Tamoxifeno
Medicamento

Tamoxifeno
Datos clínicos
Nombres comercialesNolvadex, Genox, Tamifen, otros [1]
Otros nombresTMX; ICI-46474
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682414
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : B3 [2]
Vías de
administración		Por la boca
Clase de drogaModulador selectivo del receptor de estrógeno
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • CA : ℞-solo
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: solo ℞ [3] [4]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad~100% [5] [6]
Unión de proteínas>99% ( albúmina ) [5] [7]
MetabolismoHígado ( CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2D6 ) [5] [12] [8]
Metabolitos• N -desmetiltamoxifeno [8] [9]
• Endoxifeno (4-hidroxi- N -desmetiltamoxifeno) [8] [9]
• Afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno) [8] [9]
• N , N- didesmetiltamoxifeno [8]
• Norendoxifeno (4-hidroxi- N , N -didesmetiltamoxifeno) [8]
• Otros, conjugados [8] [10] [11]
Vida media de eliminación5–7 días [5] [8]
ExcreciónHeces : 65%
Orina : 9%
Identificadores
  • ( Z )-2-[4-(1,2-Difenilbut-1-enil)fenoxi]- N , N -dimetiletanamina
Número CAS
  • 10540-29-1 controlarY
  • citrato:  54965-24-1
Identificador de centro de PubChem
  • 2733526
  • citrato: 2733525
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 1016
Banco de medicamentos
  • DB00675 controlarY
  • citrato:  DBSALT000168
Araña química
  • 2015313 controlarY
  • citrato: 2015312
UNIVERSIDAD
  • 094ZI81Y45
  • citrato:  7FRV7310N6
BARRIL
  • D08559 controlarY
  • citrato:  D00966
EBICh
  • CHEBI:41774 controlarY
  • citrato:  CHEBI:9397
Química biológica
  • ChEMBL83 controlarY
  • citrato:  ChEMBL786
Ligando PDB
  • CTX ( PDBe , RCSB PDB )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID1034187
Tarjeta informativa de la ECHA100.031.004
Datos químicos y físicos
FórmulaC26H29NO​​​​​
Masa molar371,524  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CN(C)CCOc1ccc(cc1)/C(c2ccccc2)=C(/CC)c3ccccc3
  • InChI=1S/C26H29NO/c1-4-25(21-11-7-5-8-12-21)26(22-13-9-6-10-14-22)23-15-17-24( 18-16-23)28-20-19-27(2)3/h5-18H,4,19-20H2,1-3H3/b26-25- controlarY
  • Clave:NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N controlarY
  (verificar)

El tamoxifeno , que se vende bajo la marca Nolvadex , entre otras, es un modulador selectivo del receptor de estrógeno que se utiliza para prevenir el cáncer de mama en mujeres y hombres. [13] También se está estudiando para otros tipos de cáncer . [13] Se ha utilizado para el síndrome de Albright . [14] El tamoxifeno se toma normalmente a diario por vía oral durante cinco años para el cáncer de mama. [14]

Los efectos secundarios graves incluyen un pequeño aumento del riesgo de cáncer de útero , accidente cerebrovascular , problemas de visión y embolia pulmonar . [14] Los efectos secundarios comunes incluyen períodos irregulares , pérdida de peso y sofocos . [14] Puede causar daño al bebé si se toma durante el embarazo o la lactancia . [14] Es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y actúa disminuyendo el crecimiento de las células del cáncer de mama. [14] [15] Es un miembro del grupo de compuestos de trifeniletileno . [16]

El tamoxifeno fue fabricado inicialmente en 1962 por la química Dora Richardson. [17] [18] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [19] El tamoxifeno está disponible como medicamento genérico . [14] En 2020, fue el 317.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 900  mil recetas. [20] [21]

Usos médicos

Dismenorrea

La dismenorrea es el término que se utiliza para describir el dolor menstrual, que suele centrarse en la parte inferior del abdomen pero que a menudo se extiende a la espalda y la parte interna de los muslos. Es una afección ginecológica común que puede afectar gravemente las actividades diarias y el bienestar. Se ha identificado y utilizado el tamoxifeno para mejorar eficazmente el flujo sanguíneo, reducir la contractilidad uterina y el dolor en pacientes con dismenorrea . [22] [23]

Cáncer de mama

El tamoxifeno se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama tanto temprano como avanzado con receptores de estrógeno positivos (ER-positivos o ER+) en mujeres pre y posmenopáusicas . [24] El tamoxifeno aumenta el riesgo de sangrado posmenopáusico , pólipos endometriales , hiperplasia y cáncer de endometrio ; el uso de tamoxifeno con un sistema intrauterino que libera levonorgestrel podría aumentar el sangrado vaginal después de 1 a 2 años, pero reduce un poco los pólipos endometriales y la hiperplasia, pero no necesariamente el cáncer de endometrio. [25] Además, es el tratamiento hormonal más común para el cáncer de mama masculino. [26] También está aprobado por la FDA para la prevención del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo de desarrollar la enfermedad. [27] La ​​eficacia del tamoxifeno está influenciada principalmente por el estado del receptor de estrógeno (ER), que fue el predictor clave de los beneficios proporcionales observados. También se ha aprobado para la reducción del cáncer contralateral (en la mama opuesta). El tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante cinco años reduce significativamente el riesgo de recurrencia y mortalidad por cáncer de mama a los 15 años. Se recomienda el uso general de tamoxifeno durante 10 años. [28] [29]

En 2006, el gran estudio clínico STAR concluyó que el raloxifeno también es eficaz para reducir la incidencia del cáncer de mama. Los resultados actualizados después de un promedio de 6,75 años de seguimiento encontraron que el raloxifeno conserva el 76% de la eficacia del tamoxifeno para prevenir el cáncer de mama invasivo, con un 45% menos de cánceres uterinos y un 25% menos de coágulos sanguíneos en las mujeres que toman raloxifeno que en las mujeres que toman tamoxifeno. [30] [31] [32]

Esterilidad

El tamoxifeno se utiliza para inducir la ovulación y tratar la infertilidad en mujeres con trastornos anovulatorios . Se administra entre el tercer y el séptimo día del ciclo de la mujer. [33]

El tamoxifeno mejora la fertilidad en hombres con infertilidad al desinhibir el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (eje HPG) a través del antagonismo del ER y, de ese modo, aumenta la secreción de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH) y aumenta la producción de testosterona testicular . [34]

El tamoxifeno se utiliza ampliamente para el tratamiento de la infertilidad masculina e idiopática . Se ha demostrado que el tamoxifeno induce la producción de espermatozoides y, por lo tanto, mejora la fertilidad masculina. Los resultados indicaron que, aunque el tamoxifeno no afectó al recuento de espermatozoides, la motilidad y los parámetros de viabilidad, podría elevar el porcentaje de espermatozoides con morfología anormal y cromatina anormal en ambas dosis. Además, en comparación con los ratones de control, se observó una elevación significativa en los espermatozoides con histonas residuales (evaluadas mediante tinción AB) en dosis altas de tamoxifeno. Nuestros datos experimentales en ratones sugirieron que el uso de tamoxifeno para tratar la infertilidad masculina podría aumentar las tasas de espermatozoides con cromatina anormal de manera dependiente de la dosis. [35]

Ginecomastia

El agrandamiento benigno de la mama masculina, ya sea asintomático o doloroso, es una afección común que se cree que es el resultado de un aumento de la relación estrógeno/testosterona o de una mayor actividad estrogénica o una menor actividad androgénica a través de interacciones con los receptores. El tamoxifeno se utiliza para prevenir y tratar la ginecomastia . [36] [37] Se toma como medida preventiva en pequeñas dosis o se utiliza al inicio de cualquier síntoma como dolor o sensibilidad en el pezón. Los tratamientos actuales suelen implicar el alivio del dolor a través de medicamentos o cirugía. Sin embargo, dirigirse a la estimulación estrogénica subyacente puede ofrecer un enfoque terapéutico más específico. En un estudio cruzado doble ciego, a los pacientes se les administró un placebo o tamoxifeno (10 mg por vía oral dos veces al día) durante un mes, en orden aleatorio. Siete de cada diez pacientes vieron una reducción en el tamaño de la ginecomastia con tamoxifeno (P < 0,005), y la reducción general para el grupo fue estadísticamente significativa (P < 0,01). [38] No se observaron beneficios con el placebo (P > 0,1). Además, los cuatro pacientes con ginecomastia dolorosa experimentaron alivio de sus síntomas y no se observó toxicidad. Aunque la reducción del tamaño de los senos fue parcial, esto sugiere que puede ser necesario un tratamiento más prolongado. Los exámenes de seguimiento realizados entre 9 y 12 meses después del tratamiento no revelaron cambios significativos, excepto en dos casos: una paciente que respondió al tamoxifeno tuvo una recurrencia de la sensibilidad en los senos después de seis meses, y una paciente que no respondió desarrolló un aumento del tamaño de los senos y una nueva sensibilidad después de diez meses. Se toman otros medicamentos con fines similares, como el clomifeno y los fármacos inhibidores de la aromatasa ; que se utilizan para tratar de evitar los efectos adversos relacionados con las hormonas. En general, el tamoxifeno parece ser una opción de tratamiento segura y eficaz para casos seleccionados de ginecomastia.

Dosis de tamoxifeno y tasas de síntomas mamarios inducidos por bicalutamida en hombres

Punto de tiempo de seguimiento		Dosis de tamoxifeno
Placebo1 mg/día2,5 mg/día5 mg/día10 mg/día20 mg/día
0 meses
–
6 meses98%90%80%54%22%10%
12 meses99%95%84%56%38%19%
Notas: Prevención de los síntomas mamarios (específicamente ginecomastia y dolor mamario ) inducidos por una monoterapia de 150 mg/día de bicalutamida con tamoxifeno en 282 hombres con cáncer de próstata . La bicalutamida y el tamoxifeno se iniciaron al mismo tiempo (0 meses). Los niveles de estradiol oscilaron entre 22 y 47 pg/ml en el grupo tratado. [39] Fuentes: [40] [39]

Pubertad precoz

El tamoxifeno es útil en el tratamiento de la pubertad precoz periférica , por ejemplo debido al síndrome de McCune-Albright , tanto en niñas como en niños. [41] [42] [43] Se ha descubierto que disminuye la velocidad de crecimiento y la tasa de maduración ósea en niñas con pubertad precoz y, por lo tanto, mejora la altura final en estos individuos. [41] [42]

Formularios disponibles

Tabletas de Nolvadex (tamoxifeno) 20 mg.

El tamoxifeno está disponible en forma de comprimidos o solución oral. [44] [45]

Contraindicaciones

El tamoxifeno tiene varias contraindicaciones , entre ellas hipersensibilidad conocida al tamoxifeno u otros componentes, personas que toman terapia anticoagulante concomitante de tipo cumarínico y mujeres con antecedentes de tromboembolia venosa ( trombosis venosa profunda o embolia pulmonar ). [12]

Efectos secundarios

Un informe de septiembre de 2009 de la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica del Departamento de Salud y Servicios Humanos sugiere que el tamoxifeno, el raloxifeno y la tibolona utilizados para tratar el cáncer de mama reducen significativamente el cáncer de mama invasivo en mujeres de mediana edad y mayores, pero también aumentan el riesgo de efectos secundarios adversos. [46]

Cáncer de endometrio

El tamoxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM). [47] Aunque es un antagonista en el tejido mamario, actúa como agonista parcial en el endometrio y se ha relacionado con el cáncer de endometrio en algunas mujeres. Por lo tanto, los cambios endometriales, incluido el cáncer, se encuentran entre los efectos secundarios del tamoxifeno. [48] Con el tiempo, el riesgo de cáncer de endometrio puede duplicarse o cuadriplicarse, por lo que el tamoxifeno generalmente solo se usa durante cinco años. [49]

La Sociedad Estadounidense del Cáncer clasifica al tamoxifeno como un carcinógeno conocido , afirmando que aumenta el riesgo de algunos tipos de cáncer de útero y reduce el riesgo de recurrencia del cáncer de mama. [50]

Cardiovascular y metabólico

El tratamiento con tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas se asocia con efectos beneficiosos en los perfiles lipídicos séricos. Sin embargo, los datos a largo plazo de los ensayos clínicos no han podido demostrar un efecto cardioprotector. [51] En algunas mujeres, el tamoxifeno puede provocar un aumento rápido de la concentración de triglicéridos en la sangre. Además, existe un mayor riesgo de tromboembolia , especialmente durante e inmediatamente después de una cirugía mayor o de períodos de inmovilidad. [52] Se ha demostrado que el uso de tamoxifeno aumenta ligeramente el riesgo de trombosis venosa profunda , embolia pulmonar y accidente cerebrovascular . [53]

Toxicidad hepática

El tamoxifeno se ha asociado con varios casos de hepatotoxicidad . [54] Se han informado varias variedades diferentes de hepatotoxicidad. [54] El tamoxifeno también puede precipitar la enfermedad del hígado graso no alcohólico en mujeres obesas y con sobrepeso (no en mujeres de peso normal) a una tasa promedio del 40% después de un año de uso con 20 mg/día. [55]

Sobredosis

No se ha informado de sobredosis aguda de tamoxifeno en humanos. [12] En estudios de rango de dosis , se administró tamoxifeno en dosis muy altas en mujeres (p. ej., 300 mg/m2 ) y se encontró que producía neurotoxicidad aguda que incluía temblor , hiperreflexia , marcha inestable y mareos . [12] Estos síntomas ocurrieron entre tres y cinco días después de la terapia y desaparecieron entre dos y cinco días después de la interrupción de la terapia. [12] No se observaron indicaciones de neurotoxicidad permanente. [12] También se observó prolongación del intervalo QT con dosis muy altas de tamoxifeno. [12] No existe un antídoto específico para la sobredosis de tamoxifeno. [12] En cambio, el tratamiento debe basarse en los síntomas . [12]

Interacciones

Los pacientes con formas variantes del gen CYP2D6 pueden no recibir el beneficio completo del tamoxifeno debido al metabolismo demasiado lento del profármaco tamoxifeno en sus metabolitos activos. [56] [57] El 18 de octubre de 2006, el Subcomité de Farmacología Clínica recomendó reetiquetar el tamoxifeno para incluir información sobre este gen en el prospecto. [58] Ciertas variaciones del CYP2D6 en pacientes con cáncer de mama conducen a un peor resultado clínico para el tratamiento con tamoxifeno. [59] Por lo tanto, la genotipificación tiene el potencial de identificar mujeres que tienen estos fenotipos CYP2D6 y para quienes el uso de tamoxifeno está asociado con malos resultados. Investigaciones recientes han demostrado que entre el 7 y el 10% de las mujeres con cáncer de mama pueden no recibir el beneficio médico completo de tomar tamoxifeno debido a su composición genética. Las pruebas de seguridad de medicamentos con ADN pueden examinar las variaciones de ADN en el CYP2D6 y otras vías importantes de procesamiento de medicamentos. Más del 20% de todos los medicamentos de uso clínico son metabolizados por el CYP2D6 y conocer el estado del CYP2D6 de una persona puede ayudar al médico en la selección futura de medicamentos. [60] También se pueden utilizar otros biomarcadores moleculares para seleccionar pacientes apropiados que probablemente se beneficien del tamoxifeno. [61]

Estudios recientes sugieren que tomar los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), paroxetina (Paxil), fluoxetina (Prozac) y sertralina (Zoloft), puede disminuir la eficacia del tamoxifeno, ya que estos medicamentos compiten por la enzima CYP2D6, que es necesaria para metabolizar el tamoxifeno en sus formas activas. [62] Un estudio estadounidense presentado en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica en 2009 encontró que después de dos años, el 7,5% de las mujeres que tomaron solo tamoxifeno tuvieron una recurrencia, en comparación con el 16% que tomaron paroxetina, fluoxetina o sertralina, medicamentos considerados los inhibidores más potentes de CYP2D6. Esa diferencia se traduce en un aumento del 120% en el riesgo de recurrencia del cáncer de mama. Los pacientes que tomaron los ISRS Celexa ( citalopram ), Lexapro ( escitalopram ) y Luvox ( fluvoxamina ) no tuvieron un mayor riesgo de recurrencia, debido a su falta de metabolismo competitivo para la enzima CYP2D6. [63] Un estudio más reciente demostró un efecto más claro y más fuerte de la paroxetina en causar los peores resultados. Los pacientes tratados con paroxetina y tamoxifeno tienen un riesgo 67% mayor de muerte por cáncer de mama, del 24% al 91%, dependiendo de la duración de la coadministración. [64]

El tamoxifeno interactúa con ciertos otros antiestrógenos . [5] El inhibidor de la aromatasa aminoglutetimida induce el metabolismo del tamoxifeno. [5] Por el contrario, el inhibidor de la aromatasa letrozol no afecta el metabolismo del tamoxifeno. [5] Sin embargo, el tamoxifeno induce el metabolismo del letrozol y reduce significativamente sus concentraciones. [5]

Farmacología

Farmacodinamia

Actividad moduladora selectiva del receptor de estrógeno

Estructura cristalográfica del afimoxifeno ( carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul) en complejo con el dominio de unión del ligando del receptor de estrógeno alfa (ERα) (cinta cian). [65]

El tamoxifeno actúa como un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), o como un agonista parcial de los receptores de estrógeno (ER). Tiene actividad estrogénica y antiestrogénica mixta , con su perfil de efectos que difiere según el tejido . Por ejemplo, el tamoxifeno tiene efectos predominantemente antiestrogénicos en las mamas, pero efectos predominantemente estrogénicos en el útero y el hígado . En el tejido mamario, el tamoxifeno actúa como un antagonista de ER de modo que se inhibe la transcripción de genes sensibles al estrógeno. [66] Un efecto secundario beneficioso del tamoxifeno es que previene la pérdida ósea al actuar como un agonista de ER (es decir, imitando los efectos del estrógeno) en este tipo de células. Por lo tanto, al inhibir los osteoclastos , previene la osteoporosis . [67] [68] Cuando el tamoxifeno se lanzó como fármaco, se pensó que el tamoxifeno actuaría como un antagonista de ER en todos los tejidos, incluido el hueso, y por lo tanto se temía que contribuyera a la osteoporosis. Por lo tanto, fue muy sorprendente que se observara clínicamente el efecto opuesto. Por lo tanto, la acción selectiva del tamoxifeno sobre los tejidos condujo directamente a la formulación del concepto de SERM. [69]

Actividad estrogénica y antiestrogénica específica de los tejidos de los SERM
MedicamentoMamaHuesoHígadoÚteroVaginaCerebro
LípidosCoagulaciónSHBGInformación sobre herramientas Globulina transportadora de hormonas sexualesIGF-1Información sobre herramientas Factor de crecimiento similar a la insulina 1SofocosGonadotropinas
Estradiol++++++++++
"SERM ideal"–++±±±–++±
Bazedoxifeno–++++?–±–?
Clomifeno–++?++–?–±
Lasofoxifeno–+++??±±–?
Ospemifeno–+++++±±–±
Raloxifeno–+++++±––±
Tamoxifeno–++++++––±
Toremifeno–++++++––±
Efecto: + = Estrogénico / agonista . ± = Mixto o neutro. – = Antiestrogénico / antagonista . Nota: Los SERM generalmente aumentan los niveles de gonadotropina en hombres hipogonadales y eugonadales, así como en mujeres premenopáusicas (antiestrogénicos), pero disminuyen los niveles de gonadotropina en mujeres posmenopáusicas (estrogénicos). Fuentes: Ver plantilla.

El tamoxifeno es un SERM de acción prolongada, con una retención nuclear del complejo ER-tamoxifeno (o metabolito) de más de 48 horas. [70] [71] Tiene relativamente poca afinidad por los ER en sí y, en cambio, actúa como un profármaco de metabolitos activos como el endoxifeno (4-hidroxi- N -desmetiltamoxifeno) y el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno; 4-OHT). [9] Estos metabolitos tienen aproximadamente entre 30 y 100 veces mayor afinidad por los ER que el propio tamoxifeno. [8] [72] Según un estudio, el tamoxifeno tenía el 7% y el 6% de la afinidad del estradiol por el ERα y el ERβ , respectivamente, mientras que el afimoxifeno tenía el 178% y el 338% de la afinidad del estradiol por el ERα y el ERβ, respectivamente. [73] Por lo tanto, el afimoxifeno mostró una afinidad 25 veces mayor por el ERα y 56 veces mayor por el ERβ que el tamoxifeno. [74] Las potencias antiestrogénicas del endoxifeno y el afimoxifeno son muy similares. [9] Sin embargo, el endoxifeno se presenta en concentraciones mucho más altas que el afimoxifeno y ahora se cree que es la principal forma activa del tamoxifeno en el cuerpo. [8] [9] [75]

El tamoxifeno se une al ER de forma competitiva (con respecto al agonista endógeno estrógeno) en las células tumorales y otros tejidos diana, produciendo un complejo nuclear que disminuye la síntesis de ADN e inhibe los efectos del estrógeno. Es un agente no esteroide con potentes propiedades antiestrogénicas que compiten con el estrógeno por los sitios de unión en la mama y otros tejidos. El tamoxifeno hace que las células permanezcan en las fases G 0 y G 1 del ciclo celular . Debido a que impide que las células (pre)cancerosas se dividan pero no causa la muerte celular, el tamoxifeno es citostático en lugar de citocida. El tamoxifeno se une al ER, el complejo ER/tamoxifeno recluta otras proteínas conocidas como correpresores y luego el complejo se une al ADN para modular la expresión génica. Algunas de estas proteínas incluyen NCoR y SMRT . [76] La función del tamoxifeno puede ser regulada por una serie de variables diferentes, incluidos los factores de crecimiento. [77] El tamoxifeno necesita bloquear las proteínas de factores de crecimiento como ErbB2/HER2 [78] porque se ha demostrado que los niveles altos de ErbB2 se dan en cánceres resistentes al tamoxifeno. [79] El tamoxifeno parece requerir una proteína PAX2 para su efecto anticancerígeno completo. [78] [80] En presencia de una alta expresión de PAX2, el complejo tamoxifeno/ER puede suprimir la expresión de la proteína pro-proliferativa ERBB2 . Por el contrario, cuando la expresión de AIB-1 es mayor que la de PAX2, el complejo tamoxifeno/ER regula positivamente la expresión de ERBB2, lo que resulta en la estimulación del crecimiento del cáncer de mama. [78] [81]

El tamoxifeno es antigonadotrópico en mujeres posmenopáusicas y suprime parcialmente los niveles de gonadotropinas , hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en dichas mujeres. [82] Sin embargo, tiene efectos progonadotrópicos en mujeres premenopáusicas y aumenta los niveles de estrógeno en ellas en 6 veces. [82] Debido a la naturaleza del tamoxifeno como un ligando ER competitivo, este aumento en los niveles de estrógeno es propenso a interferir con la eficacia antiestrogénica del tamoxifeno. [82] Los efectos del tamoxifeno en la expresión de Ki-67 del cáncer de mama , los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y los niveles de IGF-1 dependen de la dosis en un rango de dosis de 1 a 20 mg/día en mujeres con cáncer de mama. [83] Se ha descubierto que el tamoxifeno disminuye los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) entre un 17 y un 38 % en mujeres y hombres. [84] La supresión de la producción de IGF-1 en el hígado es una acción bien conocida de los estrógenos y los SERM. [84] Una dosis de 10 mg/día de tamoxifeno es casi tan eficaz como una dosis de 20 mg/día para suprimir los niveles de IGF-1. [5]

Otras actividades

El afimoxifeno es un agonista del receptor de estrógeno acoplado a la proteína G (GPER) con una afinidad relativamente baja . [85] Su afinidad por el receptor está en el rango de 100 a 1000 nM, en relación con 3 a 6 nM para el estradiol. [85]

Además de su actividad como SERM, el afimoxifeno se une tanto al receptor relacionado con el estrógeno β como al receptor relacionado con el estrógeno γ y es un antagonista del receptor relacionado con el estrógeno γ (ERRγ). [86]

Se ha descubierto que el norendoxifeno (4-hidroxi- N , N -didesmetiltamoxifeno), otro metabolito activo del tamoxifeno, actúa como un potente inhibidor competitivo de la aromatasa ( IC 50 = 90 nM) y también puede estar involucrado en la actividad antiestrogénica del tamoxifeno. [87]

Además de su actividad como SERM, el tamoxifeno es un inhibidor potente y selectivo de la proteína quinasa C , y es activo en este sentido en concentraciones terapéuticas. [88] Se cree que esta acción es la base de la eficacia del tamoxifeno en el tratamiento del trastorno bipolar . [88]

El tamoxifeno es un inhibidor de la glicoproteína P. [12]

En 2018, se descubrió que el tamoxifeno interactúa directamente con el transportador de dopamina (DAT) y actúa como un inhibidor atípico de la recaptación de dopamina ( DRI). [89] [90] Tiene una potencia  débil (54% de inhibición de la captación de dopamina a 10 μM) y carece de efectos estimulantes o depresores cuando se administra solo. [89] [90] Sin embargo, el tamoxifeno bloquea de forma dosis-dependiente la liberación de dopamina mediada por anfetaminas y los efectos similares a los psicoestimulantes en animales. [89] [90] Este perfil inusual de actividad DRI ha hecho que el tamoxifeno sea de interés potencial como punto de partida para la modificación estructural para desarrollar nuevos fármacos farmacéuticos para el tratamiento del trastorno por consumo de estimulantes . [89] [90]

Farmacocinética

Absorción

El tamoxifeno se absorbe rápida y extensamente en los intestinos con la administración oral . [5] [6] La biodisponibilidad oral del tamoxifeno es de aproximadamente el 100%, lo que sugiere un metabolismo de primer paso mínimo en los intestinos y el hígado . [5] Después de la ingesta, los niveles máximos de tamoxifeno ocurren después de tres a siete horas. [91] [5] Los niveles de estado estacionario de tamoxifeno se alcanzan típicamente después de 3 a 4 semanas, pero posiblemente hasta 16 semanas de administración diaria. [5] [11] Los niveles de estado estacionario de afimoxifeno se logran después de 8 semanas de administración diaria de tamoxifeno. [11] [7] Los niveles máximos de tamoxifeno después de una dosis oral única de 40 mg fueron de 65 ng/mL y los niveles de estado estacionario a 20 mg/día fueron de 310 ng/mL. [5] Los niveles de tamoxifeno muestran una clara dependencia de la dosis en un rango de dosis de 1 a 20 mg/día. [5] [92] Los niveles de endoxifeno son aproximadamente de 5 a 10 veces más altos que los niveles de afimoxifeno, con una gran variabilidad interindividual . [8] [9] Se ha informado que los niveles de endoxifeno son de 10,8 a 15,9 ng/mL en estado estacionario en metabolizadores normales de CYP2D6 durante la terapia con 20 mg/día de tamoxifeno. [8] Los metabolitos más abundantes del tamoxifeno en términos de concentraciones circulantes son N -desmetiltamoxifeno , N , N -didesmetiltamoxifeno , ( Z )-endoxifeno y N -óxido de tamoxifeno. [10] [93]

Distribución

El volumen de distribución del tamoxifeno es de 50 a 60 L/kg y su depuración se ha estimado en 1,2 a 5,1 L/hora. [5] [91] Se han encontrado altas concentraciones de tamoxifeno en tejido mamario , uterino , hepático, renal , pulmonar , páncreas y ovárico en animales y humanos. [5] Se ha descubierto que los niveles de tamoxifeno en el útero son de 2 a 3 veces más altos que en la circulación [5] y en los senos 10 veces más altos que en la circulación. [92] La unión a proteínas plasmáticas del tamoxifeno y el afimoxifeno es superior al 99%. [7] La ​​mayoría del tamoxifeno se une a la albúmina . [5] La albúmina sola se une al 98,8% del tamoxifeno mientras que otras proteínas plasmáticas no están muy involucradas. [94]

Metabolismo

Tamoxifeno y sus metabolitos en humanos [95]
Compuesto
Concentraciones plasmáticas medias		Efecto sobre ER / afinidad por ER a
Tamoxifeno190–420 nmol/LAntagonista débil / 2%
N -desmetiltamoxifeno280–800 nmol/LAntagonista débil / 1%
N , N -desmetiltamoxifeno90–120 nmol/LAntagonista débil
Endoxifeno14–130 nmol/LAntagonista fuerte / igual al afimoxifeno
Afimoxifeno3–17 nmol/ LbAntagonista fuerte / 188%
α-Hidroxitamoxifeno1 nmol/LNinguno
3,4-Dihidroxitamoxifeno?Antagonista débil / alta afinidad
N -óxido de tamoxifeno15–24 nmol/LAntagonista débil c
Notas al pie: a = El estradiol es del 100%. b = Un estudio informó una concentración mucho más alta (67 nmol/L). c = Podría deberse a la reducción a tamoxifeno.

El tamoxifeno es un profármaco y se metaboliza en el hígado por las isoformas del citocromo P450 CYP3A4 , CYP2C9 y CYP2D6 en metabolitos activos como endoxifeno (4-hidroxi- N -desmetiltamoxifeno) y afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno). [5] [12] [8] La conversión de tamoxifeno por N -desmetilación en N -desmetiltamoxifeno , que es catalizada principalmente por CYP3A4 y CYP3A5 , es responsable de aproximadamente el 92% del metabolismo del tamoxifeno. [9] Por el contrario, la 4-hidroxilación de tamoxifeno en afimoxifeno es responsable de solo alrededor del 7% del metabolismo del tamoxifeno. [9] Después de su formación, el N -desmetiltamoxifeno se oxida en varios otros metabolitos, el más notable de los cuales es el endoxifeno. [9] Otro metabolito activo, el norendoxifeno (4-hidroxi- N , N -didesmetiltamoxifeno), se forma a través de la N- desmetilación del endoxifeno o la 4-hidroxilación del N , N -didesmetiltamoxifeno . [8] El tamoxifeno y sus metabolitos experimentan conjugación , incluida la glucuronidación y la sulfatación . [11] El tamoxifeno puede inhibir su propio metabolismo. [5]

Eliminación

El tamoxifeno tiene una vida media de eliminación larga , típicamente de 5 a 7 días, con un rango de 4 a 11 días. [5] [8] [91] De manera similar, la vida media del afimoxifeno es de 14 días. [7] Por el contrario, la vida media del endoxifeno es de 50 a 70 horas (2-3 días). [8] Las vidas medias largas del tamoxifeno y el afimoxifeno se atribuyen a su alta unión a proteínas plasmáticas, así como a la recirculación enterohepática . [7] Tras la interrupción del tratamiento, los niveles de tamoxifeno y sus metabolitos persisten en la circulación durante al menos 6 semanas. [7] El tamoxifeno se excreta en la bilis y se elimina en las heces , mientras que pequeñas cantidades se eliminan en la orina . [5]

Química

El tamoxifeno es un SERM no esteroideo de la familia del trifeniletileno y se derivó estructuralmente de estrógenos similares al dietilestilbestrol y antiestrógenos como el clorotrianiseno y el etamoxitrifetol . [96] [97] [98] [99] Inicialmente, se sintetizó clomifeno y posteriormente se desarrolló el tamoxifeno. [96] [98] [99] El tamoxifeno está estrechamente relacionado estructuralmente con otros trifeniletilenos, como el clomifeno, la nafoxidina , el ospemifeno , el toremifeno y muchos otros. [100] [101] Otros SERM, como el raloxifeno , son estructuralmente distintos del tamoxifeno y otros trifeniletilenos. [101]

Historia

A finales de los años 50, las compañías farmacéuticas investigaban activamente una clase recién descubierta de compuestos antiestrógenos con la esperanza de desarrollar una píldora anticonceptiva del día después. Arthur L. Walpole era un endocrinólogo reproductivo que dirigía un equipo de este tipo en los laboratorios de investigación de Alderley Park de ICI Pharmaceuticals. [18] Fue allí, en 1962, donde la química Dora Richardson sintetizó por primera vez el tamoxifeno, conocido entonces como ICI-46,474, cuando buscaba crear derivados de trifeniletileno para el proyecto de píldoras anticonceptivas que su equipo estaba investigando. [102]

Este compuesto fue creado originalmente para funcionar como un inhibidor de estrógeno, pero en cambio se encontró que estimulaba la ovulación en los participantes del ensayo de prueba de medicamentos. [17] Walpole y sus colegas presentaron una patente en el Reino Unido que cubría este compuesto en 1962, pero la protección de patente sobre este compuesto fue denegada repetidamente en los EE. UU. hasta la década de 1980. [103] El tamoxifeno finalmente recibió la aprobación para su comercialización como tratamiento de fertilidad, pero la clase de compuestos nunca demostró ser útil en la anticoncepción humana. Un vínculo entre el estrógeno y el cáncer de mama se conocía desde hacía muchos años, pero los tratamientos contra el cáncer no eran una prioridad corporativa en ese momento, y los intereses personales de Walpole fueron importantes para mantener vivo el apoyo al compuesto frente a esto y la falta de protección de patentes. [18] Fue solo cuando Walpole amenazó con dejar su puesto que la corporación decidió permitir ensayos y pruebas para el tamoxifeno como un medicamento que podría usarse para tratar el cáncer de mama. Sin el esfuerzo de Walpole por defender el trabajo que su equipo había realizado para descubrir una fuente posiblemente revolucionaria para el tratamiento del cáncer de mama, el tamoxifeno podría haber pasado a ser una idea descartada o poco investigada. El equipo de Walpole estaba formado por Dora Richardson y GA Snow, que trabajaron en la parte química del proyecto, junto con GE Paget y JK Walley, que se centraron principalmente en el aspecto biológico. [17]

El tamoxifeno es uno de los tres fármacos de un protocolo antiangiogénico desarrollado por el Dr. Judah Folkman , investigador del Hospital Infantil de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston. Folkman descubrió en la década de 1970 que la angiogénesis (el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos) desempeña un papel importante en el desarrollo del cáncer. Desde su descubrimiento, se ha desarrollado un campo de investigación del cáncer completamente nuevo. Desde 1992 se han llevado a cabo ensayos clínicos sobre inhibidores de la angiogénesis utilizando muchos fármacos diferentes. Los investigadores de Harvard desarrollaron un protocolo específico para un golden retriever llamado Navy que estaba libre de cáncer después de recibir el cóctel prescrito de celecoxib , doxiciclina y tamoxifeno; el tratamiento posteriormente se conoció como el Protocolo Navy. [104] Además, se ha demostrado que el tratamiento con tamoxifeno solo tiene efectos antiangiogénicos en modelos animales de cáncer que parecen ser, al menos en parte, independientes de las propiedades antagonistas de ER del tamoxifeno. [105]

Otros antiestrógenos, como el etamoxitrifetol (MER-25) y el clomifeno (MRL-41), se evaluaron para el tratamiento del cáncer de mama y se descubrió que eran eficaces antes que el tamoxifeno, pero estaban plagados de problemas de toxicidad . [106] [107] El primer estudio clínico del tamoxifeno se llevó a cabo en el Hospital Christie en 1971 y mostró un efecto convincente en el cáncer de mama avanzado, pero, sin embargo, el programa de desarrollo de ICI estuvo a punto de terminar cuando se revisó en 1972. [108] En un artículo inédito de los primeros días del ensayo, Dora Richardson documentó el entusiasmo de su equipo sobre los efectos del tamoxifeno para contrarrestar los problemas de infertilidad y los primeros efectos positivos encontrados en pacientes con cáncer de mama. Desafortunadamente, este trabajo no fue bien recibido por todos, ya que se suponía que el equipo estaba buscando una píldora anticonceptiva. [17] El desarrollo posterior del tamoxifeno puede haber sido impulsado por un segundo estudio clínico realizado por Harold WC Ward [109] en el Queen Elizabeth Hospital, Birmingham . El estudio de Ward mostró una respuesta más definitiva al fármaco en una dosis más alta. Walpole también puede haber ayudado a convencer a la compañía para comercializar el tamoxifeno para el cáncer de mama en etapa avanzada en 1973. [103] También fue fundamental para financiar a V. Craig Jordan para trabajar en el tamoxifeno. En 1972, la División Farmacéutica de ICI abandonó el desarrollo del tamoxifeno por razones financieras. El fármaco fue posteriormente reinventado a partir de un anticonceptivo fallido, para convertirse en tamoxifeno, el estándar de oro para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama y el medicamento pionero para la quimioprevención para mujeres de alto riesgo. [110] [111] Dos libros, Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health (Imperial College Press 2013) y Tamoxifen: Pioneering Medicine in Breast Cancer (Springer 2013) cuentan esta historia.

Comparación de la experiencia clínica temprana con antiestrógenos para el cáncer de mama avanzado
AntiestrógenoDosificaciónAños)Tasa de respuestaEfectos adversos
Etamoxitrifetol500–4.500 mg/día196025%Episodios psicóticos agudos
Clomifeno100–300 mg/día1964–197434%Riesgos de las cataratas
Nafoxidina180–240 mg/día197631%Cataratas , ictiosis , fotofobia.
Tamoxifeno20–40 mg/día1971–197331%Trombocitopenia transitoria a
Notas al pie: a = "La ventaja particular de este fármaco es la baja incidencia de efectos secundarios molestos (25)." "Los efectos secundarios fueron generalmente triviales (26)." Fuentes: [106] [112]

En 1980 se publicó el primer ensayo que demostraba que el tamoxifeno administrado además de la quimioterapia mejoraba la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama en etapa temprana. [113] En la enfermedad avanzada, ahora el tamoxifeno solo se reconoce como eficaz en pacientes ER+, pero los primeros ensayos no seleccionaron a pacientes ER+ y, a mediados de los años 1980, el panorama de los ensayos clínicos no mostraba una ventaja importante para el tamoxifeno. [114] Sin embargo, el tamoxifeno tenía un perfil de efectos secundarios relativamente leve y se continuaron realizando varios ensayos a gran escala.

La farmacología de los SERM se descubrió, definió y descifró durante la década de 1980. [115] Se describió una estrategia clínica [116] que condujo a la creación de los SERM como un grupo de medicamentos multifuncionales destinados al tratamiento o la prevención de muchas afecciones en mujeres posmenopáusicas, por ejemplo, la osteoporosis y el cáncer de mama. Esta historia se cuenta en: V. Craig Jordan, ed. 2013. "Acción de los estrógenos, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos y salud de la mujer" Imperial College Press, Singapur.

Las ventas iniciales de tamoxifeno, tanto en el Reino Unido como en los Estados Unidos, superaron con creces las estimaciones originales de ICI, pero a pesar de ello, en la revisión anual de la cartera de productos, los miembros del consejo de administración de ICI seguían afirmando que "no había mercado para el cáncer", y que el éxito de la comercialización del fármaco dependía de sus resultados clínicos y del interés de los médicos y científicos en él. Poco después, Dora Richardson publicó una historia del tamoxifeno que, algo inusual en ese tipo de artículos, incluía relatos personales y cartas de pacientes que atribuían su curación al fármaco. Esto se debe a que se da voz a los pacientes de cáncer que utilizan tamoxifeno y, de ese modo, se contribuye a impulsarlo, justificándolo tanto moral como científicamente ante las empresas. [17]

No fue hasta 1998 que el metaanálisis del Grupo de Colaboración de Ensayos sobre Cáncer de Mama Temprano, con sede en Oxford, demostró definitivamente que el tamoxifeno era eficaz para el cáncer de mama temprano. [117]

Sociedad y cultura

Nombres de marca

El tamoxifeno se comercializa bajo las marcas Nolvadex y Soltamox, y una variedad de otras marcas en todo el mundo. [1] [118]

Ciencias económicas

Las ventas mundiales de tamoxifeno en 2001 fueron de aproximadamente 1.020 millones de dólares. [119] Desde la expiración de la patente en 2002, está ampliamente disponible como medicamento genérico en todo el mundo. En 2004 [actualizar], el tamoxifeno era el medicamento hormonal más vendido del mundo para el tratamiento del cáncer de mama. [120]

Investigación

En el síndrome de McCune-Albright (SAM), el tamoxifeno se ha utilizado para tratar la pubertad prematura y sus consecuencias. Se ha observado que el tamoxifeno disminuye la maduración ósea rápida , que es el resultado del exceso de estrógeno , y altera la altura adulta prevista (HAP). [121] [122] También se han observado los mismos efectos en niños puberales de baja estatura. [123] Sin embargo, un estudio in vitro en 2007 y posteriormente un estudio in vivo en 2008 han demostrado que el tamoxifeno induce la apoptosis en los condrocitos de la placa de crecimiento, reduce los niveles séricos del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y causa un retraso persistente del crecimiento óseo longitudinal y cortical radial en ratas macho jóvenes, lo que llevó a los investigadores a expresar su preocupación por administrar tamoxifeno a individuos en crecimiento. [124] [125]

El tamoxifeno se ha estudiado en el tratamiento de enfermedades poco frecuentes como la fibrosis retroperitoneal [126] y la mesenteritis esclerosante idiopática . [127] También se ha propuesto como parte de un plan de tratamiento para la tiroiditis de Riedel . [128]

El tamoxifeno se utiliza como herramienta de investigación para desencadenar la expresión de genes específicos de tejido en muchas construcciones de expresión condicional en animales modificados genéticamente , incluida una versión de la técnica de recombinación Cre-Lox . [129] Si bien se utiliza ampliamente en la investigación transgénica, el fuerte efecto anabólico del tamoxifeno sobre el hueso podría confundir este enfoque, especialmente en lo que se refiere a construcciones dirigidas al hueso.

El tamoxifeno puede ser eficaz en el tratamiento de la manía en personas con trastorno bipolar . [130] Se cree que esto se debe al bloqueo de la proteína quinasa C (PKC), una enzima que regula la actividad neuronal en el cerebro . [130] [131] Los investigadores creen que la PKC es hiperactiva durante la manía en pacientes bipolares. [130] [131] A partir de septiembre de 2019 [actualizar], el endoxifeno , un metabolito activo principal del tamoxifeno con una inhibición de la PKC 4 veces más potente, estaba en ensayos clínicos de fase III para el trastorno bipolar. [132] [133]

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Lectura adicional

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  • "Tamoxifeno". PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Citrato de tamoxifeno". PubChem . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Citrato de tamoxifeno". Instituto Nacional del Cáncer . 5 de octubre de 2006.
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