SORL1
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
SORL1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasSORL1 , receptor relacionado con sortilina, que contiene repeticiones L(clase DLR) A, C11orf32, LR11, LRP9, SORLA, SorLA-1, gp250, receptor 1 relacionado con sortilina
Identificaciones externasOMIM : 602005; MGI : 1202296; HomoloGene : 2336; Tarjetas genéticas : SORL1; OMA :SORL1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

6653

20660

Conjunto

ENSG00000137642

ENSMUSG00000049313

Protección unificada

Q92673

O88307

RefSeq (ARNm)

NM_003105

Número de serie 011436 Número de
serie 001357261

RefSeq (proteína)

NP_003096

NP_035566
NP_001344190

Ubicación (UCSC)Crónica 11: 121.45 – 121.63 MbCrónica 9: 41,88 – 42,04 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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Diagrama esquemático de los dominios múltiples de SORLA, el producto proteico del gen SORL1. Las orientaciones relativas de los dominios se dibujan para que coincidan con el modelo de ectodominio de Jensen et al., PNAS (2023), que también se muestra en la siguiente figura. De Holstege et al., medRxiv (2023).
Modelo esquemático y estructural del ectodominio de SORLA/SORL1, más sus dos interfaces diméricas en el panel central, seguido de la forma en que las dos interfaces pueden combinarse para formar una red polimérica y cómo esa red puede subyacer y estabilizar la red de arcos de retrómeros en el otro lado de la membrana tubular. De Jensen et al., PNAS (2023). Las coordenadas atómicas del modelo de ectodominio están disponibles en https://modelarchive.org/doi/10.5452/ma-zgbg4
Modelo del túbulo endosómico que muestra el característico arco polimérico del retrómero que envuelve el lado externo (citoplasmático) y el ectodominio de SORL1 que forma una red polimérica de soporte en el interior. La red interior de SORL1 está anclada al retrómero mediante una hélice transmembrana y un dominio C-terminal corto que se une a VPS26 (verde oscuro) en el exterior.

El receptor relacionado con sortilina, que contiene repeticiones L (clase DLR) A, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SORL1 . [5]

SORL1 (también conocido como SORLA, SORLA1 o LR11; SORLA o SORL1 se utilizan, a menudo indistintamente, para el producto proteico del gen SORL1) es un receptor proteico transmembrana de tipo I de 2214 residuos que se une a ciertos péptidos y a la carga de proteínas de membrana integrales en la vía endolisosomal y los entrega para su clasificación al complejo multiproteico del retrómero; [6] el gen se expresa predominantemente en el sistema nervioso central. [7] Los atascos de tráfico endosómicos vinculados a la disfunción del retrómero SORL1 son la patología celular más temprana tanto en los pacientes con Alzheimer familiar como en los esporádicos más comunes. [8] [9]

El retrómero regula el tráfico de proteínas desde el endosoma temprano, ya sea de regreso al trans-Golgi (retrógrado) o de regreso a la membrana plasmática (reciclaje directo). [10] Se conocen dos formas de retrómero: el retrómero VPS26A y el retrómero VPS26B, este último dedicado al reciclaje directo en el SNC. [11] SORL1 es una proteína de membrana de un solo paso de dominio múltiple cuyo gran ectodominio reside principalmente en los túbulos endosomales, estando conectado por su dominio helicoidal transmembrana y cola citoplasmática a la subunidad del retrómero VPS26 en la membrana endosoma externa. [12]

La edad de aparición de la mutación SORL1 en los pacientes con enfermedad de Alzheimer varía, lo que ha complicado los análisis de segregación. Sin embargo, las variantes truncadoras de proteínas (PTV) se observan casi exclusivamente en pacientes con enfermedad de Alzheimer [13] , lo que indica que SORL1 es haploinsuficiente [14] . Sin embargo, la mayoría de las variantes son variantes sin sentido raras que pueden ser benignas o aumentar el riesgo, pero informes recientes han indicado que algunas variantes son causantes de la enfermedad [15] [16] De hecho, se han observado variantes sin sentido específicas solo en casos de enfermedad de Alzheimer, algunas de las cuales pueden tener un efecto negativo dominante [17] . [1] [2]

ALZFORUM ha creado una página web interactiva que muestra todas las variantes conocidas actualmente en el esquema de la estructura del dominio SORLA que se muestra en la Figura de la derecha, junto con información sobre cada una de ellas. Se puede acceder a ella en https://www.alzforum.org/mutations/sorl1

Importancia clínica

Se ha encontrado una reducción significativa en la expresión de SORL1 ( LR11 ) en el tejido cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer. [18] También se ha encontrado que los niveles de proteína de las subunidades del retrómero están reducidos en la corteza transentorinal de pacientes con Alzheimer esporádico, la región del cerebro donde comienza la enfermedad de Alzheimer. [19] El retrómero SORL1-VPS26B se ha relacionado con la regulación de la proteína precursora amiloide (APP), cuyo procesamiento defectuoso está implicado en el Alzheimer. [11] [20] La carga de SORL1 incluye APP y sus productos de escisión de péptidos formadores de amiloide, así como la importante subunidad del receptor de neurotransmisores de glutamato GRIA1. [21] SORL1 se une a estas y otras proteínas de carga y las entrega al retrómero, un ensamblaje de múltiples productos genéticos que es el regulador maestro del tráfico de proteínas desde el endosoma temprano. [22] Estudios realizados por un grupo de investigadores internacionales apoyan la proposición de que SORL1 desempeña un papel en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en personas mayores, y los hallazgos son significativos en todos los estratos raciales y étnicos. [23] SORL1 ahora se considera el cuarto gen causal del Alzheimer, [16] los otros son APP y las dos presenilinas PSEN1 y PSEN2 [24] y es el único también genéticamente vinculado a la forma esporádica común de aparición tardía de la enfermedad. [25] El reciclaje defectuoso de la proteína retromérica SORL1 se ha propuesto como el "fuego" de la enfermedad de Alzheimer esporádica que impulsa la producción de "humo" de amiloide y ovillos de tau, resolviendo así el aparente fracaso paradójico de los tratamientos dirigidos a los dos últimos para detener completamente la enfermedad. [26]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000137642 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000049313 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Gen Entrez: receptor relacionado con sortilina, que contiene repeticiones L (clase DLR) A".
  6. ^ Small SA, Petsko GA (marzo de 2015). "Retromer in Alzheimer disease, Parkinson disease and other neurological diseases". Nature Reviews. Neuroscience . 16 (3): 126–132. doi :10.1038/nrn3896. PMID  25669742. S2CID  5166260.
  7. ^ Szabo MP, Mishra S, Knupp A, Young JE (enero de 2022). "El papel de los genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer en las vías endolisosomales". Neurobiología de la enfermedad . 162 : 105576. doi :10.1016/j.nbd.2021.105576. PMC 9071255 . PMID  34871734. 
  8. ^ Cataldo AM, Peterhoff CM, Troncoso JC, Gomez-Isla T, Hyman BT, Nixon RA (julio de 2000). "Las anomalías de la vía endocítica preceden a la deposición de beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer esporádica y el síndrome de Down: efectos diferenciales del genotipo APOE y las mutaciones de presenilina". The American Journal of Pathology . 157 (1): 277–286. doi :10.1016/S0002-9440(10)64538-5. PMC 1850219 . PMID  10880397. 
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  • Referencias SORL1 de NCBI.
  • "Estudio detecta un gen vinculado al Alzheimer". N. Wade, New York Times, 15 de enero de 2007.
  • https://www.alzforum.org/news/research-news/sorting-out-sorl1-500-mutations-mapped-prioritized-alzforum-dataset
  • https://www.alzforum.org/news/research-news/when-missense-variants-derail-sorl1-traffic-destination-dementia
  • https://modelarchive.org/doi/10.5452/ma-zgbg4
  • https://www.alzforum.org/mutations/sorl1
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