Inmunoglobulina E

La inmunoglobulina E ( IgE ) es un tipo de anticuerpo (o " isotipo " de inmunoglobulina (Ig) ) que se ha encontrado solo en mamíferos . La IgE es sintetizada por células plasmáticas . Los monómeros de IgE consisten en dos cadenas pesadas (cadena ε) y dos cadenas ligeras, con la cadena ε que contiene cuatro dominios constantes similares a Ig (Cε1–Cε4). ^[1] Se cree que la IgE es una parte importante de la respuesta inmunitaria contra la infección por ciertos gusanos parásitos , incluidos Schistosoma mansoni , Trichinella spiralis , ^{[2] [3]} y Fasciola hepatica . ^[4] La IgE también se utiliza durante la defensa inmunitaria contra ciertos parásitos protozoarios como Plasmodium falciparum . ^[5] La IgE puede haber evolucionado como una defensa para proteger contra los venenos. ^{[6] [7] [8]}

La IgE también tiene un papel esencial en la hipersensibilidad de tipo I , ^[9] que se manifiesta en varias enfermedades alérgicas, como el asma alérgica , la mayoría de los tipos de sinusitis , la rinitis alérgica , las alergias alimentarias y tipos específicos de urticaria crónica y dermatitis atópica . La IgE también juega un papel fundamental en las respuestas a los alérgenos, como las reacciones anafilácticas a los medicamentos, las picaduras de abejas y las preparaciones de antígenos utilizadas en la inmunoterapia de desensibilización .

La IgE es típicamente el isotipo menos abundante: los niveles de IgE en suero sanguíneo en un individuo no atópico son solo el 0,05% de la concentración de Ig, ^[10] en comparación con el 75% para las IgG a 10 mg/ml. A pesar de esto, es capaz de desencadenar anafilaxia , una de las reacciones inmunológicas más rápidas y graves. ^[11]

La IgE fue descubierta simultáneamente en 1966 y 1967 por dos grupos independientes: ^[12] por Kimishige Ishizaka y su esposa Teruko Ishizaka en el Instituto y Hospital de Investigación del Asma Infantil en Denver , Colorado , ^[13] y por Gunnar Johansson y Hans Bennich  [sv] en Uppsala , Suecia . ^[14] Su artículo conjunto fue publicado en abril de 1969. ^[15]

La IgE activa la respuesta alérgica mediada por IgE uniéndose a los receptores Fc que se encuentran en la superficie de los mastocitos y los basófilos . Los receptores Fc también se encuentran en los eosinófilos , monocitos , macrófagos y plaquetas en los seres humanos. Hay dos tipos de receptores Fcε: ^{[ cita requerida ]}

• FcεRI (receptor Fcε tipo I), el receptor de IgE de alta afinidad
• FcεRII (receptor Fcε tipo II), también conocido como CD23, el receptor de IgE de baja afinidad

La IgE puede regular positivamente la expresión de ambos tipos de receptores Fcε. FcεRI se expresa en mastocitos, basófilos y células dendríticas presentadoras de antígenos tanto en ratones como en humanos. La unión de antígenos a IgE ya unida por el FcεRI en mastocitos provoca la reticulación de la IgE unida y la agregación del FcεRI subyacente, lo que lleva a la desgranulación (la liberación de mediadores) y la secreción de varios tipos de citocinas tipo 2 como la interleucina (IL)-3 y el factor de células madre (SCF), que ayudan a los mastocitos a sobrevivir y acumularse en el tejido, e IL-4 , IL-5 , IL-13 e IL-33 , que a su vez activan las células linfoides innatas del grupo 2 ( ILC2 o células auxiliares naturales). Los basófilos comparten un progenitor hematopoyético común con los mastocitos; Al unirse a la superficie de sus IgE mediante antígenos, también liberan citocinas de tipo 2, incluidas IL-4 e IL-13, y otros mediadores inflamatorios. El receptor de baja afinidad (FcεRII) siempre se expresa en las células B ; pero la IL-4 puede inducir su expresión en las superficies de macrófagos, eosinófilos, plaquetas y algunas células T. [ ^{16] [17]}

El isotipo IgE ha coevolucionado con los basófilos y los mastocitos en la defensa contra parásitos como los helmintos (como el Schistosoma), pero también puede ser eficaz en infecciones bacterianas. ^[18] La investigación epidemiológica muestra que el nivel de IgE aumenta cuando se infecta con Schistosoma mansoni , ^[19] Necator americanus , ^[20] y nematodos ^[21] en humanos. Es muy probable que sea beneficioso para la eliminación de anquilostomas del pulmón. ^{[ cita requerida ]}

En 1981, Margie Profet sugirió que las reacciones alérgicas habían evolucionado como una última línea de defensa para protegerse contra los venenos . ^[6] Aunque en ese momento fueron controvertidos, nuevos trabajos respaldan algunas de las ideas de Profet sobre el papel adaptativo de las alergias como defensa contra toxinas nocivas. ^[7]

En 2013 se descubrió que los anticuerpos IgE desempeñan un papel esencial en la resistencia adquirida a los venenos de abeja melífera ^[8] y de víbora de Russell . ^{[8] [22]} Los autores concluyeron que "una pequeña dosis de veneno de abeja confería inmunidad a una dosis mucho mayor y letal" y "este tipo de respuesta inmunitaria adaptativa, asociada a la IgE y específica del veneno, se desarrolló, al menos en términos evolutivos, para proteger al huésped contra cantidades potencialmente tóxicas de veneno, como sucedería si el animal se encontrara con un nido entero de abejas o en caso de una mordedura de serpiente". _[ ^8] [ ^{23] [24]} El alérgeno principal del veneno de abeja ( fosfolipasa A2 ) induce una respuesta inmunitaria Th2 , asociada con la producción de anticuerpos IgE, que puede "aumentar la resistencia de los ratones al desafío con dosis potencialmente letales". ^[25]

Aunque todavía no se comprende bien, la IgE puede desempeñar un papel importante en el reconocimiento del cáncer por parte del sistema inmunitario ^[26] , en el que la estimulación de una fuerte respuesta citotóxica contra células que muestran solo pequeñas cantidades de marcadores tempranos de cáncer sería beneficiosa. Si este fuera el caso, los tratamientos anti-IgE como el omalizumab (para las alergias) podrían tener algunos efectos secundarios indeseables. Sin embargo, un estudio reciente, que se realizó en base a un análisis agrupado utilizando datos completos de 67 ensayos clínicos de fase I a IV de omalizumab en varias indicaciones, concluyó que es poco probable que exista una relación causal entre la terapia con omalizumab y la malignidad. ^[27]

Las personas atópicas pueden tener hasta diez veces el nivel normal de IgE en la sangre (como los que padecen el síndrome de hiper-IgE ). Sin embargo, esto puede no ser un requisito para que aparezcan los síntomas, como se ha visto en asmáticos con niveles normales de IgE en la sangre: investigaciones recientes han demostrado que la producción de IgE puede ocurrir localmente en la mucosa nasal. ^[28]

La IgE que puede reconocer específicamente un alérgeno (normalmente se trata de una proteína, como el ácaro del polvo Der p 1 , el Fel d 1 de gato , el polen de la hierba o la ambrosía , la proteína de los alimentos, etc.) tiene una interacción única y duradera con su receptor de alta afinidad FcεRI, de modo que los basófilos y los mastocitos , capaces de mediar reacciones inflamatorias, se "preparan", listos para liberar sustancias químicas como la histamina , los leucotrienos y ciertas interleucinas. Estas sustancias químicas causan muchos de los síntomas que asociamos con la alergia, como la constricción de las vías respiratorias en el asma , la inflamación local en el eccema , el aumento de la secreción de moco en la rinitis alérgica y el aumento de la permeabilidad vascular, se presume, para permitir que otras células inmunitarias accedan a los tejidos, pero que pueden provocar una caída potencialmente mortal de la presión arterial como en la anafilaxia . ^{[ cita requerida ]}

Se sabe que la IgE está elevada en varios trastornos autoinmunes como el LES , la artritis reumatoide (AR) y la psoriasis , y se cree que tiene importancia patogénica en el LES y la AR al provocar una reacción de hipersensibilidad. ^{[29] [30]}

Se cree que la regulación de los niveles de IgE a través del control de la diferenciación de células B a células plasmáticas secretoras de anticuerpos involucra al receptor de "baja afinidad" FcεRII, o CD23 . ^[31] El CD23 también puede permitir la presentación facilitada de antígenos, un mecanismo dependiente de IgE por el cual las células B que expresan CD23 pueden presentar alérgenos a (y estimular) células T auxiliares específicas , causando la perpetuación de una respuesta _Th2 , una de cuyas características es la producción de más anticuerpos. ^[32]

El diagnóstico de alergia se realiza con mayor frecuencia revisando el historial médico de una persona y encontrando un resultado positivo para la presencia de IgE específica del alérgeno al realizar una prueba cutánea o de sangre. ^[33] La prueba de IgE específica es la prueba comprobada para la detección de alergias; la evidencia no muestra que la prueba indiscriminada de IgE o la prueba de inmunoglobulina G (IgG) puedan respaldar el diagnóstico de alergia. ^[34]

En la actualidad, las enfermedades alérgicas y el asma se tratan habitualmente con uno o más de los siguientes fármacos: (1) antihistamínicos y antileucotrienos , que antagonizan los mediadores inflamatorios histamina y leucotrienos, (2) corticosteroides locales o sistémicos (orales o inyectables), que suprimen un amplio espectro de mecanismos inflamatorios, (3) broncodilatadores de acción corta o prolongada , que relajan el músculo liso de las vías respiratorias constreñidas en el asma, o (4) estabilizadores de los mastocitos , que inhiben la desgranulación de los mastocitos que normalmente se desencadena por la unión de IgE en FcεRI . Se sabe que el uso a largo plazo de corticosteroides sistémicos causa muchos efectos secundarios graves y es aconsejable evitarlos, si hay terapias alternativas disponibles. ^{[ cita requerida ]}

La IgE, la vía de síntesis de IgE y la vía alérgica/inflamatoria mediada por IgE son todas dianas importantes para intervenir en los procesos patológicos de la alergia, el asma y otras enfermedades mediadas por IgE. La vía de diferenciación y maduración de los linfocitos B que finalmente generan células plasmáticas secretoras de IgE pasan por los pasos intermedios de los linfoblastos B que expresan IgE e implica la interacción con las células B de memoria que expresan IgE. Tanox , una empresa de biotecnología con sede en Houston, Texas, propuso en 1987 que al dirigirse a la IgE unida a la membrana (mIgE) en los linfoblastos B y las células B de memoria, esas células pueden ser lisadas o reguladas a la baja, logrando así la inhibición de la producción de IgE específica de antígeno y, por lo tanto, un cambio del equilibrio inmunológico hacia mecanismos no IgE. ^[35] Se desarrollaron dos enfoques dirigidos a la vía de la IgE y ambos están en desarrollo activo. En el primer enfoque, el fármaco de anticuerpo anti-IgE omalizumab (nombre comercial Xolair ) reconoce la IgE no unida a sus receptores y se utiliza para neutralizar o eliminar la IgE existente y evitar que se una a los receptores de los mastocitos y basófilos. Xolair ha sido aprobado en muchos países para tratar el asma alérgica grave y persistente. También ha sido aprobado en marzo de 2014 en la Unión Europea ^[36] y los EE. UU. ^[37] para tratar la urticaria crónica espontánea , que no se puede tratar adecuadamente con antihistamínicos H1 . En el segundo enfoque, se han preparado anticuerpos específicos para un dominio de 52 residuos de aminoácidos, denominado CεmX o M1' (M1 prime), presente solo en la mIgE humana en las células B y no en la IgE libre soluble, y están en desarrollo clínico para el tratamiento de la alergia y el asma. ^{[38] [39]} Un anticuerpo humanizado anti-M1', quilizumab , está en ensayo clínico de fase IIb. ^{[40] [41]}

En 2002, investigadores de la División Randall de Biofísica Celular y Molecular determinaron la estructura de la IgE. ^[42] La comprensión de esta estructura (que es atípica de otros isotipos en el sentido de que es muy curvada y asimétrica) y de la interacción de la IgE con el receptor FcεRI permitirá el desarrollo de una nueva generación de fármacos antialérgicos que busquen interferir con la interacción IgE-receptor. Es posible diseñar tratamientos más económicos que los anticuerpos monoclonales (por ejemplo, fármacos de moléculas pequeñas) que utilicen un enfoque similar para inhibir la unión de la IgE a su receptor. ^{[ cita requerida ]}