seguro. [1] Pertenece a la familia de medicamentos de los triazoles . [7] Detiene el crecimiento de los hongos al afectar la membrana celular o afectar su metabolismo . [7]

El itraconazol fue patentado en 1978 y aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1992. [7] [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9]

Trabajos de investigación recientes sugieren que el itraconazol (ITZ) también podría usarse en el tratamiento del cáncer al inhibir la vía hedgehog [10] de manera similar al sonidegib .

Usos médicos

El itraconazol tiene un espectro de actividad más amplio que el fluconazol (pero no tan amplio como el voriconazol o el posaconazol ). En particular, es activo contra Aspergillus , a diferencia del fluconazol. También está autorizado para su uso en blastomicosis , esporotricosis , histoplasmosis y onicomicosis . El itraconazol se une a las proteínas en más del 99% y prácticamente no penetra en el líquido cefalorraquídeo . Por lo tanto, no debe utilizarse para tratar la meningitis u otras infecciones del sistema nervioso central . [11] Según la Guía de Abx de Johns Hopkins, tiene una "penetración insignificante en el LCR, sin embargo el tratamiento ha sido exitoso para la meningitis criptocócica y coccidioidal". [12]

También se prescribe para infecciones sistémicas, como aspergilosis , candidiasis y criptococosis , donde otros medicamentos antimicóticos son inadecuados o ineficaces. [ cita requerida ]

El itraconazol se ha explorado como un agente anticancerígeno para pacientes con carcinoma de células basales , cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de próstata . [13] Por ejemplo, en un estudio de fase II que involucraba a hombres con cáncer de próstata avanzado, el itraconazol en dosis altas (600 mg/día) se asoció con respuestas significativas del PSA y un retraso en la progresión del tumor. El itraconazol también mostró actividad en un ensayo de fase II en hombres con cáncer de pulmón de células no pequeñas cuando se combinó con el agente de quimioterapia, pemetrexed. [14] [15] [16] Una revisión reciente también destaca su uso tópico y oral junto con otros agentes quimioterapéuticos para carcinomas de células basales avanzados y metastásicos que no se pueden tratar quirúrgicamente. [17]

Formularios disponibles

El itraconazol se produce en cápsulas azules de 22 mm (0,87 pulgadas) con diminutos gránulos azules de 1,5 mm (0,059 pulgadas) en su interior. Cada cápsula contiene 100 mg y normalmente se toma dos veces al día en intervalos de doce horas. La marca Sporanox de itraconazol ha sido desarrollada y comercializada por Janssen Pharmaceutica , una subsidiaria de Johnson & Johnson . [ cita requerida ] La estructura de tres capas de estas cápsulas azules es compleja porque el itraconazol es insoluble y es sensible al pH. El complicado procedimiento no solo requiere una máquina especializada para crearlo, sino que también el método utilizado tiene problemas de fabricación. Además, la píldora es bastante grande, lo que dificulta que muchos pacientes la traguen. Partes de los procesos de creación de Sporanox fueron descubiertos por la patente coreana abierta al público No. 10-2001-2590. [18] Los diminutos gránulos azules contenidos en la cápsula se fabrican en Beerse, Bélgica . [18] [19]

La solución oral se absorbe mejor. La ciclodextrina contenida en la solución oral puede causar diarrea osmótica y, si esto es un problema, se puede administrar la mitad de la dosis como solución oral y la otra mitad como cápsula para reducir la cantidad de ciclodextrina administrada. [ cita requerida ] Las cápsulas de itraconazol "Sporanox" siempre deben tomarse con alimentos, ya que esto mejora la absorción, sin embargo, los fabricantes de "Lozanoc" afirman que se puede tomar "sin tener en cuenta las comidas". [20] La solución oral de itraconazol debe tomarse una hora antes de la comida o dos horas después de la comida (y lo mismo si se utiliza una combinación de cápsulas y solución oral). El itraconazol se puede tomar con jugo de naranja o cola , ya que la absorción también mejora con el ácido. La absorción de itraconazol se altera cuando se toma con un antiácido, un bloqueador H2 o un inhibidor de la bomba de protones . [ cita requerida ]

Efectos secundarios

El itraconazol es un fármaco relativamente bien tolerado (aunque no tan bien como el fluconazol o el voriconazol ) y la gama de efectos adversos que produce es similar a la de otros antimicóticos azólicos: [21]

La ciclodextrina que se utiliza para elaborar el jarabe puede causar diarrea. Los efectos secundarios que pueden indicar un problema mayor incluyen: [ cita requerida ]

Interacciones

Los siguientes medicamentos no deben tomarse con itraconazol: [22]

Farmacología

Farmacodinamia

El mecanismo de acción del itraconazol es el mismo que el de otros antimicóticos azólicos : inhibe la síntesis de ergosterol mediada por hongos , a través de la inhibición de la lanosterol 14α-desmetilasa . Debido a su capacidad para inhibir el citocromo P450 3A4 CC-3, se debe tener precaución al considerar interacciones con otros medicamentos. [24]

El itraconazol es farmacológicamente distinto de otros agentes antimicóticos azólicos en que es el único inhibidor de esta clase que ha demostrado inhibir tanto la vía de señalización hedgehog [25] [26] como la angiogénesis . [27] [28] Estas actividades distintas no están relacionadas con la inhibición de la lanosterol 14 alfa-desmetilasa del citocromo P450 y los objetivos moleculares exactos responsables siguen sin identificarse. Funcionalmente, se ha demostrado que la actividad antiangiogénica del itraconazol está relacionada con la inhibición de la glucosilación, la fosforilación de VEGFR 2, [28] el tráfico [29] y las vías de biosíntesis del colesterol. [27] La ​​evidencia sugiere que los determinantes estructurales para la inhibición de la señalización hedgehog por itraconazol son reconociblemente diferentes de los asociados con la actividad antiangiogénica. [30]

Farmacocinética

El itraconazol, al igual que la ciclosporina , la quinidina y la claritromicina , puede inhibir la glucoproteína P , lo que provoca interacciones farmacológicas al reducir la eliminación y aumentar la absorción de fármacos de cationes orgánicos. Con las preparaciones convencionales de itraconazol, los niveles séricos pueden variar mucho entre pacientes, lo que a menudo da como resultado concentraciones séricas inferiores al índice terapéutico. [31] Por lo tanto, se ha recomendado convencionalmente que los pacientes tomen itraconazol después de una comida rica en grasas en lugar de antes de comer. [32] [33]

Un producto (Lozanoc) autorizado a través del procedimiento descentralizado de la Unión Europea [34] tiene una mayor biodisponibilidad , una menor sensibilidad a la ingestión concomitante de alimentos y, por lo tanto, una menor variabilidad de los niveles séricos.

Química

Los centros quirales están marcados con asteriscos.

La molécula de itraconazol tiene tres carbonos quirales . Los dos centros quirales en el anillo de dioxolano están fijos entre sí, y los sustituyentes del anillo de dioxolano triazolometileno y ariloximetileno siempre están en cis entre sí. La formulación clínica es una mezcla 1:1:1:1 de cuatro estereoisómeros (dos pares enantioméricos). [35] [36]

Cuatro diastereómeros del itraconazol

Historia

El itraconazol fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1992. [37]

Fue designado medicamento huérfano tanto por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [38] [39] [40] [41] [42]

Referencias

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  • Medios relacionados con Itraconazol en Wikimedia Commons
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