Lomustina
 | |
 | |
| Datos clínicos | |
|---|---|
| Nombres comerciales | Gleostina, CCNU, CeeNu, CuuNu |
| Otros nombres | 1-(2-cloroetil)-3-ciclohexil-1-nitrosourea |
| AHFS / Drogas.com | Monografía |
| MedlinePlus | a682207 |
| Vías de administración | Oral ( cápsulas ) |
| Código ATC |
|
| Estatus legal | |
| Estatus legal |
|
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | ~100% |
| Unión de proteínas | 50% |
| Metabolismo | Hígado |
| Metabolitos | Metabolitos monohidroxilados, trans -4-hidroxi-CCNU, cis -4-hidroxi-CCNU [2] |
| Vida media de eliminación | 16–48 horas (metabolitos) |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS |
|
| Identificador de centro de PubChem |
|
| Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS |
|
| Banco de medicamentos |
|
| Araña química |
|
| UNIVERSIDAD |
|
| BARRIL |
|
| EBICh |
|
| Química biológica |
|
| Panel de control CompTox ( EPA ) |
|
| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.032.585 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C9H16ClN3O2 |
| Masa molar | 233,70 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
|
| Punto de fusión | 90 °C (194 °F) |
| |
| |
 N Y (¿que es esto?) (verificar) | |
La lomustina ( DCI ; abreviada como CCNU ; nombre comercial original CeeNU , ahora comercializada como Gleostina ) es un compuesto nitrosourea alquilante utilizado en quimioterapia . Está estrechamente relacionado con la semustina y pertenece a la misma familia que la estreptozotocina . Es un fármaco altamente soluble en lípidos, [3] por lo que atraviesa la barrera hematoencefálica . Esta propiedad lo hace ideal para tratar tumores cerebrales , que es su uso principal, aunque también se utiliza para tratar el linfoma de Hodgkin como una opción de segunda línea. [4] También se ha utilizado en la práctica veterinaria como tratamiento para cánceres en gatos y perros. [5]
La lomustina es un agente alquilante bifuncional que alquila tanto el ADN como el ARN y tiene la capacidad de crear enlaces cruzados entre cadenas (ICL) en el ADN. [6] Al igual que con otras nitrosoureas, también puede inhibir varios procesos enzimáticos clave mediante la carbamoilación de aminoácidos en proteínas. [7] La lomustina no es específica del ciclo celular .
Usos médicos
Quimioterapia en medicina humana
La lomustina es un fármaco de quimioterapia alquilante indicado por la FDA para el tratamiento de pacientes con tumores cerebrales (primarios y metastásicos), después de cualquier cirugía y radiación necesarias, así como para el tratamiento del linfoma de Hodgkin progresivo. [8] La lomustina está aprobada por Health Canada para el tratamiento de tumores cerebrales, cáncer de mama, cáncer de pulmón, linfoma de Hodgkin y melanoma. [9] La lomustina también se utiliza como fármaco contra el cáncer en varios países europeos, incluido el Reino Unido. [10]
Pacientes embarazadas
Si bien los datos actuales se basan únicamente en estudios realizados en animales, existen motivos para creer que el uso de lomustina durante el embarazo puede causar daños al feto, lo que podría derivar en abortos espontáneos o defectos congénitos. Se recomienda a las pacientes no tomar lomustina durante el embarazo. [8]
Las pacientes que deseen concebir deben saber que la lumostina puede tener la capacidad de reducir la fertilidad. Se recomienda a las pacientes que utilicen métodos anticonceptivos con sus parejas mientras toman lomustina debido al potencial daño fetal. [8]
Pacientes en periodo de lactancia
Actualmente no existen investigaciones sobre los efectos de la lomustina y sus metabolitos en los lactantes. Sin embargo, se recomienda a las pacientes que toman lomustina que no amamanten durante el tratamiento debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves al fármaco. [8]
Pacientes pediátricos
No existen suficientes datos clínicos sobre el uso de lomustina en poblaciones pediátricas. Los protocolos actuales utilizan las mismas dosis y protocolos de tratamiento para pacientes pediátricos que para pacientes adultos. [8]
Pacientes geriátricos
Si bien no existen estudios clínicos sobre el uso de lomustina en el grupo de edad de 65 años o más, se recomienda a los médicos que tengan precaución al recetar este medicamento a pacientes geriátricos. La lomustina causa altos niveles de toxicidad orgánica, lo que debe tenerse en cuenta al determinar la dosis para pacientes de edad avanzada. [8]
Quimioterapia en medicina veterinaria
La lomustina se utiliza como tratamiento veterinario "fuera de indicación" para el cáncer en gatos y perros. [5] Los ensayos clínicos han demostrado el éxito del fármaco en el tratamiento de linfomas progresivos, tumores de mastocitos y cánceres cerebrales. [11] [12] La quimioterapia también se ha utilizado para tratar sarcomas y tumores de la médula espinal en estos animales. [5]
La lomustina se puede administrar por vía oral o por inyección en gatos y perros. Se ha observado que esta quimioterapia tiene diversos efectos secundarios en animales, similares a los que se producen en los seres humanos, entre los que se incluyen, entre otros, inmunosupresión de la médula ósea, problemas gastrointestinales y hepatotoxicidad. [12]
Administración
La lomustina está disponible en cápsulas de gel de 5 mg (cápsula amarilla), 10 mg (cápsula blanca), 40 mg (cápsula blanca y verde) y 100 mg (cápsula verde), conocidas como Gleostine. [13] [8] La dosis de lomustina se calcula en función de la superficie corporal. [14] [15] Se administra una dosis del fármaco por vía oral cada 6 semanas, generalmente a una dosis de 130 mg/m2 para todos los pacientes. La dosis se puede reducir en función de los recuentos sanguíneos y la fuerza inmunológica de los pacientes, pero aún se administra cada 6 semanas. [8] La lomustina debe tomarse con el estómago vacío durante al menos dos horas. [13]
La lomustina es altamente tóxica, por lo que solo se administra una dosis a la vez para reducir el riesgo de sobredosis. Debido a la naturaleza citotóxica de la lomustina, el medicamento debe dosificarse, administrarse y desecharse con precauciones especiales, incluido el uso de guantes para evitar la exposición dérmica. [8]
Efectos secundarios
Lumostine causa una variedad de efectos secundarios que incluyen trastornos gastrointestinales, oculares, neurológicos y otros. [8]
Ciertos efectos secundarios de la lumostina requieren atención médica inmediata. Estos incluyen, entre otros, sangrado de encías, dolor en el pecho, dificultad para respirar, llagas o manchas blancas en la boca, fiebre, edema en las piernas, sangrado o hematomas anormales, heces con apariencia de alquitrán, sangre en la orina o las heces y fatiga extrema. [16]
Otros efectos secundarios que pueden ocurrir a medida que el cuerpo se adapta a este medicamento no requieren atención médica. Estos incluyen, entre otros, pérdida de cabello, inflamación de la boca, dificultad para hablar, visión borrosa y temblores. [16]
Seguridad
Toxicidades
El uso de lomustina está relacionado con una variedad de toxicidades orgánicas: hepatotoxicidad, nefrotoxicidad y toxicidad pulmonar. [8]
La hepatotoxicidad se produce debido al aumento de los niveles de transaminasas hepáticas, fosfatasa alcalina y bilirrubina con el uso de lumostina. Las enzimas y la función hepáticas deben controlarse durante el uso y la dosis debe ajustarse en función de los niveles de toxicidad. [8]
La lomustina provoca una contracción progresiva y una insuficiencia renal con el uso a largo plazo. Se deben controlar las enzimas y la función renal durante el uso y se debe ajustar la dosis en función de los niveles de toxicidad. [8]
La lomustina puede causar o empeorar infiltrados pulmonares y fibrosis en los pacientes. La toxicidad pulmonar generalmente ocurre después de al menos 6 meses de tratamiento con lumostina. La función pulmonar debe controlarse mediante pruebas de capacidad vital forzada (FVC) o capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) para determinar el riesgo de los pacientes de desarrollar toxicidades pulmonares. Los pacientes que desarrollen fibrosis pulmonar deben suspender el tratamiento de inmediato. [8]
Neoplasias malignas secundarias
El uso a largo plazo de lomustina está relacionado con neoplasias malignas secundarias, incluida la leucemia aguda y la mielodisplasia, debido a las propiedades alquilantes del ADN del fármaco. [8]
Mielosupresión retardada
La lomustina provoca mielosupresión de forma retardada, dependiente de la dosis y acumulativa. Esta disminución retardada de la actividad de la médula ósea generalmente ocurre en el lapso de 4 a 6 semanas después de la administración del fármaco. Se espera que los pacientes presenten trombocitopenia y leucopenia durante este período. Los hemogramas completos de los pacientes deben controlarse constantemente durante el tratamiento para mitigar los riesgos mielosupresores del fármaco y prevenir complicaciones fatales como infecciones y hemorragias internas. [8]
Riesgo de sobredosis
La sobredosis de lomustina puede causar toxicidad fatal. Las sobredosis pueden provocar mielosupresión, dolor abdominal, diarrea, vómitos, anorexia, fatiga extrema, mareos, insuficiencia hepática y dificultad para respirar. Actualmente no existen antídotos para este fármaco. [8] El manejo de la sobredosis no fatal incluye hospitalización y tratamiento con antibióticos para abordar los efectos mielosupresores de la lomustina. [17]
Sólo se dispensa una dosis del medicamento a la vez para reducir el riesgo de sobredosis. [8]
Interacciones farmacológicas
Existen 407 medicamentos aprobados por la FDA que pueden interactuar con la lomustina. Muchas de estas interacciones se deben a efectos secundarios graves de esta quimioterapia, que son incompatibles con los efectos secundarios conocidos de otros medicamentos. [18]
La lomustina está contraindicada en la administración de la mayoría de las vacunas vivas durante el tratamiento, debido al riesgo de infección. Se desaconseja encarecidamente recibir estas vacunas durante el tratamiento con lomustina debido a la inmunosupresión que provoca esta quimioterapia. [16]
Fabricación
La lomustina se fabrica mediante la fabricación de flujo continuo. Requiere dos reactores de flujo, con una purificación intermedia para cambiar los disolventes de reacción. [19] El primer paso en la síntesis de lomustina es una reacción rápida a temperatura ambiente. [20] La reacción es la carbamilación de ciclohexilamina (1) por 1-cloro-2-isocianatoetano (2) en presencia de trietilamina (TEA) para formar el intermedio 1-(2-cloroetil)-3-ciclohexilurea (3) (Diab et al.). Esta reacción implica la interacción entre el par solitario en el nitrógeno de ciclohexilamina (1) y el centro de carbono nitrosilo en 1-cloro-2-isocianatoetano (2). Esto da como resultado un intermedio tetraédrico, en el que un protón del nitrógeno de ciclohexilamina (1) se transfiere al nitrógeno de 1-cloro-2-isocianatoetano (2) . El segundo paso en la síntesis es la nitrosación de 1-(2-cloroetil)-3-ciclohexilurea (3) por nitrito de terc -butilo (TBN) (4) en solución acuosa. La reacción implica la ruptura del enlace homolítico radical de los nitratos de terc-butilo en un radical terc - butóxido y un radical nitrosilo. El radical terc -butóxido reacciona entonces con el enlace nitrógeno-hidrógeno en el lado del cloro del grupo carbonilo de 1-(2-cloroetil)-3-ciclohexilurea (3) para formar terc -butanol y un radical 1-(2-cloroetil)-3-ciclohexilurea, que reacciona con el nitrosilo en un paso de terminación para formar lomustina (1-(2-cloroetil)-3-ciclohexil-1-nitrosourea). [19]
Farmacología
Mecanismo de acción
Los fármacos quimioterapéuticos específicos del ciclo celular sólo afectan a las células cuando se están dividiendo, mientras que los fármacos no específicos del ciclo celular las afectan cuando están en reposo. [13] La lomustina es un agente alquilante altamente lipofílico, no específico del ciclo celular, que produce iones de cloroetilo carbenio e intermediarios carbamilantes in vivo. Estos productos son electrofílicos y atacan los sitios nucleofílicos del ADN y el ARN para formar productos alquilados. A diferencia de otros agentes anticancerígenos como la mitomicina C, la estreptonimrina, la bleomicina y las antraciclinas, la lomustina no requiere bioactivación para reaccionar con los objetivos celulares. [20] La lomustina es un compuesto cloroetilante y provoca la alquilación y la reticulación del ARN y el ADN en la posición O6 de las bases que contienen guanina. Si el ADN y el ARN no se reparan, esta reticulación provoca una rotura durante la replicación y, finalmente, causa la muerte celular por apoptosis. [18] [20]
La lomustina también tiene otros efectos biológicos, incluida la inhibición de la síntesis de ADN y cierta especificidad de fase celular. En general, las nitrosureas carecen de resistencia cruzada con otros agentes alquilantes. Dado que la lomustina es una nitrosurea, inhibe varios procesos como la carbomilación y la modificación de las proteínas celulares. [18] La lomustina también afecta una variedad de eventos celulares, incluido el procesamiento del ARN mensajero ribosómico y nucleoplástico, la estructura de la base del ADN y la actividad de la ADN polimerasa. Sin embargo, la aplicación clínica de la lomustina está restringida debido a toxicidades relacionadas con la dosis, como toxicidad hematológica y pulmonar. [21] La lomustina también es soluble en lípidos, lo que le permite permear bien la barrera hematoencefálica. Esta cualidad la convirtió en un candidato razonable para la quimioterapia de tumores cerebrales intrínsecos. La lomustina se administra por vía oral en intervalos de seis a ocho semanas y con nadires a las cinco semanas después de la administración debido a sus propiedades mielosupresoras retardadas. [22]
Historia
Aprobación de la FDA
La FDA aprobó la lomustina para el tratamiento de gliomas de alto grado en 1976. La lomustina, sola o en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, fue el estándar de atención después de la cirugía y/o la radiación hasta principios del siglo XXI. En los Estados Unidos, la lomustina está aprobada actualmente para gliomas de alto grado recurrentes. [23] También está aprobada para el tratamiento del linfoma de Hodgkin en combinación con otras quimioterapias, después de la progresión de la enfermedad con quimioterapia inicial. [8] Es el estándar de atención para el glioblastoma multiforme recurrente en Europa, y se utiliza con frecuencia como grupo de control en ensayos de glioblastoma multiforme recurrente. [23]
Sociedad y cultura
Controversias sobre precios
Antes de 2013, Bristol-Myers Squibb fabricaba una cantidad limitada de lomustina, lo que provocó una escasez de un fármaco quimioterapéutico clave utilizado en el tratamiento del cáncer cerebral y el linfoma de Hodgkin. [24] En 2013, Bristol-Myers Squibb interrumpió la producción de lomustina. NextSource Biotechnology se hizo cargo de la distribución exclusiva de lomustina en los Estados Unidos. [25] NextSource reconoció la importancia médica de la lomustina, por lo que adquirió los derechos de fabricación de Bristol-Myers-Squibb en asociación con Corden Pharma. Relanzó el producto con el nombre de Gleostine al año siguiente. [24]
NextSource Pharmaceuticals decidió retirar la lomustina de Medicare a principios de 2021. Esta fue la primera vez en la historia que una empresa con un medicamento elegible para la cobertura del beneficio de la Parte D de Medicare tomó la decisión de abandonar el programa. En julio de 2021, el precio de lista de la dosis más alta de lomustina era un 1900% más alto que en 2013, cuando la fabricaba y vendía Bristol-Myers Squibb. Como no había alternativas genéricas aprobadas a la lomustina, los pacientes se vieron obligados a absorber los aumentos de precio. La edad promedio de las personas diagnosticadas con glioblastoma es de 65 años, lo que incluye a muchos pacientes de Medicare que tienen cobertura de la Parte D. Con la cobertura de la Parte D, los pacientes son responsables de hasta el 25% del precio de un medicamento de marca. Debido a que la lomustina se usa como brazo de control para muchos ensayos clínicos, la cobertura de seguro denegada y el costo vertiginoso hicieron que algunos ensayos enfrentaran dificultades para inscribir y mantener a los pacientes. [26]
En diciembre de 2021, la Glioblastoma Foundation anunció una nueva asociación con Continuity Pharma para fabricar una forma genérica de lomustina. El acuerdo permitió que el fármaco se fabricara en Estados Unidos, lo que lo hizo más accesible para los pacientes y redujo el coste del tratamiento del cáncer cerebral en aproximadamente un 90%. El acuerdo de fabricación también dio lugar a que la lomustina volviera a incluirse en el programa federal de descuento de medicamentos de Medicare. Continuity Pharma pudo desarrollar la forma genérica de lomustina gracias a la tecnología de fabricación de flujo continuo. Continuity Pharma proporciona los ingredientes farmacéuticos activos (API) de la lomustina a la Glioblastoma Foundation . A la espera de la aprobación de la FDA, la fundación supervisará la fabricación y distribución del fármaco a pacientes de todo Estados Unidos. [27]
Investigación
Ensayos clínicos
La lomustina ha formado parte de ochenta y ocho ensayos clínicos. Actualmente, veinticinco ensayos están activos, treinta y ocho se han completado, once se han finalizado, cuatro se han retirado y se desconoce el estado de diez ensayos. De los ensayos actualmente activos, nueve de ellos se encuentran en la etapa tres, doce en la etapa dos y cuatro en la etapa uno. Las condiciones que los ensayos activos están investigando incluyen astrocitoma anaplásico, meduloblastoma infantil no tratado, glioma de alto grado: glioblastoma, neoplasia cerebral, neoplasia del sistema nervioso central, glioma de alto grado: gliosarcoma, meduloblastomas, oligodendroglioma, linfoma de leucemia aguda de células T, cáncer de hueso, neoplasias de mama, neoplasias colorrectales, neoplasias pulmonares, neoplasias malignas múltiples, cáncer metastásico, cáncer de páncreas, cáncer refractario, cáncer renal, cáncer resistente, gliomas pontinos intrínsecos difusos, ependimoma, tumores cerebrales recurrentes y glioblastoma metilado MGMT. [18]
Referencias
- ^ "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
- ^ Lee FY, Workman P, Roberts JT, Bleehen NM (1985). "Farmacocinética clínica de CCNU oral (lomustina)". Quimioterapia y farmacología del cáncer . 14 (2): 125–131. doi :10.1007/bf00434350. PMID 3971475. S2CID 29619378.
- ^ "Manual de medicamentos contra el cáncer de la BC Cancer Agency. Lomustina (CCNU; CeeNU)" (PDF) . Consultado el 15 de julio de 2016 .
- ^ "INFORMACIÓN DEL PRODUCTO CeeNU(lomustina)" (PDF) . TGA eBusiness Services . Bristol-Myers Squibb Australia Pty Ltd. 30 de septiembre de 2015 . Consultado el 23 de abril de 2018 .
- ^ abc "Lomustine | Hospitales de animales VCA". Vca . Consultado el 22 de mayo de 2023 .
- ^ Pizzo PA, Poplack DG, eds. (2006). Principios y práctica de la oncología pediátrica (5.ª ed.). Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins. pág. 300. ISBN 9780781754927.
- ^ "Cápsulas de gleostina (lomustina) para uso oral. Información completa de prescripción" (PDF) . NextSource Biotechnology, LLC . Consultado el 15 de julio de 2016 .
- ^ abcdefghijklmnopqrs FDA (enero de 2016). "Datos de acceso de la FDA sobre gleostina (lomustina)" (PDF) . fda.gov .
- ^ "Manual de medicamentos contra el cáncer de la Agencia del Cáncer de Columbia Británica" (PDF) . 5 de junio de 2018.
- ^ "Lomustina". www.cancerresearchuk.org . Consultado el 22 de mayo de 2023 .
- ^ Hay JK, Larson VS (diciembre de 2019). "Quimioterapia con lomustina (CCNU) y prednisona para tumores de mastocitos caninos completamente extirpados de alto grado". The Canadian Veterinary Journal . 60 (12): 1326–1330. PMC 6855235 . PMID 31814640.
- ^ ab "Lomustina para perros y gatos: usos, dosis y efectos secundarios". www.wedgewoodpharmacy.com . Consultado el 22 de mayo de 2023 .
- ^ abc "Lomustina - Medicamentos de quimioterapia - Chemocare". chemocare.com . Consultado el 22 de mayo de 2023 .
- ^ "Uso adecuado de lomustina (vía oral) - Mayo Clinic" www.mayoclinic.org . Consultado el 22 de mayo de 2023 .
- ^ "Gleostina, CCNU (lomustina): dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más". reference.medscape.com . Consultado el 22 de mayo de 2023 .
- ^ abc "Efectos secundarios de la lomustina (vía oral) - Mayo Clinic" www.mayoclinic.org . Consultado el 22 de mayo de 2023 .
- ^ Wirsching HG, Tritschler I, Palla A, Renner C, Weller M, Tabatabai G (diciembre de 2014). "El tratamiento de la sobredosis de lomustina en pacientes con glioma maligno". Neuro-Oncology Practice . 1 (4): 178–183. doi :10.1093/nop/npu023. PMC 4369719 . PMID 26034630.
- ^ abcd "Lomustina". go.drugbank.com . Consultado el 22 de mayo de 2023 .
- ^ abc Diab S, Raiyat M, Gerogiorgis DI (2021). "Cinética de síntesis de flujo para lomustina, un ingrediente farmacéutico activo anticancerígeno". Química de reacciones e ingeniería . 6 (10): 1819–1828. doi : 10.1039/D1RE00184A . hdl : 20.500.11820/7466f1c6-1f4d-402c-a53e-d4d40f73f3ff . ISSN 2058-9883. S2CID 237643008.
- ^ abc Jaman Z, Sobreira TJ, Mufti A, Ferreira CR, Cooks RG, Thompson DH (febrero de 2019). "Síntesis rápida a demanda de lomustina en condiciones de flujo continuo". Investigación y desarrollo de procesos orgánicos . 23 (3): 334–341. doi :10.1021/acs.oprd.8b00387.s001.
- ^ Temerk Y, Ibrahim M, Ibrahim H, Kotb M (15 de mayo de 2016). "Interacciones de un fármaco contra el cáncer, la lomustina, con ADN monocatenario y bicatenario en condiciones fisiológicas analizadas mediante métodos electroquímicos y espectroscópicos". Revista de química electroanalítica . 769 : 62–71. doi :10.1016/j.jelechem.2016.03.020. ISSN 1572-6657.
- ^ Weller M, Le Rhun E (julio de 2020). "¿Cómo se convirtió la lomustina en el estándar de atención en el glioblastoma recurrente?". Cancer Treatment Reviews . 87 : 102029. doi :10.1016/j.ctrv.2020.102029. hdl : 20.500.12210/75164 . PMID 32408220. S2CID 218648915.
- ^ ab Fisher JP, Adamson DC (marzo de 2021). "Terapias actuales aprobadas por la FDA para gliomas malignos de alto grado". Biomedicines . 9 (3): 324. doi : 10.3390/biomedicines9030324 . PMC 8004675 . PMID 33810154.
- ^ ab "La marca Gleostine® (lomustina) ha reemplazado al producto BMS CeeNU". gleostine . Consultado el 22 de mayo de 2023 .
- ^ "La FDA aprueba el cambio de nombre de la lomustina". MPR . Haymarket Media. 2014-08-08 . Consultado el 2023-05-22 .
- ^ "Un fabricante de medicamentos deshonesto primero infla el precio de la lomustina y luego dice no a la cobertura de Medicare". The Cancer Letter . 2021-07-16 . Consultado el 2023-05-22 .
- ^ "El New Deal pone fin a la especulación con los precios de los pacientes con cáncer cerebral". Accesswire . 2021-12-22 . Consultado el 2023-05-22 .
Enlaces externos
- Lomustina en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Base de datos de enfermedades (DDB): 29525
