hERG

Proteína de mamíferos encontrada en humanos
KCNH2
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasKCNH2 , ERG-1, ERG1, H-ERG, HERG, HERG1, Kv11.1, LQT2, SQT1, miembro 2 de la subfamilia H de canales dependientes de voltaje de potasio
Identificaciones externasOMIM : 152427; MGI : 1341722; HomoloGene : 201; Tarjetas genéticas : KCNH2; OMA : KCNH2 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3757

16511

Conjunto

ENSG00000055118

ENSMUSG00000038319

Protección unificada

Q12809

O35219

RefSeq (ARNm)

NM_000238
NM_001204798
NM_172056
NM_172057

Número de serie 001294162 Número de
serie 013569

RefSeq (proteína)

NP_000229
NP_001191727
NP_742053
NP_742054

NP_001281091
NP_038597

Ubicación (UCSC)Crónica 7: 150,94 – 150,98 MbCrónica 5: 24.52 – 24.56 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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hERG (el gen humano relacionado con el éter-à-go-go ) es un gen ( KCNH2 ) que codifica una proteína conocida como Kv11.1 , la subunidad alfa de un canal iónico de potasio . Este canal iónico (a veces simplemente denominado "hERG") es mejor conocido por su contribución a la actividad eléctrica del corazón : el canal hERG media la corriente repolarizante I Kr en el potencial de acción cardíaco , que ayuda a coordinar los latidos del corazón.

Cuando la capacidad de este canal para conducir corriente eléctrica a través de la membrana celular se inhibe o se ve comprometida, ya sea por la aplicación de fármacos o por mutaciones raras en algunas familias, [5] puede dar lugar a un trastorno potencialmente mortal llamado síndrome de QT largo . Por el contrario, las mutaciones genéticas que aumentan la corriente a través de estos canales pueden dar lugar al trastorno hereditario del ritmo cardíaco relacionado, el síndrome de QT corto . [6] Una serie de fármacos clínicamente exitosos en el mercado han tenido la tendencia a inhibir hERG, alargando el QT y provocando potencialmente una irregularidad mortal del latido del corazón (una taquiarritmia ventricular llamada torsades de pointes ). Esto ha hecho que la inhibición de hERG sea un importante antiobjetivo que debe evitarse durante el desarrollo de fármacos. [7]

El hERG también se ha asociado con la modulación de las funciones de algunas células del sistema nervioso [8] [9] y con el establecimiento y mantenimiento de características similares al cáncer en células leucémicas. [10]

Función

hERG forma la mayor parte de una de las proteínas del canal iónico (la corriente rectificadora retardada 'rápida' ( I Kr )) que conduce los iones de potasio (K + ) fuera de las células musculares del corazón ( miocitos cardíacos ), y esta corriente es fundamental para cronometrar correctamente el retorno al estado de reposo ( repolarización ) de la membrana celular durante el potencial de acción cardíaco. [7] A veces, cuando se hace referencia a los efectos farmacológicos de los medicamentos, los términos "canales hERG" e I Kr se utilizan indistintamente, pero, en el sentido técnico, los "canales hERG" solo pueden ser creados por científicos en el laboratorio; en términos formales, los canales naturales del cuerpo que incluyen hERG se denominan por el nombre de la corriente eléctrica que se ha medido en ese tipo de célula, por lo que, por ejemplo, en el corazón, el nombre correcto es I Kr . Esta diferencia en la nomenclatura se vuelve más clara en la controversia sobre si los canales que conducen I Kr incluyen otras subunidades (por ejemplo, subunidades beta [11] [12] [13] ) o si los canales incluyen una mezcla de diferentes tipos ( isoformas ) de hERG, [14] [15] pero, cuando la forma originalmente descubierta de hERG [16] [17] [18] se transfiere experimentalmente a células que previamente carecían de hERG (es decir, expresión heteróloga ), se forma un canal de iones de potasio, y este canal tiene muchas características distintivas de la corriente rectificadora retardada "rápida" cardíaca ( I Kr ), [18] [17] [15] incluida la rectificación interna de I Kr que da como resultado que el canal produzca una "corriente resurgente paradójica" en respuesta a la repolarización de la membrana. [19]

Estructura

Aún no se dispone de una estructura atómica detallada para hERG basada en cristalografía de rayos X , pero las estructuras se han resuelto recientemente mediante microscopía electrónica. [20] En el laboratorio, el canal de potasio hERG expresado heterólogamente comprende cuatro subunidades alfa idénticas, que forman el poro del canal a través de la membrana plasmática . Cada subunidad hERG consta de 6 hélices alfa transmembrana , numeradas S1-S6, una hélice de poro situada entre S5 y S6, y extremos N y C ubicados citoplasmáticamente . La hélice S4 contiene un residuo de aminoácido arginina o lisina cargado positivamente en cada 3.ª posición y se cree que actúa como un sensor sensible al voltaje, lo que permite que el canal responda a los cambios de voltaje cambiando las conformaciones entre estados conductores y no conductores (llamado 'puerta'). Entre las hélices S5 y S6, hay un bucle extracelular (conocido como "la torreta") y un "bucle de poro", que comienza y termina extracelularmente pero forma un bucle en la membrana plasmática; el bucle de poro de cada una de las subunidades hERG en un canal mira hacia el poro conductor de iones y es adyacente a los bucles correspondientes de las otras tres subunidades, y juntos forman la región de filtro de selectividad del poro del canal. La secuencia de selectividad, SVGFG, es muy similar a la contenida en los canales KcsA bacterianos . [7] Aunque todavía no se dispone de una estructura cristalina completa para hERG, se ha encontrado una estructura para el extremo N citoplasmático, que se demostró que contiene un dominio PAS (aminoácido 26-135) que ralentiza la velocidad de desactivación. [21]

Genética

Las mutaciones de pérdida de función en este canal pueden conducir al síndrome de QT largo (LQT2), mientras que las mutaciones de ganancia de función pueden conducir al síndrome de QT corto . Ambos trastornos clínicos se derivan de la disfunción del canal iónico (las llamadas canalopatías ) que pueden conducir al riesgo de arritmias cardíacas potencialmente fatales (p. ej., torsades de pointes ), debido a alteraciones de la repolarización del potencial de acción cardíaco. [18] [22] Hay muchas más mutaciones hERG descritas para el síndrome de QT largo que para el síndrome de QT corto. [5]

Interacciones farmacológicas

Este canal también es sensible a la unión de fármacos, así como a la disminución de los niveles de potasio extracelular, los cuales pueden dar lugar a una disminución de la función del canal y al síndrome de QT largo inducido por fármacos (adquirido) . Entre los fármacos que pueden causar prolongación del intervalo QT, los más comunes incluyen antiarrítmicos (especialmente de clase 1A y clase III), agentes antipsicóticos y ciertos antibióticos (incluidas las quinolonas y los macrólidos). [7]

Aunque existen otros posibles objetivos para los efectos adversos cardíacos, se sabe que la gran mayoría de los fármacos asociados con la prolongación adquirida del intervalo QT interactúan con el canal de potasio hERG. Una de las principales razones de este fenómeno es el vestíbulo interno más grande del canal hERG, lo que proporciona más espacio para que muchas clases de fármacos diferentes se unan y bloqueen este canal de potasio. [23]

Los canales que contienen hERG son bloqueados por la amiodarona , y ésta prolonga el intervalo QT, pero sus múltiples otros efectos antiarrítmicos impiden que ésta cause torsades de pointes. [24]

La tioridazina provoca una prolongación particularmente grave del intervalo QTc al bloquear el hERG y el fabricante la retiró del mercado por este motivo.

Consideraciones sobre el desarrollo de fármacos

Debido al potencial documentado de los fármacos que prolongan el intervalo QT, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos emitió recomendaciones para el establecimiento de un perfil de seguridad cardíaca durante el desarrollo preclínico de fármacos: ICH S7B. [25] La evaluación no clínica del potencial de repolarización ventricular retardada (prolongación del intervalo QT) por parte de productos farmacéuticos humanos, emitida como CHMP/ICH/423/02, adoptada por el CHMP en mayo de 2005. Los estudios preclínicos de hERG deben realizarse en un entorno de BPL .

Nombramiento

El gen hERG fue nombrado y descrito por primera vez en un artículo de Jeff Warmke y Barry Ganetzky, ambos en la Universidad de Wisconsin-Madison . [16] El gen hERG es el homólogo humano del gen Ether-à-go-go que se encuentra en la mosca Drosophila ; Ether-à-go-go fue nombrado en la década de 1960 por William D. Kaplan y William E. Trout, III, mientras estaban en el Hospital City of Hope en Duarte, California . Cuando las moscas con mutaciones en el gen Ether-à-go-go son anestesiadas con éter , sus patas comienzan a temblar, como el baile en el entonces popular club nocturno Whisky a Go Go en West Hollywood, California . [26]

Interacciones

Se ha demostrado que HERG interactúa con la proteína 14-3-3 épsilon, codificada por YWHAE . [27]

Inhibidores

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000055118 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000038319 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Hedley PL, Jørgensen P, Schlamowitz S, Wangari R, Moolman-Smook J, Brink PA, et al. (noviembre de 2009). "La base genética de los síndromes de QT largo y QT corto: una actualización sobre mutaciones". Human Mutation . 30 (11): 1486–1511. doi : 10.1002/humu.21106 . PMID  19862833. S2CID  19122696.
  6. ^ Bjerregaard P (agosto de 2018). "Diagnóstico y tratamiento del síndrome de QT corto". Heart Rhythm . 15 (8): 1261–1267. doi :10.1016/j.hrthm.2018.02.034. PMID  29501667. S2CID  4519580.
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Lectura adicional

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  • Ackerman MJ (marzo de 1998). "El síndrome del QT largo: enfermedades del canal iónico del corazón". Mayo Clinic Proceedings . 73 (3): 250–269. doi : 10.4065/73.3.250 . PMID  9511785.
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  • Gutman GA, Chandy KG, Grissmer S, Lazdunski M, McKinnon D, Pardo LA, et al. (diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. LIII. Nomenclatura y relaciones moleculares de los canales de potasio dependientes del voltaje". Pharmacological Reviews . 57 (4): 473–508. doi :10.1124/pr.57.4.10. PMID  16382104. S2CID  219195192.
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre el síndrome de Romano-Ward
  • Conferencia Internacional sobre Armonización
  • Entrada de base de mosca de Drosophila para ergio
  • Special K: Variante del canal de potasio específica de primates implicada en la esquizofrenia - Foro de investigación sobre la esquizofrenia .
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