Doxiciclina
Antibiótico de la clase de las tetraciclinas

Doxiciclina
Datos clínicos
Pronunciación/ ˌ d ɒ k s ɪ ˈ s aɪ k l iː n /
DOKS -iss- EYE -kleen
Nombres comercialesDoxy, Doryx, Vibramycin, otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682063
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración		Por vía oral , intravenosa [1]
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: solo ℞
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad~100%
Unión de proteínas80–90%
MetabolismoDespreciable
Vida media de eliminación10–22 horas
ExcreciónPrincipalmente heces, 40% orina.
Identificadores
  • ( 4S ,4aR , 5S , 5aR , 6R , 12aS ) -4-(Dimetilamino)-3,5,10,12,12a-pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida
Número CAS
  • 564-25-0 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • Doxiciclina
Banco de medicamentos
  • DB00254 controlarY
Araña química
  • 10482106 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 334895S862
BARRIL
  • D07876 ☒norte
EBICh
  • CHEBI:60648 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL1433 ☒norte
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID0037653
Tarjeta informativa de la ECHA100.008.429
Datos químicos y físicos
FórmulaC22H24N2O8​​​​​​​
Masa molar444,440  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CN(C)[C@@H]3C(\O)=C(\C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(/O)=C2/C(=O)c1c(cccc1O)[C@H](C)[C@H]2[C@H](O)[C@@H]34
  • InChI=1S/C22H24N2O8.H2O/c1-7-8-5-4-6-9(25)11(8)16(26)12-10(7)17(27)14-15(24(2) 3)18(28)13(21(23)31)20(30)22(14,32)19(12)29;/h4-7,10,14-15,17,25,27-29,32H ,1-3H3,(H2,23,31);1H2/t7-,10+,14+,15-,17-,22-;/m0./s1 controlarY
  • Clave:XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La doxiciclina es un antibiótico de amplio espectro de la clase de las tetraciclinas que se utiliza en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias y ciertos parásitos . [1] Se utiliza para tratar la neumonía bacteriana , el acné , las infecciones por clamidia , la enfermedad de Lyme , el cólera , el tifus y la sífilis . [1] También se utiliza para prevenir la malaria . [2] [3] La doxiciclina se puede tomar por vía oral o mediante inyección en una vena . [1]

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea , náuseas, vómitos, dolor abdominal y un mayor riesgo de quemaduras solares . [1] No se recomienda su uso durante el embarazo. [1] Al igual que otros agentes de la clase de las tetraciclinas, retarda o mata las bacterias al inhibir la producción de proteínas. [1] [4] Mata la malaria al dirigirse a un orgánulo plástido , el apicoplasto . [5] [6]

La doxiciclina fue patentada en 1957 y entró en uso comercial en 1967. [7] [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] La doxiciclina está disponible como medicamento genérico . [1] [10] En 2022, fue el 68.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 9  millones de recetas. [11] [12]

Usos médicos

Cápsulas genéricas de doxiciclina de 100 mg
Un paquete de doxiciclina genérica

Además de las indicaciones generales para todos los miembros del grupo de antibióticos de tetraciclina , la doxiciclina se utiliza con frecuencia para tratar la enfermedad de Lyme , la prostatitis crónica , la sinusitis , la enfermedad inflamatoria pélvica , [13] [14] el acné severo , la rosácea , [15] [16] [17] y las infecciones por rickettsias . [18] La eficacia de la doxiciclina oral para tratar la rosácea papulopustulosa y el acné adulto no se basa únicamente en sus propiedades antibióticas, sino también en sus propiedades antiinflamatorias y antiangiogénicas. [19]

En Canadá, en 2004, la doxiciclina se consideró un tratamiento de primera línea para la clamidia y la uretritis no gonocócica y con cefixima para la gonorrea no complicada . [20]

Antibacteriano

Indicaciones generales

La doxiciclina es un antibiótico de amplio espectro que se emplea en el tratamiento de numerosas infecciones bacterianas. Es eficaz contra bacterias como Moraxella catarrhalis , Brucella melitensis , Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae . Además, la doxiciclina se utiliza en la prevención y el tratamiento de enfermedades graves como el ántrax, la leptospirosis, la peste bubónica y la enfermedad de Lyme. Sin embargo, algunas bacterias, incluidas Haemophilus spp., Mycoplasma hominis y Pseudomonas aeruginosa , han mostrado resistencia a la doxiciclina. [21] [22] También es eficaz contra Yersinia pestis (el agente infeccioso de la peste bubónica ) y se prescribe para el tratamiento de la enfermedad de Lyme , [23] [24] [25] [26] la ehrlichiosis , [27] [28] y la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas . [29]

En concreto, la doxiciclina está indicada para el tratamiento de las siguientes enfermedades: [29] [30]

  • Fiebre maculosa de las Montañas Rocosas , fiebre tifoidea y el grupo del tifus, tifus de monte , [31] fiebre Q , [32] rickettsiosis y fiebres por garrapatas causadas por Rickettsia , [33] [34] [35]
  • Infecciones del tracto respiratorio causadas por Mycoplasma pneumoniae , [36]
  • Linfogranuloma venéreo , tracoma , conjuntivitis de inclusión e infecciones uretrales, endocervicales o rectales no complicadas en adultos causadas por Chlamydia trachomatis , [29] [30]
  • psitacosis , [29] [30]
  • Uretritis no gonocócica causada por Ureaplasma urealyticum , [29] [30]
  • Fiebre recurrente debida a Borrelia recurrentis , [29] [30]
  • Chancroide causado por Haemophilus ducreyi , [29] [30]
  • plaga debida a Yersinia pestis , [29] [30]
  • tularemia , [29] [30]
  • cólera , [29] [30]
  • Infecciones por Campylobacter fetus , [29] [30]
  • brucelosis causada por especies de Brucella (en combinación con estreptomicina ), [29] [30]
  • bartonelosis , [29] [30]
  • granuloma inguinal ( especie Klebsiella ), [29] [30]
  • Enfermedad de Lyme : [37] se puede utilizar en adultos y niños. Para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Lyme en niños, se puede utilizar durante un máximo de 21 días en niños de cualquier edad. [38] La doxiciclina está indicada específicamente para tratar la enfermedad de Lyme en pacientes que presentan eritema migratorio. En cuanto a la duración óptima del tratamiento de esta enfermedad, las directrices varían, algunas recomiendan un tratamiento de 10 días con doxiciclina, mientras que otras sugieren un tratamiento de 14 días; aun así, datos recientes sugieren que incluso un tratamiento de 7 días con doxiciclina puede ser eficaz. En comparación con otros fármacos, no hay diferencias significativas en la respuesta al tratamiento entre agentes antibióticos, dosis o duraciones al comparar 14 días frente a 21 días; como tal, la duración óptima del tratamiento de la enfermedad de Lyme sigue siendo incierta, ya que los tratamientos prolongados con antibióticos tienen inconvenientes, que incluyen rendimientos decrecientes en términos de resultados para el paciente, mayores riesgos de eventos adversos, superinfecciones, mayores costos de atención médica y el potencial de desarrollo de resistencia a los antibióticos. Por lo tanto, el consenso sigue siendo tratar a los pacientes con la duración efectiva más corta de antibióticos, como también es el caso de la doxiciclina para la enfermedad de Lyme. [39]

Indicaciones específicas para bacterias gramnegativas

Cuando las pruebas bacteriológicas indican una susceptibilidad adecuada al fármaco, se puede utilizar doxiciclina para tratar estas infecciones causadas por bacterias gramnegativas : [29] [30]

Indicaciones específicas para bacterias grampositivas

Algunas bacterias grampositivas han desarrollado resistencia a la doxiciclina. Hasta el 44% de los especímenes de Streptococcus pyogenes y hasta el 74% de los de S. faecalis han desarrollado resistencia al grupo de antibióticos de las tetraciclinas. Hasta el 57% de las cepas de P. acnes desarrollaron resistencia a la doxiciclina. [40] Cuando las pruebas bacteriológicas indican una susceptibilidad adecuada al fármaco, se puede utilizar doxiciclina para tratar estas infecciones causadas por bacterias grampositivas : [29] [30]

Aplicaciones específicas de la doxiciclina cuando la penicilina está contraindicada

Cuando la penicilina está contraindicada, se puede utilizar doxiciclina para tratar: [29] [30]

Uso como terapia complementaria

La doxiciclina también se puede utilizar como terapia complementaria para el acné severo . [41] [29] [30]

La doxiciclina en dosis subantimicrobianas (SDD) se utiliza ampliamente como tratamiento complementario al raspado y alisado radicular para la periodontitis . Se observaron diferencias significativas para todos los parámetros clínicos investigados de periodontitis a favor del grupo de raspado y alisado radicular + SDD donde los regímenes de dosificación de SDD son 20 mg dos veces al día durante tres meses en un metanálisis publicado en 2011. [42] La SDD también se utiliza para tratar afecciones de la piel como el acné y la rosácea, [15] [43] [44] incluida la rosácea ocular. [45] En la rosácea ocular, el período de tratamiento es de 2 a 3 meses. Después de la interrupción de la doxiciclina, pueden ocurrir recurrencias dentro de los tres meses; por lo tanto, muchos estudios recomiendan una reducción gradual lenta o un tratamiento con una dosis más baja durante un período de tiempo más largo. [45]

La doxiciclina se utiliza como terapia complementaria para la amebiasis intestinal aguda . [46]

La doxiciclina también se utiliza como terapia complementaria para el chancroide . [46]

Como profilaxis contra infecciones de transmisión sexual

La doxiciclina se utiliza para la profilaxis posterior a la exposición (PEP) para reducir la incidencia de infecciones bacterianas de transmisión sexual (ITS), pero se ha asociado con resistencia a la tetraciclina en especies asociadas, en particular, en Neisseria gonorrhoeae . [47] [48] [49] Por esta razón, la declaración de consenso australiana menciona que la doxiciclina para la PEP, particularmente en hombres homosexuales, bisexuales y otros hombres que tienen sexo con hombres (GBMSM), debe considerarse solo para la prevención de la sífilis en GBMSM, y que el riesgo de aumentar la resistencia a los antimicrobianos supera cualquier beneficio potencial de las reducciones en otras ITS bacterianas en GBMSM. [50]

El uso adecuado de doxiciclina para PEP está respaldado por las pautas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. [51] y la Sociedad Australasiana de Medicina del VIH. [52] [53]

Uso en combinación

El tratamiento de primera línea para la brucelosis es una combinación de doxiciclina y estreptomicina y el de segunda línea es una combinación de doxiciclina y rifampicina (rifampicina). [54]

Antipalúdico

La doxiciclina es activa contra los estadios eritrocíticos de Plasmodium falciparum pero no contra los gametocitos de P. falciparum . [55] Se utiliza para prevenir la malaria . [56] No se recomienda sola para el tratamiento inicial de la malaria, incluso cuando el parásito es sensible a la doxiciclina, porque el efecto antipalúdico de la doxiciclina se retrasa. [57]

La doxiciclina bloquea la producción de proteínas en el apicoplasto (un orgánulo ) de P. falciparum ; dicho bloqueo produce dos efectos principales: altera la capacidad del parásito de producir ácidos grasos, que son esenciales para su crecimiento, y perjudica la producción de hemo, un cofactor. Estos efectos se producen al final del ciclo de vida del parásito, cuando se encuentra en la fase sanguínea, lo que provoca los síntomas de la malaria. [58] Al bloquear procesos importantes en el parásito, la doxiciclina inhibe el crecimiento y previene la multiplicación de P. falciparum . No mata directamente a los organismos vivos de P. falciparum, pero crea condiciones que impiden su crecimiento y replicación. [59]

Las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) establecen que la combinación de doxiciclina con artesunato o quinina puede utilizarse para el tratamiento de la malaria no complicada causada por P. falciparum o después del tratamiento intravenoso de la malaria grave. [60]

Antihelmíntico

La doxiciclina mata las bacterias simbióticas Wolbachia en los tractos reproductivos de los nematodos filariales parásitos , volviendo estériles a los nematodos y reduciendo así la transmisión de enfermedades como la oncocercosis y la elefantiasis . [61] Los ensayos de campo en 2005 mostraron que un tratamiento de ocho semanas con doxiciclina casi elimina la liberación de microfilarias . [62]

Espectro de susceptibilidad

La doxiciclina se ha utilizado con éxito para tratar infecciones de transmisión sexual, respiratorias y oftálmicas. Los géneros patógenos representativos incluyen Chlamydia , Streptococcus , Ureaplasma , Mycoplasma y otros. A continuación se presentan los datos de susceptibilidad a la concentración inhibitoria mínima para algunos microorganismos de importancia médica. [63]

Escleroterapia

La doxiciclina también se utiliza para la escleroterapia en malformaciones vasculares de flujo lento, a saber, malformaciones venosas y linfáticas, así como linfoceles postoperatorios . [64]

Uso fuera de etiqueta

La doxiciclina se ha utilizado fuera de indicación en el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina (ATTR). Junto con el ácido tauroursodesoxicólico , la doxiciclina parece ser una combinación prometedora capaz de alterar las fibrillas de transtiretina TTR en los depósitos amiloideos existentes en pacientes con ATTR. [65]

Vías de administración

La doxiciclina se puede administrar por vía oral o intravenosa. [1]

La combinación de doxiciclina con productos lácteos, antiácidos, suplementos de calcio, productos con hierro, laxantes que contienen magnesio o secuestradores de ácidos biliares no es intrínsecamente peligrosa, pero cualquiera de estos alimentos y suplementos puede disminuir la absorción de doxiciclina. [66] [67]

La doxiciclina tiene una alta biodisponibilidad oral, ya que se absorbe casi por completo en el estómago y el intestino delgado proximal. [15] A diferencia de otras tetraciclinas, su absorción no se ve afectada significativamente por la ingesta de alimentos o productos lácteos. [15] Sin embargo, la coadministración de productos lácteos reduce la concentración sérica de doxiciclina en un 20%. [15] La absorción de doxiciclina también se inhibe por cationes divalentes y trivalentes, como hierro, bismuto, aluminio, calcio y magnesio. [15] La doxiciclina forma complejos inestables con iones metálicos en el entorno gástrico ácido, que se disocian en el intestino delgado, lo que permite que el fármaco se absorba. Sin embargo, algo de doxiciclina permanece complejada con iones metálicos en el duodeno, lo que resulta en una ligera disminución de la absorción. [15]

Contraindicaciones

La enfermedad hepática grave o el uso concomitante de isotretinoína u otros retinoides son contraindicaciones, ya que tanto las tetraciclinas como los retinoides pueden causar hipertensión intracraneal (aumento de la presión alrededor del cerebro) en casos raros. [66]

Embarazo y lactancia

La doxiciclina está categorizada por la FDA como un fármaco de clase D en el embarazo. La doxiciclina pasa a la leche materna . [68] Otros antibióticos de tetraciclina están contraindicados en el embarazo y hasta los ocho años de edad, debido al potencial de alterar el desarrollo de los huesos y los dientes. [69] Incluyen una advertencia de clase sobre las manchas en los dientes y la disminución del desarrollo del esmalte dental en niños expuestos a tetraciclinas en el útero, durante la lactancia o durante la infancia temprana. [70] Sin embargo, la FDA ha reconocido que el riesgo real de manchas dentales en los dientes primarios no está determinado específicamente para la doxiciclina. La mejor evidencia disponible indica que la doxiciclina tiene poco o ningún efecto sobre la hipoplasia del esmalte dental o sobre las manchas de los dientes y el CDC recomienda el uso de doxiciclina para el tratamiento de la fiebre Q y también para las enfermedades rickettsiales transmitidas por garrapatas en niños pequeños y otros abogan por su uso en la malaria. [71]

Efectos adversos

Los efectos adversos son similares a los de otros miembros del grupo de antibióticos de tetraciclina . La doxiciclina puede causar molestias gastrointestinales. [72] [73] La doxiciclina oral puede causar esofagitis por píldora , en particular cuando se ingiere sin el líquido adecuado o en personas con dificultad para tragar o movilidad reducida. [74] La doxiciclina tiene menos probabilidades que otros antibióticos de causar colitis por Clostridioides difficile . [75]

Se ha informado de que entre el 7,3% y el 21,2% de las personas que toman doxiciclina para la profilaxis de la malaria presentan una erupción eritematosa en las partes del cuerpo expuestas al sol. Un estudio examinó la tolerabilidad de varios regímenes profilácticos contra la malaria y descubrió que la doxiciclina no causaba un porcentaje significativamente mayor de todos los eventos cutáneos (fotosensibilidad no especificada) en comparación con otros antipalúdicos. La erupción desaparece al suspender el medicamento. [76]

A diferencia de otros miembros del grupo de las tetraciclinas, puede utilizarse en pacientes con insuficiencia renal. [77]

El uso de doxiciclina se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal . [78] En un gran estudio retrospectivo , los pacientes a los que se les recetó doxiciclina para su acné tuvieron un riesgo 2,25 veces mayor de desarrollar enfermedad de Crohn . [79]

Interacciones

Anteriormente, se creía que la doxiciclina afectaba la eficacia de muchos tipos de anticonceptivos hormonales debido a la inducción del CYP450 . Las investigaciones no han demostrado una pérdida significativa de eficacia en los anticonceptivos orales mientras se utilizan la mayoría de los antibióticos de tetraciclina (incluida la doxiciclina), aunque muchos médicos todavía recomiendan el uso de anticonceptivos de barrera para las personas que toman el fármaco para prevenir embarazos no deseados. [80] [77] [81]

Farmacología

La doxiciclina, al igual que otros antibióticos de tetraciclina, es bacteriostática . Actúa impidiendo que las bacterias se reproduzcan mediante la inhibición de la síntesis de proteínas. [82]

La doxiciclina es altamente lipofílica, por lo que puede entrar fácilmente en las células, lo que significa que el fármaco se absorbe fácilmente después de la administración oral y tiene un gran volumen de distribución. También puede reabsorberse en los túbulos renales y el tracto gastrointestinal debido a su alta lipofilicidad, lo que le da una larga vida media de eliminación, y también se evita que se acumule en los riñones de los pacientes con insuficiencia renal debido a la excreción compensatoria en las heces . [73] [83] Los complejos de doxiciclina-ion metálico son inestables a pH ácido, por lo tanto, entra más doxiciclina en el duodeno para su absorción que los compuestos de tetraciclina anteriores. Además, la comida tiene menos efecto en la absorción que en la absorción de los fármacos anteriores, ya que las concentraciones séricas de doxiciclina se reducen aproximadamente un 20% con las comidas de prueba en comparación con el 50% para la tetraciclina. [84]

Mecanismo de acción

La doxiciclina es un antibiótico bacteriostático de amplio espectro . Inhibe la síntesis de proteínas bacterianas al unirse a la subunidad ribosómica 30S, que solo se encuentra en las bacterias. [72] [83] Esto evita la unión del ARN de transferencia al ARN mensajero en la subunidad ribosómica, lo que significa que no se pueden agregar aminoácidos a las cadenas polipeptídicas y no se pueden producir nuevas proteínas. Esto detiene el crecimiento bacteriano, lo que le da tiempo al sistema inmunológico para matar y eliminar las bacterias. [85]

Farmacocinética

La sustancia se absorbe casi completamente en la parte superior del intestino delgado . Alcanza concentraciones más altas en el plasma sanguíneo después de una a dos horas y tiene una alta tasa de unión a proteínas plasmáticas de alrededor del 80-90%. La doxiciclina penetra en casi todos los tejidos y fluidos corporales . Se encuentran concentraciones muy altas en la vesícula biliar , el hígado, los riñones, los pulmones, la leche materna, los huesos y los genitales; las bajas en la saliva, el humor acuoso , el líquido cefalorraquídeo (LCR) y especialmente en las meninges inflamadas . [66] [86] [87] En comparación, el antibiótico tetraciclínico minociclina penetra significativamente mejor en el LCR y las meninges. [88]

El metabolismo de la doxiciclina es insignificante. Se excreta activamente en el intestino (en parte a través de la vesícula biliar, en parte directamente desde los vasos sanguíneos), donde una parte se inactiva formando quelatos . Alrededor del 40% se elimina por vía renal, mucho menos en personas con enfermedad renal terminal . La vida media biológica es de 18 a 22 horas (16 ± 6 horas según otra fuente [86] ) en personas sanas, ligeramente más larga en aquellas con enfermedad renal terminal y significativamente más larga en aquellas con enfermedad hepática . [66] [86] [87]

Química

Se informa que las tetraciclinas vencidas o las tetraciclinas que se dejan reposar a un pH inferior a 2 son nefrotóxicas debido a la formación de un producto de degradación, anhidro-4-epitetraciclina [89] [90] que causa el síndrome de Fanconi . [91] En el caso de la doxiciclina, la ausencia de un grupo hidroxilo en C-6 previene la formación del compuesto nefrotóxico. [90] Sin embargo, las tetraciclinas y la propia doxiciclina deben tomarse con precaución en pacientes con lesión renal, ya que pueden empeorar la azotemia debido a los efectos catabólicos. [91]

Propiedades químicas

La doxiciclina, el monohidrato de doxiciclina y el hiclato de doxiciclina son polvos cristalinos de color amarillo con un sabor amargo. Este último huele ligeramente a etanol , una solución acuosa al 1% tiene un pH de 2-3 y la rotación específica es  de −110° cm 3 /dm·g en ácido clorhídrico metanólico 0,01  N. [86 ] [ alfa ] D 25 {\displaystyle [\alpha ]_{D}^{25}}

Solubilidad [86]
Solubilidad enDoxiciclinaDoxiciclina monohidratoHiclato de doxiciclina
AguaMuy ligeramenteMuy ligeramentecon libertad
EtanolMuy ligeramenteMuy ligeramenteescasamente
Ácidos acuososcon libertadcon libertad
Soluciones de hidróxido alcalinocon libertadcon libertad
CloroformoMuy ligeramenteprácticamente insolubleprácticamente insoluble
Éter dietílicoinsolubleprácticamente insolubleprácticamente insoluble

Historia

Después de que la penicilina revolucionara el tratamiento de las infecciones bacterianas en la Segunda Guerra Mundial, muchas compañías químicas se adentraron en el campo del descubrimiento de antibióticos mediante bioprospección . American Cyanamid fue una de ellas, y a finales de la década de 1940 los químicos descubrieron allí la clortetraciclina , el primer miembro de la clase de antibióticos de las tetraciclinas. [4] Poco después, los científicos de Pfizer descubrieron la oxitetraciclina y la comercializaron. Ambos compuestos, como la penicilina, eran productos naturales y se creía comúnmente que la naturaleza los había perfeccionado, y que otros cambios químicos solo podían degradar su eficacia. Los científicos de Pfizer dirigidos por Lloyd Conover modificaron estos compuestos, lo que llevó a la invención de la propia tetraciclina , el primer antibiótico semisintético. El grupo de Charlie Stephens en Pfizer trabajó en otros análogos y creó uno con una estabilidad y una eficacia farmacológica muy mejoradas: la doxiciclina. Se desarrolló clínicamente a principios de la década de 1960 y fue aprobada por la FDA en 1967. [4]

A medida que su patente se acercaba a su vencimiento a principios de la década de 1970, la patente se convirtió en objeto de una demanda entre Pfizer e International Rectifier [92] que no se resolvió hasta 1983; en ese momento fue el caso de patente litigado más grande en la historia de los EE. UU. [93] En lugar de un pago en efectivo por la infracción, Pfizer se quedó con los negocios veterinarios y de aditivos alimentarios de la subsidiaria de International Rectifier, Rachelle Laboratories. [93]

En enero de 2013, la FDA informó de la escasez de algunas formas de doxiciclina, pero no de todas, "causadas por el aumento de la demanda y por problemas de fabricación". [94] Las empresas implicadas incluían un importante fabricante de genéricos no identificado que cesó su producción en febrero de 2013, Teva (que cesó su producción en mayo de 2013), Mylan , Actavis y Hikma Pharmaceuticals . [95] [96] La escasez se produjo en un momento especialmente malo, ya que también había escasez de un antibiótico alternativo, la tetraciclina, al mismo tiempo. [97] El precio de mercado de la doxiciclina aumentó drásticamente en los Estados Unidos en 2013 y principios de 2014 (de 20 dólares a más de 1.800 dólares por un frasco de 500 comprimidos), [98] [99] [100] antes de volver a disminuir. [101] [102]

Sociedad y cultura

La doxiciclina está disponible en todo el mundo bajo muchas marcas comerciales. [103] La doxiciclina está disponible como medicamento genérico. [1] [10]

Investigación

Las áreas de investigación sobre la aplicación de la doxiciclina incluyen las siguientes condiciones médicas:

Sistema de shRNA inducible por Tet-ON

Agente antiinflamatorio

Algunos estudios muestran que la doxiciclina es un agente potencial que posee propiedades antiinflamatorias que actúan inhibiendo las citocinas proinflamatorias como la interleucina-1 (IL-1), la interleucina-6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y las metaloproteinasas de matriz (MMP), al tiempo que aumenta la producción de citocinas antiinflamatorias como la interleucina-10 (IL-10). Las citocinas son pequeñas proteínas que secretan las células inmunes y desempeñan un papel clave en la respuesta inmune. Algunos estudios sugieren que la doxiciclina puede suprimir la activación de la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB), que es responsable de regular positivamente varios mediadores inflamatorios en varias células, incluidas las neuronas ; por lo tanto, se estudia como un agente potencial para tratar la neuroinflamación . [106] [107] [108]

Una posible explicación de las propiedades antiinflamatorias de la doxiciclina es su inhibición de las metaloproteinasas de matriz (MMP), que son un grupo de proteasas que se sabe que regulan el recambio de la matriz extracelular (ECM) y, por lo tanto, se sugiere que son importantes en el proceso de varias enfermedades asociadas con la remodelación tisular y la inflamación. [109] [110] [111] [112] Se ha demostrado que la doxiciclina inhibe las MMP, [19] incluida la matrilisina (MMP7), al interactuar con el átomo estructural de zinc y/o los átomos de calcio dentro del centro metálico estructural de la proteína. [113] [114] [115]

La doxiciclina también inhibe la peptidasa 5 relacionada con la alicreína (KLK5). [112] La inhibición de las enzimas MMP y KLK5 suprime posteriormente la expresión de LL-37, un péptido antimicrobiano de catelicidina que, cuando se sobreexpresa, puede desencadenar cascadas inflamatorias. Al inhibir la expresión de LL-37, la doxiciclina ayuda a mitigar estas cascadas inflamatorias posteriores, reduciendo así la inflamación y los síntomas de las afecciones inflamatorias. [112]

La doxiciclina se utiliza para tratar el acné vulgar y la rosácea . [116] [117] [15] Sin embargo, no hay una comprensión clara de qué contribuye más: las propiedades bacteriostáticas de la doxiciclina, que afectan a las bacterias (como Propionibacterium acnes [15] ) en la superficie de las glándulas sebáceas incluso en dosis más bajas llamadas "submicrobianas" [118] [119] o "subantimicrobianas", [120] [121] [122] [15] o si los efectos antiinflamatorios de la doxiciclina, que reducen la inflamación en el acné vulgar y la rosácea , incluida la rosácea ocular , [45] contribuyen más a su eficacia terapéutica contra estas afecciones de la piel. [123] La doxiciclina en dosis subantimicrobianas (SDD) aún puede tener un efecto bacteriostático , especialmente cuando se toma durante períodos prolongados, como varios meses para tratar el acné y la rosácea. [124] Si bien se cree que el SDD tiene efectos antiinflamatorios en lugar de solo efectos antibacterianos, se ha demostrado que el SDD funciona al reducir la inflamación asociada con el acné y la rosácea. Aún así, los mecanismos exactos aún deben descubrirse por completo. [125] Un mecanismo probable es la capacidad de la doxiciclina para disminuir la cantidad de especies reactivas de oxígeno (ROS). La inflamación en la rosácea puede estar asociada con una mayor producción de ROS por parte de las células inflamatorias; estas ROS contribuyen a exacerbar los síntomas. La doxiciclina puede reducir los niveles de ROS e inducir la actividad antioxidante porque elimina directamente los radicales hidroxilo y el oxígeno singlete , lo que ayuda a minimizar el daño tisular causado por condiciones altamente oxidativas e inflamatorias. [126] Los estudios han demostrado que el SDD puede mejorar eficazmente los síntomas del acné y la rosácea, [127] probablemente sin inducir resistencia a los antibióticos . [128] Se observa que la doxiciclina ejerce sus efectos antiinflamatorios al inhibir la quimiotaxis de los neutrófilos y las explosiones oxidativas, que son mecanismos comunes involucrados en la inflamación y la actividad de ROS en la rosácea y el acné. [19]

Los beneficios duales de la doxiciclina como antibacteriano y antiinflamatorio la convierten en una opción de tratamiento útil para enfermedades que implican inflamación no solo de la piel , como la rosácea y el acné, sino también en afecciones como la osteoartritis o la periodontitis . [129] Sin embargo, los resultados actuales no son concluyentes y es necesario mejorar la evidencia de las propiedades antiinflamatorias de la doxiciclina, considerando los informes contradictorios de los modelos animales hasta el momento. [130] [131] [132] La doxiciclina se ha estudiado en varios trastornos inmunológicos, incluida la artritis reumatoide , el lupus y la periodontitis . [133] En estas afecciones, se ha investigado la doxiciclina para determinar los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores que podrían ser beneficiosos en el tratamiento de estas afecciones. Sin embargo, aún es necesario proporcionar una conclusión sólida. [134] [135] [136] [137]

La doxiciclina también se estudia por sus propiedades neuroprotectoras que están asociadas con mecanismos antioxidantes , antiapoptóticos y antiinflamatorios. En este contexto, es importante señalar que la doxiciclina puede atravesar la barrera hematoencefálica . Varios estudios han demostrado que la doxiciclina inhibe la neurodegeneración dopaminérgica a través de la regulación positiva de las proteínas axónicas y sinápticas . [138] [139] La degeneración axonal y la pérdida sináptica son eventos clave en las primeras etapas de la neurodegeneración y preceden a la muerte neuronal en enfermedades neurodegenerativas , incluida la enfermedad de Parkinson (EP). Por lo tanto, la regeneración de la red axonal y sináptica podría ser beneficiosa en la EP. [140] Se ha demostrado que la doxiciclina imita la señalización del factor de crecimiento nervioso (NGF) en las células PC12 . Sin embargo, se desconoce la participación de este mecanismo en el efecto neuroprotector de la doxiciclina. La doxiciclina también se estudia para revertir los cambios inflamatorios relacionados con la depresión . [121] Si bien existen algunas investigaciones sobre el uso de doxiciclina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor , los resultados son mixtos. [121] [141] [142]

Después de que un ensayo a gran escala no mostrara ningún beneficio del uso de doxiciclina en el tratamiento de COVID-19 , el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido actualizó su guía para no recomendar el medicamento para el tratamiento de COVID-19. [143] [144] Se esperaba que la doxiciclina poseyera propiedades antiinflamatorias que pudieran disminuir la tormenta de citocinas asociada con una infección por SARS-CoV-2 , pero los ensayos no demostraron el beneficio esperado. [145] Los investigadores también creían que la doxiciclina posee efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores que podrían reducir la producción de citocinas en COVID-19, pero estos supuestos efectos no lograron mejorar el resultado del tratamiento de COVID-19. [146] [147]

Cicatrización de heridas

La investigación sobre nuevas formulaciones de fármacos para la administración de doxiciclina en el tratamiento de heridas se está ampliando, centrándose en superar las limitaciones de estabilidad para el almacenamiento a largo plazo y en desarrollar sistemas de administración de antibióticos parenterales fáciles de usar para el consumidor. La forma más común y práctica de administración de doxiciclina es a través de apósitos para heridas, que han evolucionado de sistemas de una sola capa a sistemas de tres capas para maximizar la eficacia de la curación. [148]

Las direcciones de investigación sobre el uso de doxiciclina en la cicatrización de heridas incluyen la estabilización continua de la doxiciclina, la ampliación de la tecnología y la producción industrial y la exploración de métodos de tratamiento de heridas sin contacto, como aerosoles y pulverizadores, para su uso en emergencias y cuando la atención médica no es fácilmente accesible. [148]

Reactivo de investigación

La doxiciclina y otros miembros de la clase de antibióticos de tetraciclina se utilizan a menudo como reactivos de investigación en experimentos de investigación biomédica in vitro e in vivo que involucran bacterias, así como en experimentos en células y organismos eucariotas con sistemas de expresión de proteínas inducibles utilizando activación transcripcional controlada por tetraciclina . El mecanismo de acción para el efecto antibacteriano de las tetraciclinas se basa en alterar la traducción de proteínas en bacterias, dañando así la capacidad de los microbios para crecer y repararse; sin embargo, la traducción de proteínas también se altera en las mitocondrias eucariotas, lo que perjudica el metabolismo y produce efectos que pueden confundir los resultados experimentales. [149] [150] La doxiciclina también se utiliza en la activación transcripcional controlada por tetraciclina "tet-on" ( expresión génica activada por doxiciclina) y "tet-off" (expresión génica inactivada por doxiciclina) para regular la expresión transgénica en organismos y cultivos celulares . [151] La doxiciclina es más estable que la tetraciclina para este propósito. [151] En dosis subantimicrobianas, la doxiciclina es un inhibidor de las metaloproteasas de la matriz y se ha utilizado en varios sistemas experimentales para este propósito, como por ejemplo para erosiones corneales recurrentes recalcitrantes . [152]

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