Endoxifeno
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| Datos clínicos | |
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| Nombres comerciales | Zonal |
| Otros nombres | 4-Hidroxi- N -desmetiltamoxifeno; Desmetilhidroxitamoxifeno |
| Vías de administración | Por la boca |
| Identificadores | |
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| Número CAS |
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| Identificador de centro de PubChem |
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| UNIVERSIDAD |
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| Química biológica |
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| Ligando PDB |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.208.548 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C25H27NO2 |
| Masa molar | 373,496 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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El endoxifeno , también conocido como 4-hidroxi- N -desmetiltamoxifeno , es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) no esteroide del grupo de los trifeniletilenos , así como un inhibidor de la proteína quinasa C (PKC) . Está en desarrollo para el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos y para el tratamiento de la manía en el trastorno bipolar . [1] [2] Se toma por vía oral . [2]
El endoxifeno es un metabolito activo del tamoxifeno y se ha demostrado que es eficaz en pacientes en los que no han funcionado las terapias hormonales anteriores (tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa y fulvestrant ). [3] [4] [5] El profármaco tamoxifeno es metabolizado por la enzima CYP2D6 para producir endoxifeno y afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno). [6]
En la actualidad, el endoxifeno está aprobado por el Controlador General de Medicamentos de la India para el tratamiento agudo del episodio maníaco con o sin características mixtas del trastorno bipolar I. [7] Es fabricado y vendido por Intas Pharmaceuticals bajo la marca Zonalta . [8]
Usos médicos
Trastorno bipolar
El endoxifeno se utiliza para tratar episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I en la India . [9] [7] Se ha descubierto que el endoxifeno mejora los síntomas maníacos, así como los síntomas de episodios mixtos de pacientes con trastorno bipolar I y se ha considerado un tratamiento eficaz y bien tolerado para esta afección. [10]
El trastorno bipolar se asocia con una señalización intracelular hiperactiva de la proteína quinasa C (PKC). [11] Hasta la fecha, se han realizado tres fases de ensayos clínicos. Y, en los ensayos de fase III, el endoxifeno redujo la puntuación total de la Escala de calificación de manía de Young (YMRS) de 33,1 a 17,8. Se observó una mejora significativa (p < 0,001) en la puntuación de la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) para el endoxifeno (4,8 a 2,5). El endoxifeno es bien tolerado por los sujetos, como se muestra en los cambios en las puntuaciones de la Impresión clínica global - Gravedad de la enfermedad. [12]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más frecuentes del endoxifeno incluyen dolor de cabeza, vómitos, insomnio. Otros efectos secundarios fueron: gastritis, malestar epigástrico, diarrea, inquietud, somnolencia, etc. [8] Algunos de los eventos adversos informados con otras terapias para el manejo de episodios maníacos del trastorno bipolar I no se observaron durante el programa de desarrollo clínico del endoxifeno, como reducción en el recuento de plaquetas, cambio en los niveles de hormona estimulante de la tiroides en sangre. No hubo muertes, eventos adversos graves o significativos durante la realización de los ensayos. En general, se encontró que el endoxifeno era bien tolerado y seguro en pacientes con trastorno bipolar I con episodios maníacos agudos con o sin características mixtas. [12] [10] Una advertencia importante aquí es que el ensayo fue de muy corta duración (solo tres semanas). La seguridad a largo plazo del endoxifeno no se ha establecido entre los pacientes con trastorno bipolar.
Farmacología
Farmacodinamia
Modulador selectivo del receptor de estrógeno
El endoxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) con acciones estrogénicas y antiestrogénicas . En el primer estudio para evaluar la farmacología del endoxifeno, mostró un 25% de la afinidad del estradiol por el receptor de estrógeno (ER), mientras que el afimoxifeno tuvo un 35% de la afinidad del estradiol por el ER. [13] Las acciones antiestrogénicas del endoxifeno y el afimoxifeno en este estudio fueron muy similares. [13] En otro estudio, la afinidad del endoxifeno por el ERα fue del 12,1% y su afinidad por el ERβ fue del 4,75% en relación con el estradiol . [14] A modo de comparación, el afimoxifeno tuvo afinidades de unión relativas para el ERα y el ERβ del 19,0% y el 21,5% en comparación con el estradiol, respectivamente. [14] En otra investigación, tanto el endoxifeno como el afimoxifeno tenían un 181% de la afinidad del estradiol por el RE, mientras que el tamoxifeno tenía un 2,8% y el N -desmetiltamoxifeno un 2,4%. [15]
Inhibición de la proteína quinasa C
No se ha establecido el mecanismo exacto por el cual el endoxifeno ejerce sus efectos terapéuticos en el trastorno bipolar I. Sin embargo, la eficacia del endoxifeno podría estar mediada por la proteína quinasa C (PKC). La PKC representa una familia de enzimas altamente enriquecidas en el cerebro, donde desempeña un papel importante en la regulación de los aspectos pre y postsinápticos de la neurotransmisión. La activación excesiva de la PKC produce síntomas relacionados con el trastorno bipolar. La vía de señalización de la PKC es un objetivo para las acciones de dos agentes antimaníacos estructuralmente diferentes: el litio y el valproato . [8]
El endoxifeno exhibe una potencia cuatro veces mayor en la inhibición de la actividad de PKC en comparación con el tamoxifeno en estudios preclínicos y no depende de la isoenzima citocromo P450 2D6 (CYP2D6) para su acción sobre los tejidos objetivo. [16]
Farmacocinética
El endoxifeno administrado por vía oral se absorbe rápidamente y está disponible sistémicamente. El tiempo hasta alcanzar el pico (Tmax) es entre 4,5 y 6 horas después de la administración oral. No es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 . La vida media (t½) del endoxifeno es de 52,1 a 58,1 horas. [17]
Investigación
Se ha investigado el endoxifeno como un fármaco potencial en el tratamiento del cáncer de mama. [18] [19]
Referencias
- ^ "Clorhidrato de Z-endoxifeno". Diccionario de medicamentos del NCI .
- ^ ab "Endoxifeno - Intas Pharmaceuticals/Jina Pharmaceuticals - AdisInsight".
- ^ Hawse JR, Subramaniam M, Cicek M, Wu X, Gingery A, Grygo SB, et al. (2013). "Los mecanismos de acción molecular del endoxifeno dependen de la concentración y son diferentes a los de otros antiestrógenos". PLOS ONE . 8 (1): e54613. Bibcode :2013PLoSO...854613H. doi : 10.1371/journal.pone.0054613 . PMC 3557294 . PMID 23382923.
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- ^ Wu X, Hawse JR, Subramaniam M, Goetz MP, Ingle JN, Spelsberg TC (marzo de 2009). "El metabolito del tamoxifeno, el endoxifeno, es un potente antiestrógeno que ataca al receptor de estrógeno alfa para su degradación en las células del cáncer de mama". Cancer Research . 69 (5): 1722–7. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-3933 . PMID 19244106.
- ^ Gingery A, Subramaniam M, Pitel KS, Reese JM, Cicek M, Lindenmaier LB, et al. (2014). "Los efectos de una nueva terapia hormonal contra el cáncer de mama, el endoxifeno, en el esqueleto del ratón". PLOS ONE . 9 (5): e98219. Bibcode :2014PLoSO...998219G. doi : 10.1371/journal.pone.0098219 . PMC 4031133 . PMID 24853369.
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Enlaces externos
- Endoxifeno - AdisInsight
