Interleucina 8
Proteína de mamíferos encontrada en humanos

CXCL8
Estructuras disponibles
APBúsqueda de UniProt Humano: PDBe RCSB
Identificadores
AliasCXCL8 , ligando 8 de quimiocina (motivo CXC), GCP-1, GCP1, LECT, LUCT, LYNAP, MDNCF, MONAP, NAF, NAP-1, NAP1, IL8, ligando 8 de quimiocina con motivo CXC, interleucina-8, SCYB8
Identificaciones externasOMIM : 146930; HomoloGene : 47937; Tarjetas genéticas : CXCL8; OMA :CXCL8 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3576

n / A

Conjunto

ENSG00000169429

n / A

Protección unificada

P10145

n / A

RefSeq (ARNm)

Número de serie 000584 Número de
serie 001354840

n / A

RefSeq (proteína)

NP_000575
NP_001341769

n / A

Ubicación (UCSC)Crónicas 4: 73.74 – 73.74 Mbn / A
Búsqueda en PubMed[2]n / A
Wikidatos
Ver/Editar humano

La interleucina 8 ( IL-8 o ligando 8 de quimiocina (motivo CXC), CXCL8 ) es una quimiocina producida por macrófagos y otros tipos de células como células epiteliales , células del músculo liso de las vías respiratorias [3] y células endoteliales. Las células endoteliales almacenan IL-8 en sus vesículas de almacenamiento, los cuerpos de Weibel-Palade . [4] [5] En humanos, la proteína interleucina-8 está codificada por el gen CXCL8 . [6] La IL-8 se produce inicialmente como un péptido precursor de 99 aminoácidos que luego sufre una escisión para crear varias isoformas activas de IL-8. [7] En cultivo, un péptido de 72 aminoácidos es la forma principal secretada por los macrófagos. [7]

Existen numerosos receptores en la superficie de la membrana capaces de unirse a IL-8; los tipos estudiados con más frecuencia son los receptores serpentinos acoplados a proteína G CXCR1 y CXCR2 . La expresión y afinidad por IL-8 difiere entre los dos receptores (CXCR1 > CXCR2). A través de una cadena de reacciones bioquímicas, IL-8 se secreta y es un mediador importante de la reacción inmune en la respuesta del sistema inmune innato.

Función

La IL-8, también conocida como factor quimiotáctico de neutrófilos , tiene dos funciones principales. Induce la quimiotaxis en las células diana, principalmente los neutrófilos pero también otros granulocitos, haciendo que migren hacia el sitio de la infección. La IL-8 también estimula la fagocitosis una vez que han llegado. También se sabe que la IL-8 es un potente promotor de la angiogénesis . En las células diana, la IL-8 induce una serie de respuestas fisiológicas necesarias para la migración y la fagocitosis, como el aumento del Ca 2+ intracelular , la exocitosis (p. ej., liberación de histamina ) y el estallido respiratorio .

La IL-8 puede ser secretada por cualquier célula con receptores tipo toll que estén involucrados en la respuesta inmune innata y se ha demostrado que es una quimiocina signataria de las células T CR2+ vírgenes, también conocidas como emigrantes tímicos recientes. [8] Por lo general, son los macrófagos los que ven un antígeno primero y, por lo tanto, son las primeras células en liberar IL-8 para reclutar otras células. Se ha informado que tanto las formas monoméricas como las homodímeras de IL-8 son potentes inductores de los receptores de quimiocinas CXCR1 y CXCR2. El homodímero es más potente, pero la metilación de Leu25 puede bloquear la actividad de los homodímeros. La IL-8 es un miembro de la familia de quimiocinas CXC . Los genes que codifican esta y los otros diez miembros de la familia de quimiocinas CXC forman un grupo en una región mapeada en el cromosoma 4q. [6]

Se cree que la IL-8 desempeña un papel en la patogenia de la bronquiolitis , una enfermedad común del tracto respiratorio causada por una infección viral. [ cita requerida ]

Otra función clave de la señalización celular estimulada por IL-8 es el inicio del estallido oxidativo. [9] Este proceso permite la acumulación de enzimas proteolíticas y especies reactivas de oxígeno (ROS) que son necesarias para descomponer la matriz extracelular y la membrana basal. Estas se liberan en gránulos secretores, junto con más integrinas. La liberación de ROS y enzimas dañinas se regula para minimizar el daño al huésped, pero continúa hasta llegar al sitio de la infección en el que llevará a cabo sus funciones efectoras. [10]

Quimiotaxis de los neutrófilos mediada por IL-8

La IL-8 es la citocina principal implicada en el reclutamiento de neutrófilos al sitio de la lesión o infección; en un proceso llamado quimiotaxis . Una serie de variables son esenciales para la quimiotaxis exitosa de los neutrófilos, incluida la mayor expresión de moléculas de adhesión de alta afinidad para fijar el neutrófilo al endotelio cerca del sitio afectado (y, por lo tanto, no se elimina hacia el sistema circulatorio), y que el neutrófilo pueda digerir su camino a través de la membrana basal y la matriz extracelular (ECM) para llegar al sitio afectado. La IL-8 desempeña un papel clave en la inducción de la señalización celular necesaria para provocar estos cambios. [11]

En primer lugar, en el lugar de la infección, la liberación de histamina provoca una vasodilatación de los capilares próximos a la zona lesionada, lo que ralentiza el flujo sanguíneo en la región y estimula a los leucocitos, como los neutrófilos, a acercarse al endotelio y alejarse del centro del lumen, donde la velocidad del flujo sanguíneo es más alta. Una vez que esto ocurre, se producen interacciones débiles entre las selectinas expresadas en los neutrófilos y las células endoteliales (cuya expresión también aumenta mediante la acción de IL-8 y otras citocinas). En los neutrófilos, estas son: selectinas L, y en la célula endotelial: selectinas P y E. Esto provoca la fase de "rotación" de la quimiotaxis.

Una vez que el neutrófilo se desplaza por el endotelio, entra en contacto con una molécula de IL-8 expresada en la superficie, que estimula la vía de señalización celular, mediada por un receptor de proteína acoplada a G. La unión de IL-8 a CXCR1/2 en el neutrófilo estimula a los neutrófilos a regular positivamente su expresión de la integrina , LFA-1 (antígeno asociado a la función linfocítica 1) , que participa en la unión de alta afinidad con los receptores ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular 1) expresados ​​en el endotelio. La expresión y afinidad de LFA-1 aumenta significativamente para maximizar la unión. Esto hace que el neutrófilo disminuya su velocidad aún más hasta que se queda estacionario. [11]

Células objetivo

Si bien los granulocitos neutrófilos son las células diana primarias de IL-8, existe una gama relativamente amplia de células ( células endoteliales , macrófagos , mastocitos y queratinocitos ) que responden a esta quimiocina. La actividad quimioatrayente de IL-8 en concentraciones similares a las de los vertebrados se demostró en Tetrahymena pyriformis , lo que sugiere una estructura y función filogenéticamente bien conservadas para esta quimiocina. [12]

Importancia clínica

La interleucina-8 es un mediador clave asociado con la inflamación, donde desempeña un papel clave en el reclutamiento y la desgranulación de neutrófilos. [13] Como ejemplo, se ha citado como mediador proinflamatorio en la gingivitis [14] y la psoriasis .

La secreción de interleucina-8 aumenta por el estrés oxidativo, lo que provoca el reclutamiento de células inflamatorias e induce un aumento adicional de los mediadores del estrés oxidativo, lo que la convierte en un parámetro clave en la inflamación localizada. [15] Se ha demostrado que la IL-8 está asociada con la obesidad . [16]

También se ha implicado que la IL-8 tiene un papel en el cáncer colorrectal al actuar como un factor de crecimiento autocrino para las líneas celulares de carcinoma de colon [17] o la promoción de la división y posible migración mediante la escisión de moléculas de metaloproteinasa . [18] También se ha demostrado que la IL-8 juega un papel importante en la quimiorresistencia del mesotelioma pleural maligno al inducir la expresión de transportadores transmembrana. [19]

Si una madre embarazada tiene niveles elevados de interleucina-8, existe un mayor riesgo de esquizofrenia en su descendencia. [20 ] Se ha demostrado que los niveles elevados de interleucina 8 reducen la probabilidad de respuestas positivas a la medicación antipsicótica en la esquizofrenia. [21]

La IL-8 también se ha visto implicada en la patología de la fibrosis quística. A través de su acción como molécula de señalización, la IL-8 es capaz de reclutar y guiar a los neutrófilos hacia el epitelio pulmonar. La sobreestimulación y disfunción de estos neutrófilos reclutados dentro de las vías respiratorias da como resultado la liberación de una serie de moléculas proinflamatorias y proteasas que provocan un mayor daño del tejido pulmonar. [22]

Algunas benzodiazepinas tienen efectos inhibidores sobre la secreción de interleucina-8 mediada por el receptor de adenosina A2B en los mastocitos humanos . En un estudio de 2013, el diazepam , el 4′-clorodiazepam y el flunitrazepam redujeron notablemente la producción de interleucina-8 inducida por NECA en ese orden de potencia, mientras que el clonazepam mostró solo una inhibición modesta. [23]

Regulación de la expresión

La expresión de IL-8 está regulada negativamente por varios mecanismos. El miRNA-146a/b-5p reprime indirectamente la expresión de IL-8 silenciando la expresión de IRAK1 . [24] Además, el 3'UTR de IL-8 contiene un elemento rico en A/U que lo hace extremadamente inestable en determinadas condiciones. IL-8 y otras citocinas inflamatorias forman un círculo vicioso con el factor de transcripción NF-κB en la fibrosis quística . [25] La regulación de NF-κB representa una nueva terapia anti-IL-8 para su uso en enfermedades inflamatorias como la fibrosis quística. También se ha descubierto que las vías que conducen a la inducción de la fosforilación de la proteína ribosomal S6 (rpS6) mejoran la síntesis de la proteína IL-8. Este control traduccional de la expresión de IL-8 depende de secuencias proximales ricas en A/U (APS), que se encuentran en el 3'UTR de IL-8 inmediatamente después del codón de terminación. [26]

Nomenclatura

El Subcomité de Nomenclatura de Quimiocinas de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas renombró a IL-8 como CXCL8 . [27] Su símbolo genético HUGO aprobado es CXCL8 . Sus receptores fueron renombrados de manera similar:

  • Receptor de interleucina 8, alfa — CXCR1
  • Receptor de interleucina 8 beta — CXCR2

Referencias

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Lectura adicional

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