Enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Alzheimer
Otros nombres	Demencia de Alzheimer
Diagrama de un cerebro normal comparado con el cerebro de una persona con Alzheimer
Pronunciación	/ ˈæltsh aɪmərz / , EE.UU. también / ˈɑːlts- /​​​​​​​​​​​​
Especialidad	Neurología
Síntomas	Pérdida de memoria , problemas con el lenguaje , desorientación , cambios de humor [1] [2]
Complicaciones	Infecciones , caídas y neumonía por aspiración en etapa terminal [3]
Inicio habitual	Mayores de 65 años [4]
Duración	A largo plazo [2]
Causas	Poco entendido [1]
Factores de riesgo	Genética , traumatismos craneoencefálicos , depresión clínica , hipertensión , [1] estrés psicológico , [5] falta de ejercicio físico [6] y mental [5] [7]
Método de diagnóstico	Basado en síntomas y pruebas cognitivas después de descartar otras posibles causas [8]
Diagnóstico diferencial	Envejecimiento cerebral normal , [1] Demencia con cuerpos de Lewy , [9] Trisomía 21 [10]
Medicamento	Inhibidores de la acetilcolinesterasa , antagonistas del receptor NMDA [11]
Pronóstico	Esperanza de vida 3–12 años [11] [12] [13]
Frecuencia	50 millones (2020) [14]
Llamado en honor a	Alois Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer ( EA ) es una enfermedad neurodegenerativa que suele comenzar de forma lenta y empeora progresivamente, ^[2] y es la causa del 60-70% de los casos de demencia . ^{[2] [15]} El síntoma inicial más común es la dificultad para recordar eventos recientes . ^[1] A medida que la enfermedad avanza, los síntomas pueden incluir problemas con el lenguaje , desorientación (incluyendo perderse fácilmente), cambios de humor , pérdida de motivación , autoabandono y problemas de comportamiento . ^[2] A medida que la condición de una persona empeora, a menudo se retira de la familia y la sociedad . ^[16] Gradualmente, se pierden funciones corporales, lo que finalmente conduce a la muerte. Aunque la velocidad de progresión puede variar, la esperanza de vida promedio después del diagnóstico es de tres a doce años. ^{[11] [12] [13]}

La causa de la enfermedad de Alzheimer es poco conocida. ^[16] Hay muchos factores de riesgo ambientales y genéticos asociados con su desarrollo. El factor de riesgo genético más fuerte es un alelo de la apolipoproteína E. [ ^{17] [18]} Otros factores de riesgo incluyen antecedentes de traumatismo craneoencefálico , depresión clínica y presión arterial alta . ^[1] El progreso de la enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas se asocia en gran medida con placas amiloides , ovillos neurofibrilares y pérdida de conexiones neuronales en el cerebro . ^[19] Un diagnóstico probable se basa en la historia de la enfermedad y pruebas cognitivas , con imágenes médicas y análisis de sangre para descartar otras posibles causas. ^{[8] [20]} Los síntomas iniciales a menudo se confunden con el envejecimiento normal del cerebro . ^[16] El examen del tejido cerebral es necesario para un diagnóstico definitivo, pero esto solo puede tener lugar después de la muerte . ^{[21] [22]}

Ningún tratamiento puede detener o revertir su progresión, aunque algunos pueden mejorar temporalmente los síntomas ^[2] o retardar la progresión de la enfermedad. ^[23] Una dieta saludable, la actividad física y el compromiso social son generalmente beneficiosos en el envejecimiento y pueden ayudar a reducir el riesgo de deterioro cognitivo y Alzheimer. ^[19] Las personas afectadas se vuelven cada vez más dependientes de otros para recibir ayuda, lo que a menudo supone una carga para los cuidadores . ^[24] Las presiones pueden incluir elementos sociales, psicológicos, físicos y económicos. ^[24] Los programas de ejercicio pueden ser beneficiosos con respecto a las actividades de la vida diaria y pueden mejorar potencialmente los resultados. ^[25] Los problemas de conducta o la psicosis debidos a la demencia a veces se tratan con antipsicóticos , pero esto tiene un mayor riesgo de muerte prematura. ^{[26] [27]}

En 2020, aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo padecían la enfermedad de Alzheimer. ^[14] La mayoría de las veces comienza en personas mayores de 65 años, aunque hasta el 10 % de los casos son de inicio temprano y afectan a personas de entre 30 y 65 años. ^{[28] [4]} Afecta a aproximadamente el 6 % de las personas de 65 años o más, ^[16] y a las mujeres con más frecuencia que a los hombres. ^[29] La enfermedad recibe su nombre del psiquiatra y patólogo alemán Alois Alzheimer , quien la describió por primera vez en 1906. ^[30] La carga financiera del Alzheimer para la sociedad es grande, con un costo anual global estimado de US$1  billón. ^[14] Está clasificada como la séptima causa principal de muerte en todo el mundo. ^[31]

Dados los amplios impactos de la enfermedad de Alzheimer, en muchos países, tanto los financiadores de las ciencias básicas como los de la salud apoyan la investigación sobre esta enfermedad a gran escala. Por ejemplo, el programa de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos para la investigación sobre esta enfermedad, el Plan Nacional para Abordar la Enfermedad de Alzheimer , tiene un presupuesto de 3.980 millones de dólares para el año fiscal 2026. ^[32] En la Unión Europea , el programa de investigación Horizonte Europa 2020 otorgó más de 570 millones de euros para proyectos relacionados con la demencia. ^[33]

El curso de la enfermedad de Alzheimer se describe generalmente en tres etapas, con un patrón progresivo de deterioro cognitivo y funcional . ^{[34] [28]} Las tres etapas se describen como temprana o leve, media o moderada y tardía o grave. ^[34] Se sabe que la enfermedad se dirige al hipocampo , que está asociado con la memoria , y este es responsable de los primeros síntomas de deterioro de la memoria. A medida que la enfermedad progresa, también lo hace el grado de deterioro de la memoria. ^[19]

Los primeros síntomas se suelen atribuir erróneamente al envejecimiento o al estrés . ^[35] Las pruebas neuropsicológicas detalladas pueden revelar dificultades cognitivas leves hasta ocho años antes de que una persona cumpla los criterios clínicos para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. ^{[36] Estos síntomas tempranos pueden afectar las} actividades más complejas de la vida diaria . ^[37] El déficit más notable es la pérdida de memoria a corto plazo , que se manifiesta como dificultad para recordar hechos aprendidos recientemente e incapacidad para adquirir nueva información. ^[36]

Los problemas sutiles con las funciones ejecutivas de atención , planificación , flexibilidad y pensamiento abstracto , o alteraciones en la memoria semántica (memoria de significados y relaciones conceptuales) también pueden ser sintomáticos de las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. ^[36] La apatía y la depresión se pueden observar en esta etapa, siendo la apatía el síntoma más persistente durante el curso de la enfermedad. ^{[38] [39]} El deterioro cognitivo leve (DCL) a menudo se considera una etapa de transición entre el envejecimiento normal y la demencia . El DCL puede presentarse con una variedad de síntomas, y cuando la pérdida de memoria es el síntoma predominante, se denomina DCL amnésico y con frecuencia se observa como una etapa prodrómica de la enfermedad de Alzheimer. ^[40] El DCL amnésico tiene una probabilidad mayor del 90% de estar asociado con el Alzheimer. ^[41]

En las personas con enfermedad de Alzheimer, el deterioro creciente del aprendizaje y la memoria conduce finalmente a un diagnóstico definitivo. En un pequeño porcentaje, las dificultades con el lenguaje, las funciones ejecutivas, la percepción ( agnosia ) o la ejecución de movimientos ( apraxia ) son más prominentes que los problemas de memoria. ^[42] La enfermedad de Alzheimer no afecta a todas las capacidades de memoria por igual. Los recuerdos más antiguos de la vida de la persona ( memoria episódica ), los hechos aprendidos ( memoria semántica ) y la memoria implícita (la memoria del cuerpo sobre cómo hacer las cosas, como usar un tenedor para comer o cómo beber de un vaso) se ven afectados en menor grado que los hechos o recuerdos nuevos. ^{[43] [44]}

Los problemas del lenguaje se caracterizan principalmente por una reducción del vocabulario y una disminución de la fluidez de las palabras , lo que lleva a un empobrecimiento general del lenguaje oral y escrito . ^{[42] [45]} En esta etapa, la persona con Alzheimer suele ser capaz de comunicar ideas básicas de forma adecuada. ^{[42] [45] [46]} Al realizar tareas motoras finas como escribir, dibujar o vestirse, pueden presentarse ciertas dificultades de coordinación y planificación del movimiento ( apraxia ); sin embargo, comúnmente pasan desapercibidas. ^[42] A medida que la enfermedad progresa, las personas con Alzheimer a menudo pueden seguir realizando muchas tareas de forma independiente; sin embargo, pueden necesitar asistencia o supervisión con las actividades cognitivamente más exigentes. ^[42]

El deterioro progresivo acaba dificultando la independencia, siendo los sujetos incapaces de realizar la mayoría de las actividades habituales de la vida diaria. ^[42] Las dificultades del habla se hacen evidentes debido a la incapacidad de recordar vocabulario , lo que lleva a frecuentes sustituciones incorrectas de palabras ( parafasias ). Las habilidades de lectura y escritura también se pierden progresivamente. ^{[42] [46]} Las secuencias motoras complejas se vuelven menos coordinadas a medida que pasa el tiempo y la enfermedad de Alzheimer progresa, por lo que aumenta el riesgo de caídas. ^[42] Durante esta fase, los problemas de memoria empeoran y la persona puede no reconocer a familiares cercanos. ^[42] La memoria a largo plazo , que anteriormente estaba intacta, se deteriora. ^[42]

Los cambios conductuales y neuropsiquiátricos se vuelven más frecuentes. Las manifestaciones comunes son deambulación , irritabilidad y labilidad emocional , que conducen al llanto, arrebatos de agresión no premeditada o resistencia a la atención. ^{[42] También puede aparecer} el síndrome vespertino . ^[47] Aproximadamente el 30% de las personas con enfermedad de Alzheimer desarrollan identificaciones erróneas ilusorias y otros síntomas delirantes . ^[42] Los sujetos también pierden la percepción de su proceso de enfermedad y limitaciones ( anosognosia ). ^[42] Puede desarrollarse incontinencia urinaria . ^[42] Estos síntomas crean estrés para los familiares y cuidadores, que se puede reducir trasladando a la persona de la atención domiciliaria a otras instalaciones de atención a largo plazo . ^{[42] [48]}

Durante la etapa final, conocida como etapa tardía o etapa grave, existe una dependencia completa de los cuidadores. ^{[19] [34] [42]} El lenguaje se reduce a frases simples o incluso palabras sueltas, lo que finalmente conduce a la pérdida total del habla. ^{[42] [46]} A pesar de la pérdida de las habilidades del lenguaje verbal, las personas a menudo pueden comprender y devolver señales emocionales. Aunque la agresividad todavía puede estar presente, la apatía extrema y el agotamiento son síntomas mucho más comunes. Las personas con enfermedad de Alzheimer finalmente no podrán realizar ni siquiera las tareas más simples de forma independiente; la masa muscular y la movilidad se deterioran hasta el punto en que están postrados en cama y no pueden alimentarse por sí mismos. La causa de la muerte suele ser un factor externo, como la infección de úlceras por presión o neumonía , no la enfermedad en sí. ^[42] En algunos casos, hay una lucidez paradójica inmediatamente antes de la muerte, donde hay una recuperación inesperada de la claridad mental. ^[49]

Se cree que la enfermedad de Alzheimer ocurre cuando se forman en el cerebro cantidades anormales de beta amiloide (Aβ), que se acumulan extracelularmente como placas amiloides y proteínas tau , o intracelularmente como ovillos neurofibrilares , lo que afecta el funcionamiento y la conectividad neuronal, lo que resulta en una pérdida progresiva de la función cerebral. ^{[50] [51]} Esta capacidad alterada de depuración de proteínas está relacionada con la edad, regulada por el colesterol cerebral, ^[52] y asociada con otras enfermedades neurodegenerativas. ^{[53] [54]}

La causa de la mayoría de los casos de Alzheimer sigue siendo en su mayor parte desconocida, ^[14] excepto en el 1-2% de los casos en los que se han identificado diferencias genéticas deterministas. ^[17] Varias hipótesis en competencia intentan explicar la causa subyacente; la hipótesis más predominante es la hipótesis de la beta amiloide (Aβ). ^[14]

La hipótesis más antigua, en la que se basan la mayoría de las terapias farmacológicas, es la hipótesis colinérgica , que propone que la enfermedad de Alzheimer es causada por una síntesis reducida del neurotransmisor acetilcolina . ^[14] La pérdida de neuronas colinérgicas observada en el sistema límbico y la corteza cerebral es una característica clave en la progresión del Alzheimer. ^[40] La hipótesis amiloide de 1991 postuló que los depósitos extracelulares de beta amiloide (Aβ) son la causa fundamental de la enfermedad. ^{[55] [56]} El apoyo a este postulado proviene de la ubicación del gen de la proteína precursora amiloide (APP) en el cromosoma 21 , junto con el hecho de que las personas con trisomía 21 (síndrome de Down) que tienen una copia extra del gen casi universalmente exhiben al menos los primeros síntomas de la enfermedad de Alzheimer a los 40 años de edad. ^{[10] Una} isoforma específica de la apolipoproteína, APOE4 , es un factor de riesgo genético importante para la enfermedad de Alzheimer. ^[15] Si bien las apolipoproteínas mejoran la descomposición de la beta amiloide, algunas isoformas no son muy eficaces en esta tarea (como APOE4), lo que conduce a una acumulación excesiva de amiloide en el cerebro. ^[57]

La enfermedad de Alzheimer de aparición tardía es hereditaria en un 70 % . ^{[58] [59]} Los modelos genéticos en 2020 predicen la enfermedad de Alzheimer con un 90 % de precisión. ^[60] La mayoría de los casos de Alzheimer no son familiares , por lo que se denominan enfermedad de Alzheimer esporádica. ^[61] De los casos de enfermedad de Alzheimer esporádica, la mayoría se clasifican como de aparición tardía, es decir, se desarrollan después de los 65 años. ^[62]

El factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer esporádica es APOEε4 . ^[18] APOEε4 es uno de los cuatro alelos de la apolipoproteína E (APOE). APOE desempeña un papel importante en las proteínas de unión a lípidos en partículas de lipoproteína y el alelo ε4 altera esta función. ^[63] Entre el 40% y el 80% de las personas con enfermedad de Alzheimer poseen al menos un alelo APOEε4. ^[64] El alelo APOEε4 aumenta el riesgo de la enfermedad tres veces en heterocigotos y 15 veces en homocigotos . ^{[65] Al igual que muchas enfermedades humanas, los efectos ambientales y los modificadores genéticos dan lugar a} una penetrancia incompleta . Por ejemplo, los yoruba nigerianos no muestran la relación entre la dosis de APOEε4 y la incidencia o la edad de aparición de la enfermedad de Alzheimer observada en otras poblaciones humanas. ^{[66] [67]}

Solo entre el 1 y el 2 % de los casos de Alzheimer se heredan debido a efectos autosómicos dominantes , ya que la enfermedad de Alzheimer es altamente poligénica. Cuando la enfermedad es causada por variantes autosómicas dominantes, se conoce como enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano , que es más rara y tiene una tasa de progresión más rápida. ^[17] Menos del 5 % de la enfermedad de Alzheimer esporádica tiene un inicio más temprano, ^[17] y la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano es hereditaria en un 90 %. ^{[58] [59]} La enfermedad de Alzheimer familiar generalmente implica dos o más personas afectadas en una o más generaciones. ^{[68] [69] [70]}

La enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana se puede atribuir a mutaciones en uno de tres genes: los que codifican la proteína precursora beta amiloide (APP) y las presenilinas PSEN1 y PSEN2 . ^[41] La mayoría de las mutaciones en los genes APP y presenilina aumentan la producción de una pequeña proteína llamada beta amiloide (Aβ)42, que es el componente principal de las placas amiloides . ^[71] Algunas de las mutaciones simplemente alteran la relación entre Aβ42 y las otras formas principales, en particular Aβ40, sin aumentar los niveles de Aβ42 en el cerebro. ^[72] Otros dos genes asociados con la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante son ABCA7 y SORL1 . ^[73]

Los alelos del gen TREM2 se han asociado con un riesgo tres a cinco veces mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. ^[74]

Se ha descubierto que un linaje japonés de enfermedad de Alzheimer familiar está asociado con una mutación por deleción del codón 693 de APP. ^[75] Esta mutación y su asociación con la enfermedad de Alzheimer se informó por primera vez en 2008, ^[76] y se conoce como la mutación de Osaka. Solo los homocigotos con esta mutación tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Esta mutación acelera la oligomerización de Aβ, pero las proteínas no forman las fibrillas amiloides que se agregan en placas amiloides, lo que sugiere que es la oligomerización de Aβ, en lugar de las fibrillas, la que puede ser la causa de esta enfermedad. Los ratones que expresan esta mutación tienen todas las patologías habituales de la enfermedad de Alzheimer. ^[77]

La hipótesis de la proteína tau propone que las anomalías de la proteína tau inician la cascada de la enfermedad. ^[78] En este modelo, la proteína tau hiperfosforilada comienza a emparejarse con otros filamentos de tau como filamentos helicoidales emparejados . Finalmente, forman ovillos neurofibrilares dentro de los cuerpos de las células nerviosas. ^[78] Cuando esto ocurre, los microtúbulos se desintegran, destruyendo la estructura del citoesqueleto de la célula , lo que colapsa el sistema de transporte de la neurona. ^[78]

Varios estudios vinculan las proteínas beta amiloide y tau mal plegadas con la patología de la enfermedad de Alzheimer, como causantes de estrés oxidativo que conduce a la neuroinflamación . ^[79] Esta inflamación crónica también es una característica de otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson y la ELA . ^[80] Las infecciones por espiroquetas también se han relacionado con la demencia. ^[14] Los daños en el ADN se acumulan en los cerebros con enfermedad de Alzheimer; las especies reactivas de oxígeno pueden ser la principal fuente de este daño en el ADN. ^[81]

Las alteraciones del sueño se consideran un posible factor de riesgo de inflamación en la enfermedad de Alzheimer. ^[82] Anteriormente, la alteración del sueño solo se consideraba una consecuencia de la enfermedad de Alzheimer, pero a partir de 2020 ^[actualizar], la evidencia acumulada sugiere que esta relación puede ser bidireccional . ^[83]

La homeostasis celular de biometales como el cobre iónico, el hierro y el zinc se ve alterada en la enfermedad de Alzheimer, aunque no está claro si esto es producido por o causa de los cambios en las proteínas. ^{[14] [84]} El tabaquismo es un factor de riesgo significativo de la enfermedad de Alzheimer. ^[1] Los marcadores sistémicos del sistema inmunológico innato son factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. ^[85] La exposición a la contaminación del aire puede ser un factor que contribuya al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. ^[14]

La retrogénesis es una hipótesis médica que sostiene que, así como el feto pasa por un proceso de neurodesarrollo que comienza con la neurulación y termina con la mielinización , los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer pasan por un proceso de neurodegeneración inverso que comienza con la desmielinización y muerte de los axones (materia blanca) y termina con la muerte de la materia gris. ^[86] Asimismo, la hipótesis es que, a medida que los bebés pasan por estados de desarrollo cognitivo , las personas con enfermedad de Alzheimer pasan por el proceso inverso de deterioro cognitivo progresivo . ^[87]

Según una teoría, la disfunción de los oligodendrocitos y su mielina asociada durante el envejecimiento contribuye al daño axonal , que a su vez genera una producción de amiloide e hiperfosforilación de tau . ^{[88] [89]} Un estudio in vivo que emplea modelos genéticos de ratón para simular la disfunción de la mielina y la amiloidosis revela además que la degradación de la mielina relacionada con la edad aumenta los sitios de producción de Aβ y distrae a la microglía de las placas de Aβ, y ambos mecanismos exacerban doblemente la amiloidosis. ^[90] Además, se han informado comorbilidades entre la enfermedad desmielinizante, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer. ^{[91] [92]}

La asociación con la enfermedad celíaca no está clara: un estudio de 2019 no encontró un aumento de la demencia en general en las personas con enfermedad celíaca, mientras que una revisión de 2018 encontró una asociación con varios tipos de demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer. ^{[93] [94]}

Los estudios han demostrado un vínculo potencial entre la infección con ciertos virus y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer más adelante en la vida. ^[95] En particular, un estudio a gran escala realizado en 6.245.282 pacientes ha demostrado un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer después de la infección por COVID-19 en personas cognitivamente normales mayores de 65 años. ^[96]

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas regiones subcorticales. Esta pérdida produce una atrofia grave de las regiones afectadas, incluida la degeneración en el lóbulo temporal y el lóbulo parietal , y partes de la corteza frontal y el giro cingulado . ^[97] La ​​degeneración también está presente en los núcleos del tronco encefálico, en particular el locus coeruleus en la protuberancia . ^[98] Los estudios que utilizan resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones han documentado reducciones en el tamaño de regiones cerebrales específicas en personas con enfermedad de Alzheimer a medida que progresaban desde un deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer, y en comparación con imágenes similares de adultos mayores sanos. ^{[99] [100]}

Tanto las placas de Aβ como los ovillos neurofibrilares son claramente visibles mediante microscopía en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer, ^[101] especialmente en el hipocampo . ^[102] Sin embargo, la enfermedad de Alzheimer puede ocurrir sin ovillos neurofibrilares en el neocórtex . ^[103] Las placas son depósitos densos, en su mayoría insolubles de péptido beta-amiloide y material celular fuera y alrededor de las neuronas . Los ovillos neurofibrilares son agregados de la proteína tau asociada a microtúbulos que se ha hiperfosforilado y se acumula dentro de las propias células. Aunque muchas personas mayores desarrollan algunas placas y ovillos como consecuencia del envejecimiento, los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer tienen un mayor número de ellos en regiones cerebrales específicas como el lóbulo temporal . ^[104] Los cuerpos de Lewy no son raros en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer. ^[105]

La enfermedad de Alzheimer ha sido identificada como una enfermedad de plegamiento incorrecto de proteínas , una proteopatía , causada por la acumulación de proteína beta amiloide anormalmente plegada en placas amiloides y proteína tau en ovillos neurofibrilares en el cerebro. ^[78] Las placas están formadas por pequeños péptidos , de 39 a 43  aminoácidos de longitud, llamados beta amiloide. La beta amiloide es un fragmento de la proteína precursora beta amiloide (APP) más grande, una proteína transmembrana que penetra la membrana celular . La APP es fundamental para el crecimiento de las neuronas, la supervivencia y la reparación posterior a una lesión. ^[78] En la enfermedad de Alzheimer, la gamma secretasa y la beta secretasa actúan juntas en un proceso proteolítico que hace que la APP se divida en fragmentos más pequeños. ^[78] Aunque comúnmente se investiga como proteínas neuronales, la APP y sus enzimas de procesamiento se expresan abundantemente en otras células cerebrales. Uno de estos fragmentos da lugar a fibrillas de beta amiloide, que luego forman grupos que se depositan fuera de las neuronas en formaciones densas conocidas como placas amiloides. ^[78] Se sabe que las neuronas excitadoras son los principales productores de beta amiloide que contribuyen a la importante deposición de placas extracelulares. ^[78]

La enfermedad de Alzheimer también se considera una tauopatía debido a la agregación anormal de la proteína tau . Cada neurona tiene un citoesqueleto , una estructura de soporte interna formada en parte por estructuras llamadas microtúbulos . Estos microtúbulos actúan como pistas, guiando los nutrientes y las moléculas desde el cuerpo de la célula hasta los extremos del axón y viceversa. Una proteína llamada tau estabiliza los microtúbulos cuando se fosforila , y por lo tanto se llama proteína asociada a los microtúbulos . En la enfermedad de Alzheimer, tau sufre cambios químicos, se hiperfosforila; luego comienza a emparejarse con otros hilos, creando ovillos neurofibrilares y desintegrando el sistema de transporte de la neurona. ^[106] La tau patógena también puede causar muerte neuronal a través de la desregulación del elemento transponible . ^{[107] También se ha informado} de la necroptosis como un mecanismo de muerte celular en las células cerebrales afectadas por ovillos de tau. ^{[108] [109]}

No se sabe exactamente cómo las alteraciones de la producción y agregación del péptido beta-amiloide dan lugar a la patología de la enfermedad de Alzheimer. ^{[110] [111]} La hipótesis amiloide tradicionalmente señala la acumulación de péptidos beta-amiloide como el evento central que desencadena la degeneración neuronal. La acumulación de fibrillas amiloideas agregadas , que se cree que son la forma tóxica de la proteína responsable de alterar la homeostasis del ion calcio de la célula , induce la muerte celular programada ( apoptosis ). ^[112] También se sabe que A _β se acumula selectivamente en las mitocondrias de las células de los cerebros afectados por Alzheimer, y también inhibe ciertas funciones enzimáticas y la utilización de la glucosa por las neuronas. ^[113]

La dishomeostasis del hierro está relacionada con la progresión de la enfermedad; podría estar implicada una forma de muerte celular regulada dependiente del hierro llamada ferroptosis . Los productos de la peroxidación lipídica también están elevados en el cerebro con enfermedad de Alzheimer en comparación con los controles. ^[114]

Diversos procesos inflamatorios y citocinas también pueden tener un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer. La inflamación es un marcador general de daño tisular en cualquier enfermedad, y puede ser secundaria al daño tisular en la enfermedad de Alzheimer o un marcador de una respuesta inmunológica . ^[115] Cada vez hay más evidencia de una fuerte interacción entre las neuronas y los mecanismos inmunológicos en el cerebro. La obesidad y la inflamación sistémica pueden interferir con los procesos inmunológicos que promueven la progresión de la enfermedad. ^[116]

En la enfermedad de Alzheimer se han descrito alteraciones en la distribución de diferentes factores neurotróficos y en la expresión de sus receptores como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). ^{[117] [118]}

La enfermedad de Alzheimer (EA) solo puede diagnosticarse definitivamente con los hallazgos de la autopsia; en ausencia de autopsia, los diagnósticos clínicos de EA son "posibles" o "probables", según otros hallazgos. ^{[21] [22] [119]} Hasta el 23% de las personas con diagnóstico clínico de EA pueden ser mal diagnosticadas y pueden tener una patología sugestiva de otra afección con síntomas que imitan los de la EA. ^[22]

La EA generalmente se diagnostica clínicamente basándose en la historia clínica de la persona , la historia de los familiares y las observaciones conductuales. La presencia de características neurológicas y neuropsicológicas características y la ausencia de condiciones alternativas respaldan el diagnóstico. ^{[ necesita actualización ] [120] [121]} Las imágenes médicas avanzadas con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), y con tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o tomografía por emisión de positrones (PET), se pueden utilizar para ayudar a excluir otra patología cerebral o subtipos de demencia. ^[122] En la RMN o la TC, la enfermedad de Alzheimer generalmente muestra una atrofia cortical generalizada o focal, que puede ser asimétrica. La atrofia del hipocampo también se ve comúnmente. Las imágenes cerebrales también suelen mostrar enfermedad cerebrovascular, más comúnmente accidentes cerebrovasculares previos (accidentes cerebrovasculares de territorio pequeño o grande), y se cree que esto es una causa contribuyente de muchos casos de demencia (hasta el 46% de los casos de demencia también tienen enfermedad cerebrovascular en las imágenes). ^[123] La exploración PET-FDG no es necesaria para el diagnóstico, pero a veces se utiliza cuando las pruebas estándar no están claras. La PET-FDG muestra una actividad reducida bilateral, asimétrica, temporal y parietal. ^[123] Las imágenes avanzadas pueden predecir la conversión de las etapas prodrómicas (deterioro cognitivo leve) a la enfermedad de Alzheimer. ^[124] Los agentes de diagnóstico radiofarmacéuticos aprobados por la FDA que se utilizan en la PET para la enfermedad de Alzheimer son florbetapir (2012), flutemetamol (2013), florbetaben (2014) y flortaucipir (2020). ^[125] Debido a que muchas compañías de seguros en los Estados Unidos no cubren este procedimiento, su uso en la práctica clínica se limita en gran medida a los ensayos clínicos a partir de 2018. ^[actualizar][ ^126]

La evaluación del funcionamiento intelectual, incluida la prueba de memoria, puede caracterizar aún más el estado de la enfermedad. ^[1] Las organizaciones médicas han creado criterios de diagnóstico para facilitar y estandarizar el proceso de diagnóstico para los médicos en ejercicio. El diagnóstico definitivo solo se puede confirmar con evaluaciones post mortem cuando se dispone de material cerebral y se puede examinar histológicamente para detectar placas seniles y ovillos neurofibrilares. ^{[126] [127]}

Hay tres conjuntos de criterios para el diagnóstico clínico del espectro de la enfermedad de Alzheimer: la quinta edición de 2013 del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales ( DSM-5 ); la definición del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento - Asociación de Alzheimer (NIA-AA) revisada en 2011; y los criterios del Grupo de Trabajo Internacional revisados ​​en 2010. ^{[41] [126]} Tres amplios períodos de tiempo, que pueden abarcar décadas, definen la progresión de la enfermedad de Alzheimer desde la fase preclínica hasta el deterioro cognitivo leve (DCL), seguido de la demencia de la enfermedad de Alzheimer. ^[128]

Ocho dominios intelectuales son los más comúnmente afectados en la EA: memoria , lenguaje , habilidades perceptivas , atención , habilidades motoras , orientación , resolución de problemas y habilidades funcionales ejecutivas , como se enumera en la cuarta revisión del texto del DSM (DSM-IV-TR). ^[129]

El DSM-5 define los criterios para la EA probable o posible tanto para el trastorno neurocognitivo mayor como para el leve. ^{[130] [131] [119]} El trastorno neurocognitivo mayor o leve debe estar presente junto con al menos un déficit cognitivo para un diagnóstico de EA probable o posible. ^{[130] [132]} Para el trastorno neurocognitivo mayor debido a la EA, la enfermedad de Alzheimer probable se puede diagnosticar si el individuo tiene evidencia genética de EA ^[133] o si están presentes dos o más déficits cognitivos adquiridos y una discapacidad funcional que no se debe a otro trastorno. ^[134] De lo contrario, la EA posible se puede diagnosticar ya que el diagnóstico sigue una ruta atípica. ^[135] Para el trastorno neurocognitivo leve debido a la EA, la enfermedad de Alzheimer probable se puede diagnosticar si hay evidencia genética, mientras que la EA posible se puede cumplir si están presentes todos los siguientes: ninguna evidencia genética, deterioro tanto del aprendizaje como de la memoria, dos o más déficits cognitivos y una discapacidad funcional que no se debe a otro trastorno. ^{[130] [136]}

Los criterios NIA-AA se utilizan principalmente en investigación más que en evaluaciones clínicas. ^[137] Definen la EA a través de tres etapas principales: preclínica, deterioro cognitivo leve (DCL) y demencia de Alzheimer. ^{[138] [139]} El diagnóstico en la etapa preclínica es complejo y se centra en individuos asintomáticos; ^{[139] [140]} las dos últimas etapas describen a individuos que experimentan síntomas. ^[139] Los criterios clínicos básicos para el DCL se utilizan junto con la identificación de biomarcadores, ^[141] predominantemente aquellos de lesión neuronal (principalmente relacionada con tau) y deposición de beta amiloide. ^{[137] [139]} Los criterios clínicos básicos en sí se basan en la presencia de deterioro cognitivo ^[139] sin la presencia de comorbilidades. ^{[142] [143]} La tercera etapa se divide en demencia de EA probable y posible. ^[143] En la demencia por EA probable hay un deterioro constante de la cognición a lo largo del tiempo y una disfunción cognitiva relacionada con la memoria o no relacionada con la memoria. ^[143] En la demencia por EA posible, está presente otra enfermedad causal como la enfermedad cerebrovascular . ^[143]

Las pruebas neuropsicológicas, incluidas las pruebas cognitivas como el mini examen del estado mental (MMSE), la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) y el Mini-Cog, se utilizan ampliamente para ayudar en el diagnóstico de los deterioros cognitivos en la EA. ^[144] Estas pruebas pueden no ser siempre precisas, ya que carecen de sensibilidad al deterioro cognitivo leve y pueden estar sesgadas por problemas de lenguaje o atención; ^[144] Se necesitan conjuntos de pruebas más completos para una alta confiabilidad de los resultados, particularmente en las primeras etapas de la enfermedad. ^{[145] [146]}

Los exámenes neurológicos adicionales son cruciales en el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades. ^[35] Las entrevistas con los miembros de la familia se utilizan en la evaluación; los cuidadores pueden proporcionar información importante sobre las habilidades de la vida diaria y sobre la disminución de la función mental de la persona . ^[147] El punto de vista de un cuidador es particularmente importante, ya que una persona con enfermedad de Alzheimer comúnmente no es consciente de sus déficits . ^[148] Muchas veces, las familias tienen dificultades en la detección de los síntomas iniciales de demencia y pueden no comunicar información precisa a un médico. ^[149]

Las pruebas complementarias pueden descartar otros diagnósticos potencialmente tratables y ayudar a evitar diagnósticos erróneos. ^[150] Las pruebas complementarias comunes incluyen análisis de sangre , pruebas de función tiroidea , así como pruebas para evaluar los niveles de vitamina B12 , descartar neurosífilis y descartar problemas metabólicos (incluidas pruebas de función renal , niveles de electrolitos y diabetes ). ^[150] Las resonancias magnéticas o las tomografías computarizadas también se pueden utilizar para descartar otras posibles causas de los síntomas, incluidos tumores o accidentes cerebrovasculares. ^[144] El delirio y la depresión pueden ser comunes entre las personas y es importante descartarlos. ^[151]

Se utilizan pruebas psicológicas para la depresión , ya que la depresión puede ser concurrente con la EA (ver Depresión de la enfermedad de Alzheimer ), un signo temprano de deterioro cognitivo, ^[152] o incluso la causa. ^{[153] [154]}

Debido a su baja precisión, no se recomienda la exploración PET con C-PIB como herramienta de diagnóstico temprano ni para predecir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer cuando las personas muestran signos de deterioro cognitivo leve (DCL). ^[155] El uso de exploraciones PET con ¹⁸ F-FDG, como prueba única, para identificar a las personas que pueden desarrollar la enfermedad de Alzheimer no está respaldado por evidencia. ^[156]

No existen tratamientos modificadores de la enfermedad disponibles para curar la enfermedad de Alzheimer y, debido a esto, la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer se ha centrado en intervenciones para prevenir la aparición y la progresión. ^[157] No hay evidencia que respalde ninguna medida en particular para prevenir la enfermedad de Alzheimer, ^[1] y los estudios de medidas para prevenir la aparición o la progresión han producido resultados inconsistentes. Los estudios epidemiológicos han propuesto relaciones entre la probabilidad de que un individuo desarrolle enfermedad de Alzheimer y factores modificables, como medicamentos, estilo de vida y dieta. Existen algunos desafíos para determinar si las intervenciones para la enfermedad de Alzheimer actúan como un método de prevención primaria, previniendo la enfermedad en sí, o un método de prevención secundaria, identificando las etapas tempranas de la enfermedad. ^[158] Estos desafíos incluyen la duración de la intervención, las diferentes etapas de la enfermedad en las que comienza la intervención y la falta de estandarización de los criterios de inclusión con respecto a los biomarcadores específicos para la enfermedad de Alzheimer. ^[158] Se necesita más investigación para determinar los factores que pueden ayudar a prevenir la enfermedad de Alzheimer. ^[158]

Los factores de riesgo cardiovascular, como la hipercolesterolemia , la hipertensión , la diabetes y el tabaquismo , se asocian con un mayor riesgo de aparición y empeoramiento de la enfermedad de Alzheimer. ^{[159] [160]} El uso de estatinas para reducir el colesterol puede ser beneficioso en la enfermedad de Alzheimer. ^{[161] Los medicamentos} antihipertensivos y antidiabéticos en personas sin deterioro cognitivo evidente pueden disminuir el riesgo de demencia al influir en la patología cerebrovascular . ^{[1] [162]} Se necesita más investigación para examinar la relación con la enfermedad de Alzheimer específicamente; se necesita aclarar el papel directo que juegan los medicamentos frente a otros cambios concurrentes en el estilo de vida (dieta, ejercicio, tabaquismo). ^[1]

La depresión se asocia con un mayor riesgo de padecer EA; el tratamiento con medicamentos antidepresivos puede proporcionar una medida preventiva. ^[5]

Históricamente, se pensaba que el uso a largo plazo de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) estaba asociado con una menor probabilidad de desarrollar EA, ya que reduce la inflamación; sin embargo, los AINE no parecen ser útiles como tratamiento. ^[126] Además, debido a que las mujeres tienen una mayor incidencia de EA que los hombres, alguna vez se pensó que la deficiencia de estrógeno durante la menopausia era un factor de riesgo. Sin embargo, no hay evidencia que demuestre que la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en la menopausia disminuya el riesgo de deterioro cognitivo. ^[163]

Ciertas actividades de estilo de vida, como los ejercicios físicos y cognitivos, la educación superior y el logro laboral, el tabaquismo, el estrés, el sueño y el manejo de otras comorbilidades, incluidas la diabetes y la hipertensión, pueden afectar el riesgo de desarrollar EA. ^[5]

El ejercicio físico se asocia con una menor tasa de demencia, ^[6] y es eficaz para reducir la gravedad de los síntomas en las personas con EA. ^[164] La memoria y las funciones cognitivas se pueden mejorar con ejercicios aeróbicos, incluida una caminata rápida tres veces por semana durante cuarenta minutos. ^[165] También puede inducir la neuroplasticidad del cerebro. ^[166] La participación en ejercicios mentales, como la lectura, los crucigramas y el ajedrez, ha demostrado tener potencial preventivo. ^[5] Cumplir con las recomendaciones de la OMS sobre la actividad física se asocia con un menor riesgo de EA. ^[167]

Un nivel de educación superior, un nivel de formación profesional más alto y la participación en actividades de ocio contribuyen a reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer ^[7] o de retrasar la aparición de los síntomas. Esto es compatible con la teoría de la reserva cognitiva , que afirma que algunas experiencias vitales dan lugar a un funcionamiento neuronal más eficiente que proporciona al individuo una reserva cognitiva que retrasa la aparición de las manifestaciones de la demencia ^{[7] .} La educación retrasa la aparición del síndrome de la enfermedad de Alzheimer sin cambiar la duración de la enfermedad ^{[168] .}

Dejar de fumar puede reducir el riesgo de desarrollar EA, específicamente en aquellos que portan el alelo APOE ɛ4 . ^{[169] [5]} El aumento del estrés oxidativo causado por fumar da lugar a procesos inflamatorios o neurodegenerativos posteriores que pueden aumentar el riesgo de desarrollar EA. ^[170] Se utilizan la evitación del tabaquismo, el asesoramiento y las farmacoterapias para dejar de fumar, y se recomienda evitar el humo de tabaco ambiental. ^[5]

La enfermedad de Alzheimer está asociada con trastornos del sueño , pero la relación precisa no está clara. ^{[171] [172]} Alguna vez se pensó que a medida que las personas envejecen, el riesgo de desarrollar trastornos del sueño y EA aumenta de forma independiente, pero la investigación está examinando si los trastornos del sueño pueden aumentar la prevalencia de EA. ^[171] Una teoría es que los mecanismos para aumentar la eliminación de sustancias tóxicas, incluido el Aβ , están activos durante el sueño. ^{[171] [173]} Con una disminución del sueño, una persona aumenta la producción de Aβ y disminuye la eliminación de Aβ, lo que resulta en la acumulación de Aβ. ^{[174] [171] [172]} Recibir un sueño adecuado (aproximadamente 7 a 8 horas) cada noche se ha convertido en una posible intervención en el estilo de vida para prevenir el desarrollo de EA. ^[5]

El estrés es un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. ^[5] El mecanismo por el cual el estrés predispone a alguien al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer no está claro, pero se sugiere que los factores estresantes de la vida pueden afectar el epigenoma de una persona , lo que lleva a una sobreexpresión o subexpresión de genes específicos. ^[175] Aunque la relación entre el estrés y la enfermedad de Alzheimer no está clara, las estrategias para reducir el estrés y relajar la mente pueden ser estrategias útiles para prevenir la progresión de la enfermedad de Alzheimer. ^[176] La meditación, por ejemplo, es un cambio de estilo de vida útil para apoyar la cognición y el bienestar, aunque se necesita más investigación para evaluar los efectos a largo plazo. ^[166]

No existe cura para la EA; ^[177] los tratamientos disponibles ofrecen beneficios sintomáticos relativamente pequeños pero siguen siendo de naturaleza paliativa . ^{[14] [178]} Los tratamientos se pueden dividir en farmacéuticos, psicosociales y de cuidados.

Los medicamentos utilizados para tratar los síntomas cognitivos de la EA en lugar de la causa subyacente incluyen: cuatro inhibidores de la acetilcolinesterasa ( tacrina , rivastigmina , galantamina y donepezilo ) y memantina , un antagonista del receptor NMDA . Los inhibidores de la acetilcolinesterasa están destinados a aquellos con EA leve a grave, mientras que la memantina está destinada a aquellos con enfermedad de Alzheimer moderada o grave. ^[126] El beneficio de su uso es pequeño. ^{[179] [180] [181] [15]}

La reducción de la actividad de las neuronas colinérgicas es una característica bien conocida de la EA. ^[182] Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se emplean para reducir la velocidad a la que se descompone la acetilcolina (ACh), aumentando así la concentración de ACh en el cerebro y combatiendo la pérdida de ACh causada por la muerte de las neuronas colinérgicas. ^[183] ​​Existe evidencia de la eficacia de estos medicamentos en la EA leve a moderada, ^{[184] [179]} y alguna evidencia de su uso en la etapa avanzada. ^[179] El uso de estos medicamentos en el deterioro cognitivo leve no ha mostrado ningún efecto en un retraso de la aparición de la enfermedad de Alzheimer. ^[185] Los efectos secundarios más comunes son náuseas y vómitos , ambos relacionados con el exceso colinérgico. Estos efectos secundarios surgen en aproximadamente el 10-20% de los usuarios, son de gravedad leve a moderada y se pueden controlar ajustando lentamente las dosis de los medicamentos. ^[186] Los efectos secundarios menos comunes incluyen calambres musculares , disminución de la frecuencia cardíaca ( bradicardia ), disminución del apetito y del peso y aumento de la producción de ácido gástrico . ^[184]

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso , aunque cantidades excesivas en el cerebro pueden conducir a la muerte celular a través de un proceso llamado excitotoxicidad que consiste en la sobreestimulación de los receptores de glutamato . La excitotoxicidad ocurre no solo en la EA, sino también en otras enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple . ^[187] La ​​memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA utilizado por primera vez como agente antigripal . Actúa sobre el sistema glutamatérgico bloqueando los receptores NMDA e inhibiendo su sobreestimulación por el glutamato. ^{[187] [188]} Se ha demostrado que la memantina tiene un pequeño beneficio en el tratamiento de la EA moderada a grave. ^[189] Los eventos adversos notificados con memantina son poco frecuentes y leves, incluyendo alucinaciones , confusión , mareos , dolor de cabeza y fatiga . ^{[190] [191]} Se ha demostrado que la combinación de memantina y donepezilo ^[192] tiene " una eficacia estadísticamente significativa pero clínicamente marginal". ^[193]

Un extracto de Ginkgo biloba conocido como EGb 761 se ha utilizado para tratar la EA y otros trastornos neuropsiquiátricos. ^[194] Su uso está aprobado en toda Europa. ^[195] Las directrices de la Federación Mundial de Psiquiatría Biológica enumeran al EGb 761 con el mismo peso de evidencia (nivel B) otorgado a los inhibidores de la acetilcolinesterasa y la memantina. EGb 761 es el único que mostró una mejoría de los síntomas tanto en la EA como en la demencia vascular. EGb 761 puede tener un papel ya sea por sí solo o como complemento si otras terapias resultan ineficaces. ^[194] Una revisión de 2016 concluyó que la calidad de la evidencia de los ensayos clínicos sobre Ginkgo biloba ha sido insuficiente para justificar su uso para tratar la EA. ^[196]

Los antipsicóticos atípicos son modestamente útiles para reducir la agresión y la psicosis en personas con EA, pero sus ventajas se ven contrarrestadas por efectos adversos graves, como accidentes cerebrovasculares , dificultades de movimiento o deterioro cognitivo. ^[197] Cuando se utilizan a largo plazo, se ha demostrado que se asocian con un aumento de la mortalidad. ^[198] Interrumpir el uso de antipsicóticos en este grupo de personas parece ser seguro. ^[199]

Las intervenciones psicosociales se utilizan como complemento del tratamiento farmacológico y pueden clasificarse dentro de enfoques orientados a la conducta, la emoción, la cognición o la estimulación. ^{[ necesita actualización ] [200]}

Las intervenciones conductuales intentan identificar y reducir los antecedentes y las consecuencias de las conductas problemáticas. Este enfoque no ha demostrado tener éxito en la mejora del funcionamiento general, ^[201] pero puede ayudar a reducir algunas conductas problemáticas específicas, como la incontinencia . ^[202] No hay datos de alta calidad sobre la eficacia de estas técnicas en otros problemas de conducta como la deambulación. ^{[203] [204]} La musicoterapia es eficaz para reducir los síntomas conductuales y psicológicos. ^[205]

Las intervenciones orientadas a las emociones incluyen la terapia de reminiscencia , la terapia de validación , la psicoterapia de apoyo , la integración sensorial , también llamada snoezelen , y la terapia de presencia simulada . Una revisión Cochrane no ha encontrado evidencia de que esto sea efectivo. ^[206] La terapia de reminiscencia (TR) implica la discusión de experiencias pasadas individualmente o en grupo, muchas veces con la ayuda de fotografías, artículos del hogar, música y grabaciones de sonido u otros elementos familiares del pasado. Una revisión de 2018 sobre la efectividad de la TR encontró que los efectos eran inconsistentes, de tamaño pequeño y de importancia clínica dudosa, y variaban según el entorno. ^[207] La ​​terapia de presencia simulada (SPT) se basa en teorías del apego e implica reproducir una grabación con voces de los parientes más cercanos de la persona con EA. Existe evidencia parcial que indica que la SPT puede reducir los comportamientos desafiantes . ^[208]

El objetivo de los tratamientos orientados a la cognición, que incluyen la orientación a la realidad y el reentrenamiento cognitivo , es la reducción de los déficits cognitivos . La orientación a la realidad consiste en la presentación de información sobre el tiempo, el lugar o la persona para facilitar la comprensión de la persona sobre su entorno y su lugar en él. Por otro lado, el reentrenamiento cognitivo trata de mejorar las capacidades deterioradas mediante el ejercicio de las habilidades mentales. Ambos han demostrado cierta eficacia mejorando las capacidades cognitivas. ^[209]

Los tratamientos orientados a la estimulación incluyen terapias con arte , música y mascotas , ejercicio y cualquier otro tipo de actividades recreativas . La estimulación tiene un modesto apoyo para mejorar la conducta, el estado de ánimo y, en menor medida, la función. Sin embargo, por importantes que sean estos efectos, el principal apoyo para el uso de terapias de estimulación es el cambio en la rutina de la persona. ^[200]

Dado que la enfermedad de Alzheimer no tiene cura y gradualmente deja a las personas incapaces de atender sus propias necesidades, el cuidado es esencialmente el tratamiento y debe gestionarse con cuidado a lo largo de la enfermedad.

Durante las etapas tempranas y moderadas, las modificaciones del entorno vital y del estilo de vida pueden aumentar la seguridad y reducir la carga del cuidador. ^{[210] [211]} Ejemplos de tales modificaciones son la adherencia a rutinas simplificadas, la colocación de cerraduras de seguridad, el etiquetado de los artículos del hogar para indicar a la persona con la enfermedad o el uso de objetos de la vida diaria modificados. ^{[200] [212] [213]} Si comer se vuelve problemático, será necesario preparar la comida en trozos más pequeños o incluso hacer puré . ^[214] Cuando surgen dificultades para tragar , puede ser necesario el uso de sondas de alimentación . En tales casos, la eficacia médica y la ética de continuar la alimentación es una consideración importante de los cuidadores y los miembros de la familia. ^{[215] [216]} El uso de restricciones físicas rara vez está indicado en cualquier etapa de la enfermedad, aunque hay situaciones en las que son necesarias para prevenir daños a la persona con enfermedad de Alzheimer o sus cuidadores. ^[200]

Durante las etapas finales de la enfermedad, el tratamiento se centra en aliviar el malestar hasta la muerte, a menudo con la ayuda de cuidados paliativos . ^[217]

La dieta puede ser un factor de riesgo modificable para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. La dieta mediterránea y la dieta DASH están asociadas con un menor deterioro cognitivo. Un enfoque diferente ha sido incorporar elementos de ambas dietas en una conocida como dieta MIND . ^[218] Los estudios de componentes dietéticos individuales, minerales y suplementos son contradictorios en cuanto a si previenen la enfermedad de Alzheimer o el deterioro cognitivo. ^[218]

Las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer son difíciles de diagnosticar. El diagnóstico definitivo suele hacerse cuando el deterioro cognitivo compromete las actividades de la vida diaria, aunque la persona puede seguir viviendo de forma independiente. Los síntomas progresarán desde problemas cognitivos leves, como pérdida de memoria, hasta etapas cada vez más graves de trastornos cognitivos y no cognitivos, eliminando así cualquier posibilidad de vivir de forma independiente, especialmente en las últimas etapas de la enfermedad. ^[42]

La expectativa de vida de las personas con EA se reduce. ^[219] La expectativa de vida normal para personas de 60 a 70 años es de 23 a 15 años; para personas de 90 años es de 4,5 años. ^[220] Después del diagnóstico de EA, varía de 7 a 10 años para aquellos de entre 60 y 70 años (una pérdida de 13 a 8 años), a solo unos 3 años o menos (una pérdida de 1,5 años) para aquellos de entre 90 y 99 años. ^[219]

Menos del 3% de las personas viven más de catorce años después del diagnóstico. ^[221] Las características de la enfermedad asociadas significativamente con una supervivencia reducida son una mayor gravedad del deterioro cognitivo, una disminución del nivel funcional, alteraciones en el examen neurológico, antecedentes de caídas , desnutrición , deshidratación y pérdida de peso . ^[3] Otras enfermedades coincidentes, como problemas cardíacos , diabetes o antecedentes de abuso de alcohol , también están relacionadas con una supervivencia acortada. ^{[222] [223] [224]} Si bien cuanto más temprana es la edad de inicio, mayores son los años totales de supervivencia, la esperanza de vida se reduce particularmente en comparación con la población sana entre los más jóvenes. ^[225] Los hombres tienen un pronóstico de supervivencia menos favorable que las mujeres. ^{[ necesita actualización ] [221] [226]}

La neumonía por aspiración es la causa inmediata de muerte más frecuente provocada por la enfermedad de Alzheimer. ^[3] Si bien las razones que explican la menor prevalencia de cáncer en los pacientes con enfermedad de Alzheimer siguen sin estar claras, algunos investigadores plantean la hipótesis de que los mecanismos biológicos compartidos por ambas enfermedades podrían desempeñar un papel. Sin embargo, esto requiere una mayor investigación. ^[227]

En los estudios epidemiológicos se utilizan dos medidas principales : la incidencia y la prevalencia. La incidencia es el número de casos nuevos por unidad de persona-tiempo en riesgo (normalmente, el número de casos nuevos por cada mil personas-año); mientras que la prevalencia es el número total de casos de la enfermedad en la población en un momento determinado.

En cuanto a la incidencia, los estudios longitudinales de cohorte (estudios en los que se hace un seguimiento de una población libre de la enfermedad a lo largo de los años) proporcionan tasas de entre 10 y 15 por mil personas-año para todas las demencias y de 5 a 8 para la EA, ^{[228] [229]} lo que significa que la mitad de los nuevos casos de demencia cada año son enfermedad de Alzheimer. La edad avanzada es un factor de riesgo primario para la enfermedad y las tasas de incidencia no son iguales para todas las edades: cada 5 años después de los 65 años, el riesgo de adquirir la enfermedad aproximadamente se duplica, aumentando de 3 a 69 por mil personas-año. ^{[228] [229]} Las mujeres con EA son más comunes que los hombres, pero esta diferencia probablemente se deba a la mayor esperanza de vida de las mujeres. Cuando se ajusta por edad, ambos sexos se ven afectados por Alzheimer en tasas iguales. ^[15] En los Estados Unidos, el riesgo de morir de EA en 2010 fue un 26% mayor entre la población blanca no hispana que entre la población negra no hispana, y la población hispana tuvo un riesgo un 30% menor que la población blanca no hispana. ^[230] Sin embargo, aún queda mucha investigación sobre la EA por hacer en grupos minoritarios, como las poblaciones afroamericanas , asiáticas orientales e hispanas/latinas . ^{[231] [232]} Los estudios han demostrado que estos grupos están subrepresentados en los ensayos clínicos y no tienen el mismo riesgo de desarrollar EA cuando son portadores de ciertos factores de riesgo genéticos (es decir, APOE4), en comparación con sus contrapartes caucásicas. ^{[232] [233] [234]}

La prevalencia de la EA en las poblaciones depende de factores como la incidencia y la supervivencia. Dado que la incidencia de la EA aumenta con la edad, la prevalencia depende de la edad media de la población para la que se da la prevalencia. En los Estados Unidos en 2020, la prevalencia de la demencia por EA se estimó en un 5,3 % para las personas en el grupo de edad de 60 a 74 años, con una tasa que aumentaba al 13,8 % en el grupo de 74 a 84 años y al 34,6 % en los mayores de 85 años. ^[235] Las tasas de prevalencia en algunas regiones menos desarrolladas del mundo son más bajas. ^{[236] [237]} Tanto la prevalencia como las tasas de incidencia de la EA están aumentando de forma constante, sin embargo, se estima que la tasa de prevalencia se triplicará para 2050 y alcanzará los 152 millones, en comparación con los 50 millones de personas con EA a nivel mundial en 2020. ^{[14] [238] [239]}

Los antiguos filósofos y médicos griegos y romanos asociaban la vejez con el aumento de la demencia . ^[30] No fue hasta 1901 que el psiquiatra alemán Alois Alzheimer identificó el primer caso de lo que se conocería como enfermedad de Alzheimer, llamada así en su honor, en una mujer de cincuenta años a la que llamó Auguste D. Siguió su caso hasta que ella murió en 1906, cuando informó públicamente por primera vez sobre él. ^[240] Durante los siguientes cinco años, se informaron once casos similares en la literatura médica , algunos de ellos ya utilizando el término enfermedad de Alzheimer. ^[30] La enfermedad fue descrita por primera vez como una enfermedad distintiva por Emil Kraepelin después de suprimir algunas de las características clínicas (delirios y alucinaciones) y patológicas (cambios arterioescleróticos) contenidas en el informe original de Auguste D. ^[241] Incluyó la enfermedad de Alzheimer , también llamada demencia presenil por Kraepelin, como un subtipo de demencia senil en la octava edición de su Libro de texto de psiquiatría , publicado el 15 de julio de 1910. ^[242]

Durante la mayor parte del siglo XX, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer se reservaba para las personas de entre 45 y 65 años que desarrollaban síntomas de demencia. La terminología cambió después de 1977, cuando una conferencia sobre la enfermedad de Alzheimer concluyó que las manifestaciones clínicas y patológicas de la demencia presenil y senil eran casi idénticas, aunque los autores también añadieron que esto no descartaba la posibilidad de que tuvieran causas diferentes. ^[243] Esto finalmente llevó al diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer independientemente de la edad. ^[244] El término demencia senil de tipo Alzheimer (SDAT) se utilizó durante un tiempo para describir la afección en personas mayores de 65 años, y la enfermedad de Alzheimer clásica se utilizó para describir a los más jóvenes. Finalmente, el término enfermedad de Alzheimer se adoptó formalmente en la nomenclatura médica para describir a personas de todas las edades con un patrón de síntomas, un curso de la enfermedad y una neuropatología comunes característicos . ^[245]

El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y de la Comunicación y Accidentes Cerebrovasculares (NINCDS, por sus siglas en inglés) y la Asociación de Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados (ADRDA, ahora conocida como la Asociación de Alzheimer ) establecieron los Criterios de Alzheimer NINCDS-ADRDA más utilizados para el diagnóstico en 1984, ^[246] ampliamente actualizados en 2007. ^{[247] [150]} Estos criterios requieren que la presencia de deterioro cognitivo y un síndrome de demencia sospechado se confirmen mediante pruebas neuropsicológicas para un diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer posible o probable. Se requiere una confirmación histopatológica que incluya un examen microscópico del tejido cerebral para un diagnóstico definitivo. Se ha demostrado una buena confiabilidad y validez estadística entre los criterios de diagnóstico y la confirmación histopatológica definitiva. ^[248]

La demencia, y específicamente la enfermedad de Alzheimer, puede estar entre las enfermedades más costosas para las sociedades de todo el mundo. ^[249] A medida que las poblaciones envejecen, estos costos probablemente aumentarán y se convertirán en un problema social importante y una carga económica. ^[250] Los costos asociados con la EA incluyen costos médicos directos e indirectos, que varían entre países dependiendo de la atención social para una persona con EA. ^{[249] [251] [252]} Los costos directos incluyen visitas al médico, atención hospitalaria, tratamientos médicos, atención en hogares de ancianos , equipo especializado y gastos del hogar. ^{[249] [250]} Los costos indirectos incluyen el costo de la atención informal y la pérdida de productividad de los cuidadores informales. ^[250]

En los Estados Unidos, a partir de 2019 ^[actualizar], se estima que el cuidado informal (familiar) constituye casi tres cuartas partes del cuidado de las personas con EA, con un costo de 234 mil millones de dólares estadounidenses por año y aproximadamente 18,5 mil millones de horas de atención. ^[249] Se proyecta que el costo para la sociedad en todo el mundo de cuidar a las personas con EA aumentará casi diez veces y alcanzará aproximadamente 9,1 billones de dólares estadounidenses para 2050. ^[251]

Los costos para aquellos con demencia más severa o trastornos del comportamiento son más altos y están relacionados con el tiempo de cuidado adicional para brindar atención física. ^[252]

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Las personas con Alzheimer necesitarán ayuda durante toda su vida, y lo más probable es que la atención se realice a través de un cuidador a tiempo completo , que suele ser un papel que asume el cónyuge o un familiar cercano. El cuidado tiende a incluir cargas físicas y emocionales, así como tensión de tiempo y económica a veces para la persona que proporciona la ayuda. ^{[253] [254]} La enfermedad de Alzheimer es conocida por suponer una gran carga para los cuidadores, que incluye aspectos sociales, psicológicos, físicos o económicos. ^{[24] [255] [256]} La atención domiciliaria suele ser la preferida tanto por las personas con enfermedad de Alzheimer como por sus familias. ^[257] Esta opción también retrasa o elimina la necesidad de niveles de atención más profesionales y costosos. ^{[257] [258]} Sin embargo, dos tercios de los residentes de residencias de ancianos padecen demencia. ^[200]

Los cuidadores de personas con demencia están sujetos a altas tasas de trastornos físicos y mentales . ^[259] Los factores asociados con mayores problemas psicosociales de los cuidadores primarios incluyen tener una persona afectada en casa, que el cuidador sea un cónyuge, conductas exigentes de la persona cuidada como depresión, alteraciones del comportamiento, alucinaciones, problemas de sueño o interrupciones en la marcha y aislamiento social . ^{[260] [261]} En cuanto a los problemas económicos, los cuidadores familiares a menudo renuncian a tiempo del trabajo para pasar 47 horas semanales en promedio con la persona con enfermedad de Alzheimer, mientras que los costos de cuidarlos son altos. Los costos directos e indirectos de cuidar a alguien con Alzheimer promedian entre $ 18,000 y $ 77,500 por año en los Estados Unidos, según el estudio. ^{[262] [254]}

La terapia cognitiva conductual y la enseñanza de estrategias de afrontamiento, ya sea de forma individual o en grupo, han demostrado su eficacia para mejorar la salud psicológica de los cuidadores. ^{[24] [263]}

La enfermedad de Alzheimer ha sido retratada en películas como: Iris (2001), basada en las memorias de John Bayley sobre su esposa Iris Murdoch ; ^[264] The Notebook (2004), basada en la novela homónima de Nicholas Sparks de 1996 ; ^[265] A Moment to Remember (2004); Thanmathra (2005); ^[266] Memories of Tomorrow (Ashita no Kioku) (2006), basada en la novela homónima de Hiroshi Ogiwara; ^[267] Away from Her (2006), basada en el cuento de Alice Munro The Bear Came over the Mountain ; ^[268] Still Alice (2014), sobre una profesora de la Universidad de Columbia que tiene enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, basada en la novela homónima de Lisa Genova de 2007 y con Julianne Moore en el papel principal. Los documentales sobre la enfermedad de Alzheimer incluyen Malcolm y Barbara: una historia de amor (1999) y Malcolm y Barbara: Love's Farewell (2007), ambos con Malcolm Pointon . ^{[269] [270] [271]}

La enfermedad de Alzheimer también ha sido retratada en la música por el músico inglés Caretaker en lanzamientos como Persistent Repetition of Phrases (2008), An Empty Bliss Beyond This World (2011) y Everywhere at the End of Time (2016-2019). ^{[272] [273] [274]} Las pinturas que representan el trastorno incluyen las últimas obras del artista estadounidense William Utermohlen , quien dibujó autorretratos entre 1995 y 2000 como un experimento para mostrar su enfermedad a través del arte. ^{[275] [276]}

Los anticuerpos pueden tener la capacidad de alterar el curso de la enfermedad al dirigirse a la beta amiloide con medicamentos de inmunoterapia como donanemab , aducanumab y lecanemab . ^{[277] [278] [279]} El aducanumab fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) en 2021, mediante el proceso de aprobación acelerada , aunque la aprobación generó controversia y se necesitan más pruebas para abordar la administración, la seguridad y la eficacia. ^{[280] [281] [282] [283]} Tiene menos eficacia en personas que ya tenían síntomas graves de Alzheimer. ^[284] A principios de 2024, Biogen anunció que suspendería el aducanumab. ^[23]

El lecanemab, que elimina las placas y reduce las proteínas amiloides, ^[285] fue aprobado a través del proceso de aprobación acelerada de la FDA, ^{[286] [287] [288]} y se convirtió en aprobación tradicional en julio de 2023, después de más pruebas, junto con la adición de una advertencia en recuadro sobre anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide . ^{[289] [290]} A principios de agosto de 2024, el lecanemab fue aprobado para su venta en Japón, Corea del Sur, China, Hong Kong e Israel, aunque un organismo asesor de la Unión Europea recomendó no aprobarlo el 26 de julio, citando sus efectos secundarios. ^[23]

El donanemab , que elimina las placas, ^[285] fue aprobado por la FDA en julio de 2024. ^[291] Los fármacos antiamiloides también provocan encogimiento del cerebro. ^[292] El inhibidor de la colinesterasa benzgalantamina fue aprobado por la FDA en julio de 2024. ^[293]

Se han estudiado medicamentos específicos que pueden reducir el riesgo o la progresión de la enfermedad de Alzheimer. ^[294] Los ensayos de investigación que investigan medicamentos generalmente afectan las placas Aβ , la inflamación, APOE , los receptores de neurotransmisores, la neurogénesis, los factores de crecimiento o las hormonas. ^{[294] [295] [296]}

Se están estudiando algoritmos de aprendizaje automático con registros médicos electrónicos como una forma de predecir antes la enfermedad de Alzheimer. ^[297]

En 2024, se probará una nueva técnica de uso de ultrasonidos focalizados para administrar medicamentos más allá de la barrera hematoencefálica (BHE). En el punto donde convergen los rayos de ultrasonidos, los ultrasonidos focalizados producen varios efectos terapéuticos sin incisiones ni radiación. Esto puede provocar la apertura de la barrera hematoencefálica (BHE), lo que puede ayudar a eliminar la beta amiloide o tao del cerebro. ^[298]