SIGLEC6
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
SIGLEC6
Identificadores
AliasSIGLEC6 , CD327, CD33L, CD33L1, CD33L2, CDW327, OBBP1, lectina 6 similar a Ig que se une al ácido siálico
Identificaciones externasOMIM : 604405; HomoloGene : 130495; Tarjetas genéticas : SIGLEC6; OMA :SIGLEC6 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

946

n / A

Conjunto

ENSG00000105492

n / A

Protección unificada

O43699

n / A

RefSeq (ARNm)

n / A

RefSeq (proteína)

n / A

Ubicación (UCSC)Crónicas 19: 51.52 – 51.53 Mbn / A
Búsqueda en PubMed[2]n / A
Wikidatos
Ver/Editar humano

La lectina 6 similar a Ig que se une al ácido siálico es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SIGLEC6 . [3] El gen se denominó originalmente CD33L ( similar a CD33 ) debido a las similitudes entre estos genes, pero más tarde se conoció como OB-BP1 ( proteína 1 de unión a OB [leptina] ) debido a su capacidad para unirse a este factor y, finalmente, SIGLEC6 como el sexto miembro de la familia de receptores SIGLEC en ser identificado. [4] A la proteína también se le ha dado la designación CD CD327. [5]

Expresión

Se descubrió por primera vez que Siglec-6 se expresaba en el tejido placentario, [3] lo que se confirmó cuando esta proteína se identificó de forma independiente en una prueba de detección de proteínas que se unen a la leptina . [4] Utilizando un anticuerpo monoclonal recién generado contra Siglec-6 para detectar la expresión de la proteína, este último estudio descubrió que Siglec-6 se expresaba en los citotrofoblastos y sinciciotrofoblastos placentarios, así como en varias líneas celulares hematopoyéticas humanas, incluidas las células TF-1 , HEL , U937 y THP-1 . Este anticuerpo monoclonal también se unía a casi todas las células B de sangre periférica humanas , aunque informes más recientes no han replicado este hallazgo. [6] [7] También se ha descubierto que Siglec-6 se expresa en gran medida en los mastocitos humanos , incluidos los mastocitos derivados de células progenitoras CD34 + primarias y la línea celular LAD2. [8] Al examinar el proteoma de los mastocitos de varios tejidos, se determinó que Siglec-6 se expresa de manera consistente en los mastocitos de una variedad de tejidos humanos , incluidos el tejido adiposo , la piel , los pulmones y el colon , en niveles relativamente altos. [7] No se detectó Siglec-6 en ningún leucocitos de sangre periférica . La expresión de Siglec-6 en mastocitos humanos se ha extendido desde entonces a los aislados y cultivados de la piel y las líneas de mastocitos HMC-1.2, LUVA, ROSA KIT WT y ROSA KIT D816V , independientemente del estado de mutación de KIT , incluso cuando se pierde la expresión de la superficie celular del receptor relacionado Siglec-8 . [9] Además, la ARNasa de una sola célula de biopsias esofágicas de pacientes con esofagitis eosinofílica o sujetos de control sanos revela que la transcripción de SIGLEC6 solo se detecta en mastocitos y no en ningún otro tipo de células en este tejido. [9] Además de los mastocitos , se ha detectado la expresión de Siglec-6 en células B similares a tejidos agotadas [6] y en una población menor de células dendríticas (CD) conocidas como CD AXL + SIGLEC6+ (AS). [10]También se ha encontrado Siglec-6 en células de leucemia linfocítica crónica y leucemia mieloide aguda y se está explorando como un objetivo de la terapia con células CAR T. [11] [12] [13]

Unión de ligando

Siglec-6 se identificó en una prueba de detección de proteínas que se unen a la leptina , aunque interactuó con la leptina con una afinidad reducida en relación con el receptor de leptina . [4] Como miembro de la familia de receptores Siglec con un residuo de arginina conservado necesario para la unión del ácido siálico , se esperaba que Siglec-6 interactuara con sus ligandos de una manera dependiente del ácido siálico . Sin embargo, la leptina no está sialilada, [14] [15] y, por lo tanto, la unión a Siglec-6 debe ser independiente del ácido siálico . No se ha determinado la relevancia fisiológica de esta interacción. Se descubrió que la unión de la glicodelina A a las líneas celulares del trofoblasto dependía del ácido siálico y competía con la unión de la leptina . [16] La glicodelina A co-inmunoprecipitó con la proteína quimérica Siglec-6-Fc en este estudio, lo que indica una interacción directa entre las proteínas, que también se redujo tras la eliminación enzimática del ácido siálico de la glicodelina A. No se conocen ni el enlace de ácido siálico relevante ni el resto de la estructura de glicano en la glicodelina A necesaria para la unión de Siglec-6. No se han identificado ligandos fisiológicos de Siglec-6 con conexiones aparentes con la biología de los mastocitos . Los estudios iniciales encontraron que Siglec-6 se une al antígeno sialil-Tn (Neu5Acα2–6GalNAcα) pero no al antígeno Tn (GalNAcα), 6′-sialil-lactosa (Neu5Acα2–6Galβ1–4Glc), o 3′-sialil-lactosa (Neu5Acα2–3Galβ1–4Glc). [4] Una caracterización más detallada de la especificidad de unión de glicano de Siglec-6 reveló que Siglec-6, al igual que otros miembros de la familia Siglec , requiere el grupo carboxilo del ácido siálico , pero es único porque no requiere el grupo glicolilo del ácido siálico para unirse. [17]

Señalización y función

Siglec-6 contiene en su dominio citoplasmático dos motivos de señalización conocidos identificados como un motivo inhibidor basado en tirosina del inmunorreceptor (ITIM) y un motivo de cambio basado en tirosina del inmunorreceptor (ITSM). [4] Con base en la presencia de estos motivos, se presumió que Siglec-6 ejerce un efecto inhibidor sobre las cascadas de señalización iniciadas por un receptor portador de un motivo de activación basado en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) a través del reclutamiento y activación de fosfatasas de proteína tirosina como SHP-1 / 2 .

Trofoblastos placentarios

Al introducir versiones mutadas de Siglec-6 que carecen de los residuos de tirosina clave en el ITIM , el ITSM o ambos en una línea celular del trofoblasto y tratar la célula con el inhibidor de la fosfatasa pervanadato, se determinó que ambos motivos son capaces de ser fosforilados y que Siglec-6 es capaz de reclutar SHP-2 tras la fosforilación de estos motivos. [18] Además, se encontró que la unión de la glicodelina A a las líneas celulares del trofoblasto reduce la fosforilación de ERK1 / 2 , los niveles de proteína c-Jun y ARNm, los niveles de ARNm de MMP2 y uPA y la invasividad de una manera dependiente del ácido siálico y de Siglec-6, lo que sugiere que Siglec-6 reduce la invasividad del trofoblasto en respuesta al encuentro con la expresión de glicodelina A en el endometrio decidualizado . [16]

Mastocitos

La ligadura de anticuerpos de Siglec-6 en mastocitos humanos derivados de progenitores CD34 + inhibió la secreción de GM-CSF y redujo ligeramente la desgranulación en respuesta a la reticulación de IgE , aunque la secreción de IL-8 en respuesta a la estimulación no se vio afectada de manera similar. [19] Esta observación de la función inhibidora de Siglec-6 en mastocitos se expandió a mastocitos humanos derivados de piel y a los receptores acoplados a proteína G MRGPRX2 y C5aR , además del FcεRI portador de ITAM . [9] La ligadura de anticuerpos de Siglec-6 redujo la desgranulación de mastocitos en respuesta a niveles más bajos de los estímulos que actúan a través de estos receptores. Sin embargo, se observó una inhibición mucho más potente mediante la co-reticulación de Siglec-6 y FcεRI mediante el uso de un anticuerpo de reticulación secundario o el uso de tetrámeros basados ​​en estreptavidina de anticuerpos dirigidos a Siglec-6 y FcεRI . [9] Además, el efecto inhibidor de la ligadura de Siglec-6 se mantuvo durante al menos 4,5 horas, quizás debido a la estabilidad observada del receptor en la superficie celular después de la ligadura del anticuerpo, lo que sugiere que el receptor puede seguir participando en la señalización inhibidora durante períodos prolongados de tiempo.

Células B similares a tejidos agotadas

La eliminación de SIGLEC6 mediante ARNi en células B similares a tejidos agotadas de individuos infectados por VIH mejora la capacidad de estas células para proliferar o secretar CCL3 o IL-6 tras estimulación. [6] La falta de un ligando Siglec-6 conocido en este sistema sugiere que Siglec-6 puede estar reduciendo la capacidad de respuesta de estas células a través de la señalización tónica.


Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000105492 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ ab Takei Y, Sasaki S, Fujiwara T, Takahashi E, Muto T, Nakamura Y (1997). "Clonación molecular de un gen nuevo similar al antígeno mieloide CD33 y su expresión específica en la placenta". Cytogenetic and Genome Research . 78 (3–4): 295–300. doi :10.1159/000134676. PMID  9465907.
  4. ^ abcde Patel N, Brinkman-Van der Linden EC, Altmann SW, Gish K, Balasubramanian S, Timans JC, Peterson D, Bell MP, Bazan JF, Varki A, Kastelein RA (agosto de 1999). "OB-BP1/Siglec-6. una proteína de unión a leptina y ácido siálico de la superfamilia de inmunoglobulinas". Journal of Biological Chemistry . 274 (32): 22729–38. doi : 10.1074/jbc.274.32.22729 . PMID  10428856.
  5. ^ Zola H, Swart B, Banham A, Barry S, Beare A, Bensussan A, Boumsell L, Buckley CD, Buhring HJ, Clark G, Engel P, Fox D, Jin BQ, Macardle PJ, Malavasi F, Mason D, Stockinger H, Yang X (enero de 2007). "Moléculas de CD 2006: moléculas de diferenciación celular humana". Revista de métodos inmunológicos . 319 (1–2): 1–5. doi :10.1016/j.jim.2006.11.001. PMID  17174972.
  6. ^ abc Kardava L, Moir S, Wang W, Ho J, Buckner CM, Posada JG, O'Shea MA, Roby G, Chen J, Sohn HW, Chun TW, Pierce SK, Fauci AS (julio de 2011). "Atenuación del agotamiento de células B humanas asociadas al VIH mediante la regulación negativa de los receptores inhibidores por ARNi". Journal of Clinical Investigation . 121 (7): 2614–24. doi :10.1172/JCI45685. PMC 3127436 . PMID  21633172. 
  7. ^ ab Plum T, Wang X, Rettel M, Krijgsveld J, Feyerabend TB, Rodewald HR (febrero de 2020). "El proteoma de los mastocitos humanos revela un linaje único, funciones putativas y base estructural para la ablación celular". Inmunidad . 52 (2): 404–416. doi : 10.1016/j.immuni.2020.01.012 . PMID  32049054. S2CID  211086219.
  8. ^ Yokoi H, Myers A, Matsumoto K, Crocker PR, Saito H, Bochner BS (junio de 2006). "Alteración y adquisición de Siglecs durante la maduración in vitro de progenitores CD34+ en mastocitos humanos". Allergy . 61 (6): 769–76. doi :10.1111/j.1398-9995.2006.01133.x. PMID  16677248. S2CID  21873800.
  9. ^ abcd Robida PA, Rische CH, Morgenstern NB-B, Janarthanam R, Cao Y, Krier-Burris RA, Korver W, Xu A, Luu T, Schanin J, Leung J, Rothenberg ME, Wechsler JB, Youngblood BA, Bochner BS, O'Sullivan JA (marzo de 2022). "Caracterización funcional y fenotípica de Siglec-6 en mastocitos humanos". Cells . 11 (7): 1138. doi : 10.3390/cells11071138 . PMC 8997871 . PMID  35406705. 
  10. ^ Villani AC, Satija R, Reynolds G, Sarkizova S, Shekhar K, Fletcher J, Griesbeck M, Butler A, Zheng S, Lazo S, Jardine L, Dixon D, Stephenson E, Nilsson E, Grundberg I, McDonald D, Filby A, Li W, De Jager PL, Rozenblatt-Rosen O, Lane AA, Haniffa M, Regev A, Hacohen N (abril 2017). "La secuencia de ARN unicelular revela nuevos tipos de células dendríticas, monocitos y progenitores de la sangre humana". Ciencia . 356 (6335): eah4573. doi : 10.1126/ciencia.aah4573. hdl : 1721.1/116797. PMC 5775029 . Número de modelo: PMID  28428369. Número de modelo: S2CID  31380838. 
  11. ^ Chang J, Peng H, Shaffer BC, Baskar S, Wecken IC, Cyr MG, Martinez GJ, Soden J, Freeth J, Wiestner A, Rader C (septiembre de 2018). "Siglec-6 en células de leucemia linfocítica crónica es un objetivo para los anticuerpos de células madre hematopoyéticas posteriores al trasplante alogénico". Cancer Immunology Research . 6 (9): 1008–1013. doi :10.1158/2326-6066.CIR-18-0102. PMC 6125214 . PMID  29980538. 
  12. ^ Kovalovsky D, Yoon JH, Cyr MG, Simon S, Voynova E, Rader C, Wiestner A, Alejo J, Pittaluga S, Gress RE (septiembre de 2021). "Siglec-6 es un objetivo para el tratamiento de células T con receptores de antígenos quiméricos en la leucemia linfocítica crónica". Leucemia . 35 (9): 2581–2591. doi :10.1038/s41375-021-01188-3. PMC 8384967 . PMID  33633313. S2CID  232044054. 
  13. ^ Jetani H, Navarro-Bailon A, Maucher M, Frenz S, Verbruggen C, Yeguas A, Vidriales MB, González M, Saborido JR, Kraus S, Mestermann K, Thomas S, Bonig H, Luu M, Monjezi R, Mougiakakos D , Sauer M, Einsele H, Hudacek M (noviembre de 2021). "Siglec-6 es un nuevo objetivo para la terapia con células T con CAR en la leucemia mieloide aguda". Sangre . 138 (19): 1830–1842. doi : 10.1182/sangre.2020009192 . PMC 9642786 . PMID  34289026. S2CID  236175815. 
  14. ^ Cohen SL, Halaas JL, Friedman JM, Chait BT, Bennett L, Chang D, Hecht R, Collins F (agosto de 1996). "Caracterización de la leptina humana". Nature . 382 (6592): 589. Bibcode :1996Natur.382Q.589C. doi : 10.1038/382589a0 . PMID  8757126. S2CID  28066268.
  15. ^ Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM (diciembre de 1994). "Clonación posicional del gen obeso del ratón y su homólogo humano". Nature . 372 (6505): 425–32. Bibcode :1994Natur.372..425Z. doi :10.1038/372425a0. PMID  7984236. S2CID  4359725.
  16. ^ ab Lam KKW, Chiu PCN, Lee CL, Pang RTK, Leung CON, Koistinen H, Seppala M, Ho PC, Yeung WSB (octubre de 2011). "La proteína glicodelina-A interactúa con la proteína Siglec-6 para suprimir la invasividad del trofoblasto mediante la regulación negativa de la vía de señalización de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK)/c-Jun". Journal of Biological Chemistry . 286 (43): 37118–27. doi : 10.1074/jbc.M111.233841 . PMC 3199459 . PMID  21880722. 
  17. ^ Brinkman-Van der Linden EC, Varki A (marzo de 2000). "Nuevos aspectos de las especificidades de unión de siglec, incluyendo la importancia de la fucosilación y del epítopo sialil-Tn. Lectinas de la superfamilia de inmunoglobulinas que se unen al ácido siálico". Journal of Biological Chemistry . 275 (12): 8625–32. doi : 10.1074/jbc.275.12.8625 . PMID  10722702.
  18. ^ Stefanski AL, Renecle MD, Rumer KK, Winn VD (marzo de 2014). "La fosforilación de Siglec-6 en residuos de tirosina intracelulares conduce al reclutamiento de la fosfatasa SHP-2". Reproductive Sciences . 21 (3): 388A.
  19. ^ Yu Y, Blokhuis BRJ, Diks MAP, Keshavarzian A, Garssen J, Redegeld FA (septiembre de 2018). "La inhibición funcional de Siglec-6 aumenta en los mastocitos asociados al cáncer colorrectal humano". Frontiers in Immunology . 9 : 2138. doi : 10.3389/fimmu.2018.02138 . PMC 6159741 . PMID  30294327. 

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=SIGLEC6&oldid=1217740245"