Prolongación del intervalo QT inducida por fármacos

La prolongación del intervalo QT es una medida de la repolarización ventricular retardada, lo que significa que el músculo cardíaco tarda más de lo normal en recargarse entre latidos. Es una alteración eléctrica que se puede ver en un electrocardiograma (ECG). La prolongación excesiva del intervalo QT puede desencadenar taquicardias como torsades de pointes (TdP). La prolongación del intervalo QT es un efecto secundario establecido de los antiarrítmicos , pero también puede ser causada por una amplia gama de medicamentos no cardíacos, incluidos antibióticos , antidepresivos, antihistamínicos , opioides y medicamentos complementarios . En un ECG, el intervalo QT representa la suma de los potenciales de acción en las células del músculo cardíaco , que puede ser causada por un aumento de la corriente de entrada a través de los canales de sodio o calcio , o una disminución de la corriente de salida a través de los canales de potasio . Al unirse a la proteína rectificadora retardada “rápida” de corriente de potasio e inhibirla , ciertos medicamentos pueden disminuir el flujo saliente de iones de potasio y extender la duración de la repolarización miocárdica de fase 3 , lo que resulta en una prolongación del intervalo QT.

El intervalo QT es un valor que se mide en un electrocardiograma. Las mediciones comienzan desde el inicio de la onda Q hasta el final de la onda T. El valor es una indicación del tiempo que tarda un ventrículo desde el comienzo de una contracción hasta el final de la relajación. El valor de un intervalo QT normal es similar en hombres y mujeres desde el nacimiento hasta la adolescencia. Durante la infancia, un QTc normal se define como 400 +/- 20 milisegundos. Antes de la pubertad, el percentil 99 de los valores de QTc es 460 milisegundos. Después de la pubertad, este valor aumenta a 470 milisegundos en los hombres y 480 milisegundos en las mujeres. ^{[ cita requerida ]}

La torsade de pointes (TdP) es una arritmia. Más específicamente, es una forma de taquicardia ventricular polimórfica que se presenta con un intervalo QT largo. El diagnóstico se realiza mediante un electrocardiograma (ECG), que muestra complejos QRS irregulares y rápidos. El término "torsade de pointes" se traduce del francés como "torsión de los picos" porque los complejos parecen ondular o torcerse alrededor de la línea base del ECG. La TdP puede adquirirse por herencia de un síndrome de QT largo congénito o, más comúnmente, por la ingestión de un fármaco farmacológico. Durante los episodios de TdP, los pacientes tienen una frecuencia cardíaca de 200 a 250 latidos/minuto, que puede presentarse como palpitaciones o síncope. La TdP a menudo se resuelve por sí sola, sin embargo, puede conducir a una fibrilación ventricular y causar muerte cardíaca súbita. ^{[ cita requerida ]}

Aunque es difícil predecir qué individuos se verán afectados por el síndrome de QT largo inducido por fármacos, existen factores de riesgo generales que pueden estar asociados con el uso de ciertos medicamentos. ^[1]

En general, a medida que aumenta la dosis de un fármaco, también aumenta el riesgo de prolongación del intervalo QT. Además, se ha demostrado que factores como la infusión rápida, el uso simultáneo de más de un fármaco conocido por prolongar el intervalo QT, el tratamiento con diuréticos , los trastornos electrolíticos ( hipocalemia , hipomagnesemia o hipocalcemia ), la edad avanzada, las bradiarritmias y el sexo femenino son factores de riesgo para desarrollar prolongación del intervalo QT inducida por fármacos. ^[2] Se ha demostrado que la TdP ocurre hasta tres veces más a menudo en pacientes mujeres en comparación con los hombres, probablemente como resultado de la influencia hormonal pospuberal en los canales iónicos cardíacos. El intervalo QTc es más largo en las mujeres, además de tener una respuesta más fuerte a los agentes bloqueadores de IKr. En los hombres, la presencia de testosterona regula positivamente los canales de IKr y, por lo tanto, disminuye el intervalo QT. ^[2] Dicho de otro modo, los estrógenos prolongan el intervalo QT, mientras que los andrógenos lo acortan y disminuyen la respuesta a los agentes bloqueadores del IKr. ^{[ cita requerida ]}

Las cardiopatías estructurales, como la insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio y la hipertrofia ventricular izquierda, también son factores de riesgo. La hipocalemia y/o la hipomagnesemia inducidas por diuréticos que se toman para la insuficiencia cardíaca pueden inducir proarritmia. La isquemia que resulta de los infartos de miocardio también induce una prolongación del intervalo QT. ^{[ cita requerida ]}

Los principales grupos de medicamentos que pueden provocar la prolongación del intervalo QT son los antiarrítmicos , los psiquiátricos y los antibióticos . Otros medicamentos son los antivirales y los antifúngicos.

Fuente: ^[3]

• Clase IA
  • Los fármacos antiarrítmicos de clase IA actúan bloqueando los canales de sodio y potasio. El bloqueo de los canales de sodio tiende a acortar la duración del potencial de acción, mientras que el bloqueo de los canales de potasio lo prolonga. Cuando la concentración del fármaco es baja o normal, la actividad de bloqueo de los canales de potasio tiene prioridad sobre la actividad de bloqueo de los canales de sodio ^[4]
    • Disopiramida
    • Procainamida
    • Propafenona
    • Quinidina
      • Debido al predominio de la actividad bloqueadora del potasio, la TdP se observa con mayor frecuencia con niveles terapéuticos de quinidina. La actividad bloqueadora del sodio es dominante con niveles subterapéuticos, lo que no conduce a la prolongación del intervalo QT ni a la TdP.
• Clase III
  • Los fármacos antiarrítmicos de clase III son bloqueadores de los canales de potasio que provocan prolongación del intervalo QT y están asociados con TdP.
  • Amiodarona
    • La amiodarona actúa de muchas maneras. Bloquea los canales de sodio, potasio y calcio, así como los receptores adrenérgicos alfa y beta. Debido a sus múltiples acciones, la amiodarona provoca prolongación del intervalo QT, pero rara vez se observa TdP.
  • Dofetilida
  • Ibutilida
    • La ibutilida se diferencia de otros agentes antiarrítmicos de clase III en que activa los canales de sodio entrantes lentos y retardados en lugar de inhibir los canales de potasio salientes.
  • Sotalol
    • El sotalol tiene actividad betabloqueante. Aproximadamente entre el 2 y el 7 por ciento de los pacientes que toman al menos 320 mg/día experimentan proarritmia, con mayor frecuencia en forma de TdP. ^[5] Los riesgos y efectos dependen de la dosis.

Los medicamentos psiquiátricos incluyen antipsicóticos y antidepresivos que han demostrado alargar el intervalo QT e inducir TdP, especialmente cuando se administran por vía intravenosa o en concentraciones más altas. ^[3]

• Antipsicóticos típicos
  • Clorpromazina
  • Haloperidol
    • El haloperidol actúa bloqueando el canal KCNH2, la misma vía que bloquean otros fármacos que inducen el síndrome de QT largo. Los pacientes que toman haloperidol tienen un riesgo mayor si también tienen anomalías electrolíticas (como hipocalemia y/o hipomagnesemia), síndrome de QT largo congénito, anomalías cardíacas, hipotiroidismo o si toman simultáneamente otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
  • Sulpirida
  • Tioridazina (riesgo especialmente alto; retirada del mercado por el fabricante precisamente por este motivo)
• Antipsicóticos atípicos
  • Amisulprida
  • Quetiapina
    • Las sobredosis de quetiapina provocan prolongación del intervalo QT en pacientes con riesgo cardíaco.
  • Risperidona
    • La risperidona puede provocar una prolongación leve del intervalo QT, pero no existen advertencias farmacológicas específicas asociadas a ello.
  • Sertindol
  • Ziprasidona
• ISRS
  • Se recomienda realizar un ECG antes de prescribir a los pacientes los agentes ISRS citalopram y escitalopram si la dosis prescrita es superior a 40 mg o 20 mg por día, respectivamente. ^{[ cita requerida ]}
  • Fluoxetina
  • Paroxetina
  • Sertralina
• IRSN
  • Venlafaxina
• Antidepresivos tricíclicos
  • Amitriptilina
  • Desipramina
  • Doxepina
  • Imipramina

Fuente: ^[3]

• Macrólidos
  • Azitromicina
  • Claritromicina
  • Eritromicina
    • Se ha demostrado que, cuando se toma de forma independiente, la eritromicina provoca prolongación del intervalo QT y TdP. La eritromicina actúa inhibiendo la proteína CYP3A. Los pacientes que tienen una actividad baja de CYP3A y también toman simultáneamente otros medicamentos, como disopiramida, pueden provocar prolongación del intervalo QT y TdP.
• Fluoroquinolonas
  • Ciprofloxacino
  • Levofloxacino
  • Moxifloxacino

Fuente: ^[3]

• Cloroquina
• Cisaprida
• Domperidona
• Famotidina
• Foscarnet
• Hidroxicloroquina
• Ibogaína
• Ketoconazol
• Metadona
• Octreotida
• Ondansetrón
• Tacrolimús
• Tamoxifeno

Bloqueo de IKr

En el ECG , el intervalo QT representa la suma de los potenciales de acción en las células del músculo cardíaco . Por lo tanto, la prolongación del QT es resultado de la prolongación del potencial de acción, que puede ser causada por un aumento de la corriente de entrada a través de los canales de sodio o calcio , o una disminución de la corriente de salida a través de los canales de potasio . Al unirse a la proteína de corriente de potasio rectificadora retardada “rápida” , IKr, que está codificada por el gen hERG , e inhibirla, ciertos medicamentos pueden disminuir el flujo de salida de iones de potasio y extender la duración de la repolarización miocárdica de fase 3 , que se refleja como prolongación del QT. ^[2]

La mayoría de los pacientes con prolongación del intervalo QT inducida por fármacos son asintomáticos y se diagnostican únicamente mediante un ECG en asociación con antecedentes de uso de medicamentos que se sabe que provocan prolongación del intervalo QT. ^[6] Una minoría de pacientes son sintomáticos y suelen presentar uno o más signos de arritmia, como mareos, síncope o palpitaciones. ^[6] Si la arritmia persiste, los pacientes pueden sufrir un paro cardíaco repentino. ^{[ cita requerida ]}

El tratamiento requiere identificar y eliminar cualquier medicamento causante y corregir cualquier anomalía electrolítica subyacente. ^[7] Si bien la TdP a menudo se resuelve por sí sola, la cardioversión puede estar indicada si los pacientes se vuelven hemodinámicamente inestables, como lo evidencian signos como hipotensión, estado mental alterado, dolor en el pecho o insuficiencia cardíaca. ^[7] Se ha demostrado que el sulfato de magnesio intravenoso es muy eficaz tanto para el tratamiento como para la prevención de la TdP. ^[7]

El manejo de los pacientes con TdP depende de la estabilidad del paciente. Los signos vitales, el nivel de conciencia y los síntomas actuales se utilizan para evaluar la estabilidad. Los pacientes que están estables deben ser tratados eliminando la causa subyacente y corrigiendo las anomalías electrolíticas, especialmente la hipocalemia. Se debe obtener un ECG, se debe conectar un monitor cardíaco, se debe establecer un acceso intravenoso, se debe administrar oxígeno suplementario y se deben enviar muestras de sangre para los estudios apropiados. Los pacientes deben ser reevaluados continuamente para detectar signos de deterioro hasta que se resuelva la TdP. Además de corregir las anomalías electrolíticas, también se ha demostrado que el magnesio administrado por vía intravenosa es útil. El sulfato de magnesio administrado como un bolo intravenoso de 2 g mezclado con D5W se puede administrar durante un período de 15 minutos en pacientes sin paro cardíaco ^[8] La estimulación auricular o la administración de isoproterenol pueden normalizar la frecuencia cardíaca. ^{[ cita requerida ]}

Los pacientes inestables presentan signos de dolor torácico, hipotensión, frecuencia cardíaca elevada y/o insuficiencia cardíaca. Los pacientes que sufren un paro cardíaco no tendrán pulso y estarán inconscientes. En estos casos, está indicada la desfibrilación y la reanimación. A los pacientes con paro cardíaco se les debe administrar sulfato de magnesio por vía intravenosa durante un período de dos minutos. ^{[ cita requerida ]} Después de diagnosticar y tratar la causa del síndrome de QT largo, también es importante realizar una historia clínica completa y un examen electrocardiográfico. También se debe examinar a los familiares directos para detectar causas hereditarias y congénitas del síndrome de QT inducido por fármacos. ^{[ cita requerida ]}

Lamentablemente, no existe una definición absoluta que describa la incidencia de la prolongación del intervalo QT inducida por fármacos, ya que la mayoría de los datos se obtienen de informes de casos o pequeños estudios observacionales. Aunque la prolongación del intervalo QT es una de las razones más comunes para la retirada de fármacos del mercado, la incidencia general de la prolongación del intervalo QT inducida por fármacos es difícil de estimar. ^[9] Un estudio en Francia estimó que entre el 5 y el 7 % de los informes de taquicardia ventricular , fibrilación ventricular o muerte súbita cardíaca se debían de hecho a la prolongación del intervalo QT y a las torsades de pointes inducidas por fármacos. ^[10] Un estudio observacional de los Países Bajos mostró que el 3,1 % de los pacientes que experimentaron muerte súbita cardíaca también estaban utilizando un fármaco que prolonga el intervalo QT. ^[11]

• Síndrome de QT largo
• Torsades de puntas