Temozolomida
Medicamentos contra el cáncer

Compuesto farmacéutico
Temozolomida
Datos clínicos
Nombres comercialesTemodar, Temodal, Temcad, otros [1]
Otros nombresTMZ
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa601250
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración		Por vía oral , intravenosa
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • Reino Unido : POM (sólo con receta médica) [3]
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [2] Solo con receta médica [4]
  • UE : Solo con receta médica [5]
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidadcasi 100%
Unión de proteínas15% (10–20%)
Metabolismohidrólisis
Metabolitos3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC, la especie activa ); ácido temozolomida
Vida media de eliminación1,8 horas
Excreciónprincipalmente riñón
Identificadores
  • 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida
Número CAS
  • 85622-93-1 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 5394
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 7301
Banco de medicamentos
  • DB00853 controlarY
Araña química
  • 5201 controlarY
UNIVERSIDAD
  • YF1K15M17Y
BARRIL
  • D06067 controlarY
EBICh
  • CHEBI:72564 ☒norte
Química biológica
  • ChEMBL810 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID5043714
Tarjeta informativa de la ECHA100.158.652
Datos químicos y físicos
FórmulaC6H6N6O2​​​​​​​
Masa molar194,154  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de fusión212 °C (414 °F) (descomp.)
  • O=C(c1ncn2C(=O)N(\N=N/c12)C)N
  • InChI=1S/C6H6N6O2/c1-11-6(14)12-2-8-3(4(7)13)5(12)9-10-11/h2H,1H3,(H2,7,13) controlarY
  • Clave:BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La temozolomida , que se vende bajo la marca Temodar , entre otras, es un medicamento contra el cáncer que se utiliza para tratar tumores cerebrales como el glioblastoma y el astrocitoma anaplásico . [4] [5] Se toma por vía oral o mediante infusión intravenosa. [4] [5]

Los efectos secundarios más comunes de la temozolomida son náuseas , vómitos , estreñimiento , pérdida de apetito , alopecia (pérdida de cabello), dolor de cabeza , fatiga , convulsiones , sarpullido , neutropenia o linfopenia (recuento bajo de glóbulos blancos) y trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas en sangre). [5] Las personas que reciben la solución para infusión también pueden tener reacciones en el lugar de la inyección, como dolor, irritación, picazón, calor, hinchazón y enrojecimiento, así como hematomas. [5]

La temozolomida es un agente alquilante utilizado para tratar cánceres cerebrales graves; más comúnmente como tratamiento de segunda línea para astrocitoma y como tratamiento de primera línea para glioblastoma. [4] [6] [7] Olaparib en combinación con temozolomida demostró una actividad clínica sustancial en el cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante . [8] Está disponible como medicamento genérico .

Usos médicos

En los Estados Unidos, la temozolomida está indicada para el tratamiento de adultos con glioblastoma recién diagnosticado concomitantemente con radioterapia y posteriormente como tratamiento de monoterapia; [4] [9] o adultos con astrocitoma anaplásico recién diagnosticado o refractario. [4] [9]

En la Unión Europea, la temozolomida está indicada para adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitantemente con radioterapia y posteriormente como tratamiento en monoterapia; [5] [6] o niños a partir de los tres años, adolescentes y adultos con glioma maligno, como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que muestren recurrencia o progresión después de la terapia estándar. [5] [6]

La temozolomida también se utiliza para tratar tumores pituitarios agresivos y cáncer de pituitaria. [10]

Contraindicaciones

La temozolomida está contraindicada en personas con hipersensibilidad a ésta o al fármaco similar dacarbazina . [11]

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, estreñimiento, pérdida de apetito, alopecia (pérdida de cabello), dolor de cabeza, fatiga (cansancio), convulsiones, sarpullido, neutropenia o linfopenia (recuento bajo de glóbulos blancos) y trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas). [5] Las personas que reciben la solución para infusión también pueden tener reacciones en el lugar de la inyección, como dolor, irritación, picazón, calor, hinchazón y enrojecimiento, así como hematomas. [5]

Interacciones

La combinación de temozolomida con otros mielosupresores puede aumentar el riesgo de mielosupresión. [11]

Farmacología

Mecanismo de acción

El beneficio terapéutico de la temozolomida depende de su capacidad para alquilar / metilar el ADN, lo que ocurre con mayor frecuencia en las posiciones N-7 u O-6 de los residuos de guanina . [12] [ cita médica necesaria ] Esta metilación daña el ADN y desencadena la muerte de las células tumorales. [13] [ cita médica necesaria ] Sin embargo, algunas células tumorales pueden reparar este tipo de daño en el ADN y, por lo tanto, disminuir la eficacia terapéutica de la temozolomida, al expresar una proteína O 6 -alquilguanina ADN alquiltransferasa (AGT) codificada en humanos por el gen O -6-metilguanina-ADN metiltransferasa ( MGMT ). [14] En algunos tumores, el silenciamiento epigenético del gen MGMT impide la síntesis de esta enzima y, como consecuencia, dichos tumores son más sensibles a la muerte por temozolomida. [15] Por el contrario, la presencia de proteína AGT en tumores cerebrales predice una respuesta deficiente a la temozolomida y estos pacientes reciben poco beneficio de la quimioterapia con temozolomida. [16]

Farmacocinética

La temozolomida se absorbe rápidamente y casi por completo en el intestino, y penetra fácilmente la barrera hematoencefálica ; la concentración en el líquido cefalorraquídeo es el 30% de la concentración en el plasma sanguíneo . [ cita médica necesaria ] La ingesta con alimentos disminuye las concentraciones plasmáticas máximas en un 33% y el área bajo la curva en un 9%. [ cita médica necesaria ] Solo el 15% (10-20%) de la sustancia se une a las proteínas del plasma sanguíneo. [ cita médica necesaria ] La temozolomida es un profármaco ; se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico a 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC), que luego se divide en monometilhidrazina , probablemente el agente metilante activo, y 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC). [ cita médica necesaria ] Otros metabolitos incluyen ácido temozolomida y sustancias hidrófilas no identificadas. [ 11 ]

La vida media plasmática es de 1,8 horas. [ cita médica necesaria ] La sustancia y sus metabolitos se excretan principalmente a través de la orina. [11]

Propiedades químicas

La temozolomida es un derivado de la imidazotetrazina. [17] Es ligeramente soluble en agua y ácidos acuosos, [18] y se descompone a 212 °C (414 °F). [19] Recientemente se descubrió que la temozolomida es un explosivo, asignado provisionalmente como Clase 1 de las Naciones Unidas . [20] [21]

También se ha informado que la temozolomida es una fuente in situ relativamente segura y estable de diazometano en síntesis orgánica. [ cita requerida ] En particular, se ha demostrado su uso como reactivo metilante y ciclopropanante . [22]

Historia

El agente fue descubierto en la Universidad de Aston en Birmingham, Inglaterra . Su actividad preclínica se informó en 1987. [17] [23] [24]

Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en enero de 1999, [5] y en los Estados Unidos en agosto de 1999. [25] La formulación intravenosa fue aprobada en los Estados Unidos en febrero de 2009. [26]

Investigación

Estudios de laboratorio y ensayos clínicos han comenzado a investigar la posibilidad de aumentar la potencia anticancerígena de la temozolomida al combinarla con otros agentes farmacológicos. Por ejemplo, los ensayos clínicos han indicado que la adición de cloroquina podría ser beneficiosa para el tratamiento de pacientes con glioma . [27] Los estudios de laboratorio encontraron que la temozolomida mató las células tumorales cerebrales de manera más eficiente cuando se agregó galato de epigalocatequina ( EGCG ), un componente del té verde ; sin embargo, la eficacia de este efecto aún no se ha confirmado en pacientes con tumores cerebrales . [28] Los estudios preclínicos informados en 2010 sobre investigaciones sobre el uso del nuevo compuesto que mejora la difusión de oxígeno, crocetinato de sodio trans (TSC), cuando se combina con temozolomida y radioterapia [29] y un ensayo clínico estaba en marcha en agosto de 2015. [actualizar][ 30]

Si bien los enfoques mencionados anteriormente han investigado si la combinación de temozolomida con otros agentes podría mejorar el resultado terapéutico, también se han iniciado esfuerzos para estudiar si alterar la molécula de temozolomida en sí puede aumentar su actividad. Uno de esos enfoques fusionó permanentemente el alcohol perílico , un compuesto natural con actividad terapéutica demostrada en pacientes con cáncer cerebral, [31] a la molécula de temozolomida. El nuevo compuesto resultante, llamado NEO212 o TMZ-POH, reveló una actividad anticancerígena que fue significativamente mayor que la de cualquiera de sus dos moléculas parentales, temozolomida y alcohol perílico. Aunque hasta 2016 [actualizar], NEO212 no se ha probado en humanos, ha demostrado una actividad terapéutica superior contra el cáncer en modelos animales de glioma , [32] melanoma , [33] y metástasis cerebral de cáncer de mama triple negativo . [34]

Debido a que las células tumorales que expresan el gen de la O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) son más resistentes a los efectos de la temozolomida, los investigadores investigaron si la inclusión de O 6 -bencilguanina ( O 6 -BG), un inhibidor de la AGT, podría superar esta resistencia y mejorar la eficacia terapéutica del fármaco. En el laboratorio, esta combinación de hecho mostró una mayor actividad de la temozolomida en cultivos de células tumorales in vitro y en modelos animales in vivo . [35] Sin embargo, un ensayo clínico de fase II completado recientemente [ ¿período de tiempo? ] con pacientes con tumores cerebrales arrojó resultados mixtos; si bien hubo cierta actividad terapéutica mejorada cuando se administraron O 6 -BG y temozolomida a pacientes con glioma anaplásico resistente a la temozolomida , no pareció haber una restauración significativa de la sensibilidad a la temozolomida en pacientes con glioblastoma multiforme resistente a la temozolomida . [36]

Algunos esfuerzos se centran en diseñar células madre hematopoyéticas que expresen el gen MGMT antes de trasplantarlas a pacientes con tumores cerebrales. Esto permitiría que los pacientes recibieran dosis más fuertes de temozolomida, ya que las células hematopoyéticas del paciente serían resistentes al fármaco. [37]

Las dosis altas de temozolomida en gliomas de alto grado tienen baja toxicidad, pero los resultados son comparables a las dosis estándar. [38]

Se han descrito dos mecanismos de resistencia a los efectos de la temozolomida: 1) resistencia intrínseca conferida por deficiencia de MGMT (MGMTd) y 2) resistencia intrínseca o adquirida a través de deficiencia de MMR (MMRd). La enzima MGMT es la primera línea de reparación de bases desapareadas creadas por la temozolomida. Las células normalmente son competentes en MGMT (MGMTp) ya que tienen un promotor MGMT no metilado que permite que el gen se exprese normalmente. En este estado, el daño del ADN inducido por temozolomida puede ser reparado eficientemente en células tumorales (y células normales) por la enzima MGMT activa. Las células pueden crecer y pasar por el ciclo celular normalmente sin detenerse o morir. Sin embargo, algunas células tumorales son deficientes en MGMT (MGMTd). Esto se debe más comúnmente a la metilación anormal del promotor del gen MGMT y la supresión de la expresión génica. También se ha descrito que la MGMTd ocurre por reordenamiento del promotor. En las células con MGMTd, el daño del ADN causado por la temozolomida activa la siguiente etapa de reparación en las células con un complejo enzimático de reparación de desajustes (MMRp) competente. En el caso de la MMRp, el complejo proteico MMR identifica el daño y hace que las células se detengan y mueran, lo que inhibe el crecimiento del tumor. Sin embargo, si las células tienen una deficiencia combinada de MGMTd y MMR (MGMTd + MMRd), las células conservan las mutaciones inducidas y continúan con su ciclo, además de ser resistentes a los efectos de la temozolomida. [ cita médica necesaria ]

En los gliomas y otros tipos de cáncer, se ha informado que la MMRd se presenta como MMRd primaria (bMMRd de Lynch intrínseca o germinal) o como MMRd secundaria (adquirida, no presente en el tumor original no tratado). Esta última ocurre después del tratamiento eficaz y la citorreducción de tumores con temozolomida y luego la selección o inducción de proteínas y células mutantes MSH6, MSH2, MLH1 o PMS2 que son resistentes a la MMRd y a la temozolomida. Esta última se describe como una vía de resistencia adquirida con mutaciones de puntos calientes en pacientes con glioma (MSH6 p.T1219I). [39]

Referencias

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Lectura adicional

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