Apolipoproteína E
La proteína transportadora de colesterol está especialmente implicada en la enfermedad de Alzheimer

APOE
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasAPOE , AD2, APO-E, LDLCQ5, LPG, apolipoproteína E, ApoE4
Identificaciones externasOMIM : 107741; MGI : 88057; HomoloGene : 30951; Tarjetas genéticas : APOE; OMA :APOE - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

348

11816

Conjunto

ENSG00000130203

ENSMUSG00000002985

Protección unificada

P02649

P08226

RefSeq (ARNm)

NM_001302691
NM_000041
NM_001302688
NM_001302689
NM_001302690

NM_009696
NM_001305819
NM_001305843
NM_001305844

RefSeq (proteína)

NP_000032
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NP_001289618
NP_001289619
NP_001289620

NP_001292748
NP_001292772
NP_001292773
NP_033826

Ubicación (UCSC)Crónicas 19: 44.91 – 44.91 MbCrónicas 7:19.43 – 19.43 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La apolipoproteína E ( Apo-E ) es una proteína que interviene en el metabolismo de las grasas en el organismo de los mamíferos. Un subtipo está implicado en la enfermedad de Alzheimer y en las enfermedades cardiovasculares . [5] Está codificada en los seres humanos por el gen APOE .

La Apo-E pertenece a una familia de proteínas que se unen a las grasas llamadas apolipoproteínas . En la circulación, está presente como parte de varias clases de partículas de lipoproteínas, incluidos los restos de quilomicrones , VLDL , IDL y algunas HDL . [6] La Apo-E interactúa significativamente con el receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR) , que es esencial para el procesamiento normal ( catabolismo ) de las lipoproteínas ricas en triglicéridos . [7] En los tejidos periféricos, la Apo-E es producida principalmente por el hígado y los macrófagos , y media el metabolismo del colesterol . En el sistema nervioso central , la Apo-E es producida principalmente por los astrocitos y transporta el colesterol a las neuronas [8] a través de los receptores de Apo-E, que son miembros de la familia de genes del receptor de lipoproteína de baja densidad . [9] La Apo-E es el principal transportador de colesterol en el cerebro. [10] La Apo-E se califica como un inhibidor del punto de control de la vía clásica del complemento mediante la formación de complejos con C1q activado . [11]

Evolución

Las apolipoproteínas no son exclusivas de los mamíferos. Muchos vertebrados terrestres y marinos tienen versiones de ellas. [12] Se cree que la APOE surgió a través de duplicaciones genéticas de APOC1 antes de la división entre peces y tetrápodos hace unos 400 millones de años. Se han encontrado proteínas similares en función en los coanoflagelados , lo que sugiere que son una clase muy antigua de proteínas que datan de antes del amanecer de todos los animales vivos. [13]

Los tres alelos humanos principales ( E4 , E3 , E2 ) surgieron después de la división entre primates y humanos hace unos 7,5 millones de años. Estos alelos son el subproducto de mutaciones no sinónimas que llevaron a cambios en la funcionalidad. El primer alelo que surgió fue E4. Después de la división entre primates y humanos, hubo cuatro cambios de aminoácidos en el linaje humano, tres de los cuales no tuvieron efecto en la función de la proteína (V174L, A18T, A135V). La cuarta sustitución (T61R) intercambió una treonina por una arginina alterando la funcionalidad de la proteína. Esta sustitución ocurrió en algún lugar en la brecha de 6 millones de años entre la división entre primates y humanos y la división entre denisovanos y humanos, ya que se encontraron exactamente las mismas sustituciones en el APOE denisovano . [14]

Hace unos 220.000 años, se produjo una sustitución de cisteína por arginina en el aminoácido 112 (Cys112Arg) del gen APOE4 , lo que dio lugar al alelo E3 . Finalmente, hace 80.000 años, otra sustitución de arginina por cisteína en el aminoácido 158 (Arg158Cys) del gen APOE3 creó el alelo E2 . [15] [13]

Estructura

Gene

El gen APOE está mapeado en el cromosoma 19 en un grupo con el gen de la apolipoproteína C1 ( APOC1 ) y el gen de la apolipoproteína C2 ( APOC2 ). El gen APOE consta de cuatro exones y tres intrones , con un total de 3597 pares de bases . APOE es activado transcripcionalmente por el receptor X del hígado (un importante regulador de la homeostasis del colesterol , los ácidos grasos y la glucosa ) y el receptor activado por el proliferador de peroxisomas γ, receptores nucleares que forman heterodímeros con los receptores X de retinoides . [16] En las células melanocíticas, la expresión del gen APOE puede estar regulada por MITF . [17]

Proteína

Apoe-E tiene 299 aminoácidos de longitud y contiene múltiples hélices α anfipáticas . Según estudios de cristalografía, una región bisagra conecta las regiones N- y C-terminales de la proteína. La región N-terminal ( residuos 1-167) forma un haz de cuatro hélices antiparalelas de modo que los lados no polares miran hacia el interior de la proteína. Mientras tanto, el dominio C-terminal (residuos 206-299) contiene tres hélices α que forman una gran superficie hidrofóbica expuesta e interactúan con las del dominio del haz de hélices N-terminal a través de enlaces de hidrógeno y puentes salinos. La región C-terminal también contiene un sitio de unión al receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR). [18]

Polimorfismos

SNP: rs429358
GeneApoE
Cromosoma19
Bases de datos externas
ConjuntoSNPView humano
dbSNP429358
Mapa Hap429358
SNPedia429358

APOE es polimórfico , [19] [20] con tres alelos principales (epsilon 2, epsilon 3 y epsilon 4): APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) y APOE-ε4 (arg112, arg158). [5] [21] [22] Aunque estas formas alélicas difieren entre sí por solo uno o dos aminoácidos en las posiciones 112 y 158, [23] [24] [25] estas diferencias alteran la estructura y función de APOE.

Existen varios polimorfismos de baja frecuencia de APOE. APOE5 se presenta en dos subtipos, E5f y E5s, según las tasas de migración. APOE5 E5f y APOE7 combinados se encontraron en el 2,8 % de los varones japoneses. [26] [ fuente médica no confiable ] APOE7 es una mutación de APOE3 con dos residuos de lisina que reemplazan los residuos de ácido glutámico en las posiciones 244 y 245. [27]

PolimorfismoFrecuencia alélica mundialRelevancia de la enfermedad
ε2 (rs7412-T, rs429358-T)8,4% [9]Esta variante de la apoproteína se une mal a los receptores de la superficie celular, mientras que E3 y E4 se unen bien. [28] E2 se asocia con un riesgo tanto mayor como menor de aterosclerosis . Las personas con una combinación E2/E2 pueden eliminar la grasa de la dieta lentamente y tener un mayor riesgo de enfermedad vascular temprana y el trastorno genético hiperlipoproteinemia tipo III: el 94,4% de las personas con dicha enfermedad son E2/E2, pero solo ~2% de E2/E2 la desarrollan, por lo que es probable que otros factores ambientales y genéticos estén involucrados (como el colesterol en la dieta y la edad). [29] [30] [31] E2 también se ha implicado en la enfermedad de Parkinson , [32] pero este hallazgo no se replicó en un estudio de asociación poblacional más grande. [33]
ε3 (rs7412-C, rs429358-T)77,9% [9]Esta variante se considera el genotipo APOE "neutral" .
ε4 (rs7412-C, rs429358-C)13,7% [9]

Se ha implicado a E4 en la aterosclerosis , [34] [35] enfermedad de Alzheimer , [36] [37] deterioro de la función cognitiva , [38] [39] reducción del volumen del hipocampo , [40] VIH , [41] progresión más rápida de la enfermedad en la esclerosis múltiple , [42] [43] resultado desfavorable después de una lesión cerebral traumática , [44] enfermedad cerebrovascular isquémica , [45] apnea del sueño , [46] [47] tanto la extensión como el acortamiento de los telómeros , [48] [49] [50] [51] reducción del crecimiento de neuritas , [52] y COVID-19 . [53] Sin embargo, E4 también se ha asociado con un mejor estado de vitamina D y calcio , [54] mayor fecundidad , [55] protección contra infecciones y desnutrición en la primera infancia , [56] y disminución de la mortalidad fetal , perinatal e infantil . [57]

Aún queda mucho por aprender sobre las isoformas de APOE, incluida la interacción de otros genes protectores. [58] De hecho, la isoforma de la apolipoproteína ε4 es más protectora contra el deterioro cognitivo que otras isoformas en algunos casos, [58] por lo que se recomienda precaución antes de hacer declaraciones determinantes sobre la influencia de los polimorfismos de APOE en la cognición, el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad cardiovascular, el acortamiento de los telómeros, etc. Muchos de los estudios citados que proponen estos resultados adversos provienen de estudios únicos que no se han replicado y la investigación se basa en suposiciones no comprobadas sobre esta isoforma. Hasta 2007, no había evidencia de que los polimorfismos de APOE influyan en la cognición en grupos de edad más jóvenes (aparte de una posible mayor capacidad de memoria episódica y eficiencia neuronal en grupos de edad más jóvenes de APOE4), ni de que la isoforma APOE4 coloque a las personas en mayor riesgo de cualquier enfermedad infecciosa. [59]

Sin embargo, se ha demostrado que la asociación entre el alelo APOE4 y la enfermedad de Alzheimer es más débil en los grupos minoritarios de manera diferente en comparación con sus contrapartes caucásicas. [9] Los hispanos/latinos y los afroamericanos que eran homocigotos para el alelo APOE4 tenían 2,2 y 5,7 veces más probabilidades, respectivamente, de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. [60] [9] El alelo APOE4 tiene un efecto aún más fuerte en las poblaciones del este de Asia , donde las poblaciones japonesas tienen 33 veces más probabilidades en comparación con otras poblaciones. [61] Los caucásicos que eran homocigotos para el alelo tenían 12,5 veces más probabilidades. [60] [9]

Función

Como componente del sistema de transporte de lípidos de lipoproteínas, APOE facilita el transporte de lípidos , vitaminas liposolubles y colesterol a través de la sangre. Interactúa con el receptor de LDL para facilitar la endocitosis de los remanentes de VLDL. Se sintetiza principalmente en el hígado , pero también se ha encontrado en otros tejidos como el cerebro , los riñones y el bazo . [21] APOE sintetizado en el hígado se asocia con HDL que luego puede distribuirlo a partículas VLDL o quilomicrones recién formadas para facilitar su eventual captación por el hígado.

En el sistema nervioso, los tipos de células no neuronales, en particular la astroglia y la microglia , son los principales productores de APOE, mientras que las neuronas expresan preferentemente los receptores para APOE. [62] Hay siete receptores mamíferos identificados actualmente para APOE que pertenecen a la familia LDLR conservada evolutivamente. [63]

La APOE fue reconocida inicialmente por su importancia en el metabolismo de lipoproteínas y enfermedades cardiovasculares . Los defectos en la APOE resultan en disbetalipoproteinemia familiar también conocida como hiperlipoproteinemia tipo III (HLP III), en la que el aumento del colesterol plasmático y los triglicéridos son consecuencia de la depuración alterada de quilomicrones , VLDL y LDL . [64] [7] Más recientemente, se ha estudiado por su papel en varios procesos biológicos no directamente relacionados con el transporte de lipoproteínas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (EA), la inmunorregulación y la cognición . [5] Aunque los mecanismos exactos aún están por dilucidar, la isoforma 4 de APOE, codificada por un alelo APOE, se ha asociado con el aumento de los niveles de iones de calcio y la apoptosis después de una lesión mecánica. [65]

En el campo de la regulación inmunológica, un número creciente de estudios apuntan a la interacción de APOE con muchos procesos inmunológicos, incluyendo la supresión de la proliferación de células T , la regulación del funcionamiento de los macrófagos , la facilitación de la presentación de antígenos lipídicos (por CD1 ) [66] a las células T asesinas naturales , así como la modulación de la inflamación y la oxidación . [67] APOE es producido por macrófagos y se ha demostrado que la secreción de APOE está restringida a los monocitos clásicos en PBMC, y la secreción de APOE por monocitos es regulada negativamente por citocinas inflamatorias y regulada positivamente por TGF-beta. [68]

Importancia clínica

Enfermedad de Alzheimer

A partir de 2012, la variante E4 fue el mayor factor de riesgo genético conocido para la enfermedad de Alzheimer (EA) esporádica de aparición tardía en una variedad de grupos étnicos. [69] Sin embargo, la variante E4 no se correlaciona con el riesgo en todas las poblaciones. Las personas nigerianas tienen la frecuencia observada más alta del alelo APOE4 en las poblaciones mundiales, [70] pero la EA es rara entre ellos. [70] [71] Esto puede deberse a sus bajos niveles de colesterol. [70] [71] [72] [73] Los portadores caucásicos y japoneses de dos alelos E4 tienen entre 10 y 30 veces el riesgo de desarrollar EA a los 75 años de edad, en comparación con los que no portan ningún alelo E4. Esto puede ser causado por una interacción con amiloide . [74] La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por acumulaciones de agregados del péptido beta-amiloide . La apolipoproteína E mejora la degradación proteolítica de este péptido, tanto dentro como entre las células. La isoforma APOE-ε4 no es tan eficaz como las otras para promover estas reacciones, lo que resulta en una mayor vulnerabilidad a la EA en individuos con esa variación genética. [75]

Recientemente, se ha cuestionado la hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer, y un artículo en Science afirmó que "Así como eliminar el humo no extingue un incendio, la reducción de las placas amiloides puede no afectar el curso de la enfermedad de Alzheimer". [76] El papel que desempeña la variante E4 todavía se puede explicar completamente incluso en ausencia de una hipótesis amiloide válida dado el hecho de que la señalización de reelina emerge como uno de los procesos clave involucrados en la enfermedad de Alzheimer [77] y se ha demostrado que la variante E4 interactúa con ApoER2 , uno de los receptores neuronales de reelina, obstruyendo así la señalización de reelina. [77]

Aunque entre el 40 y el 65 % de los pacientes con EA tienen al menos una copia del alelo ε4, APOE4 no es un determinante de la enfermedad. Al menos un tercio de los pacientes con EA son APOE4 negativos y algunos homocigotos de APOE4 nunca desarrollan la enfermedad. Sin embargo, aquellos con dos alelos ε4 tienen hasta 20 veces más riesgo de desarrollar EA. [78] También hay evidencia de que el alelo APOE2 puede cumplir un papel protector en la EA. [79] Por lo tanto, el genotipo con mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer y a una edad más temprana es APOE4,4. Usando el genotipo APOE3,3 como punto de referencia (con las personas que tienen este genotipo consideradas como que tienen un nivel de riesgo de 1.0) y solo para las poblaciones blancas, los individuos con genotipo APOE4,4 tienen una razón de probabilidades de desarrollar enfermedad de Alzheimer de 14.9. Las personas con el genotipo APOE3,4 tienen una razón de posibilidades de 3,2, y las personas con una copia del alelo 2 y del alelo 4 (APOE2,4) tienen una razón de posibilidades de 2,6. Las personas con una copia de cada uno de los alelos 2 y 3 (APOE2,3) tienen una razón de posibilidades de 0,6. Las personas con dos copias del alelo 2 (APOE2,2) también tienen una razón de posibilidades de 0,6. [80]

Frecuencias estimadas de alelos humanos a nivel mundial de APOE en la población caucásica [80]
Aleloε2ε3ε4
Frecuencia general8,4%77,9%13,7%
Frecuencia AD3,9%59,4%36,7%

Aunque se ha descubierto que la ApoE4 aumenta en gran medida las probabilidades de que una persona desarrolle Alzheimer, un estudio de 2002 concluyó que en personas con cualquier combinación de alelos APOE, el colesterol total sérico alto y la presión arterial alta en la mediana edad son factores de riesgo independientes que juntos pueden casi triplicar el riesgo de que la persona desarrolle Alzheimer más adelante. [73] A partir de sus datos, algunos investigadores han sugerido que reducir los niveles de colesterol sérico puede reducir el riesgo de una persona de padecer la enfermedad de Alzheimer, incluso si tiene dos alelos ApoE4, reduciendo así el riesgo de nueve o diez veces las probabilidades de padecer Alzheimer a solo dos veces las probabilidades. [73]

Las mujeres tienen más probabilidades de desarrollar EA que los hombres en la mayoría de las edades y genotipos APOE. Las mujeres premórbidas con el alelo ε4 tienen significativamente más disfunción neurológica que los hombres. [81]

La APOE-ε4 aumenta el riesgo no solo de EA sino también de demencia en alfa-sinucleinopatías puras. [82] Se sugirió que la influencia de la APOE -ε4 en la atrofia hipocampal era más predominante al principio del curso de la EA en etapas más leves antes de una neurodegeneración más generalizada. [40]

Aterosclerosis

Los ratones knock-out que carecen del gen de la apolipoproteína E (APOE −/− ) desarrollan hipercolesterolemia extrema cuando se alimentan con una dieta rica en grasas. [83]

Malaria

Los ratones knock-out APOE −/− muestran una marcada atenuación de la malaria cerebral y una mayor supervivencia, así como una disminución del secuestro de parásitos y células T dentro del cerebro, probablemente debido a la protección de la barrera hematoencefálica . [84] Los estudios en humanos han demostrado que el polimorfismo APOE2 se correlaciona con una infección más temprana, y los polimorfismos APOE3/4 aumentan la probabilidad de malaria grave. [85]

Enfermedad de Lyme

Borrelia burgdorferi , el agente causal de la enfermedad de Lyme , es un patógeno adaptado al huésped que adquiere colesterol ambiental para formar glicolípidos que se utilizan en el mantenimiento de la membrana celular. En un experimento realizado en 2015, se infectaron con espiroquetas de Borrelia a ratones modificados genéticamente con deficiencia de apoE . Los ratones knockout sufrieron una mayor carga de espiroquetas en las articulaciones, así como inflamación de los tobillos, en comparación con los ratones de tipo salvaje. Este estudio sugiere que la deficiencia de apoE (y potencialmente otras hiperlipidemias) puede ser un factor de riesgo en la patogenicidad de la enfermedad de Lyme.

Interacciones

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Referencias

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