KIT (gen)
Proteína de mamíferos y gen codificador de proteínas

EQUIPO
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasKIT , C-Kit, CD117, PBT, SCFR, receptor de tirosina quinasa del protooncogén KIT, MASTC, protooncogén KIT, receptor de tirosina quinasa
Identificaciones externasOMIM : 164920; MGI : 96677; HomoloGene : 187; Tarjetas genéticas : KIT; OMA :KIT - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3815

16590

Conjunto

ENSG00000157404

ENSMUSG00000005672

Protección unificada

P10721

P05532

RefSeq (ARNm)

Número de serie 000222 Número de
serie 001093772

NM_001122733
NM_021099

RefSeq (proteína)

NP_000213
NP_001087241

NP_001116205
NP_066922

Ubicación (UCSC)Crónica 4: 54.66 – 54.74 MbCrónica 5: 75,74 – 75,82 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El protooncogén c-KIT es el gen que codifica la proteína tirosina quinasa del receptor conocida como tirosina-proteína quinasa KIT , CD117 ( grupo de diferenciación 117) o receptor del factor de crecimiento de mastocitos/células madre ( SCFR ). [5] Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [6] [7] KIT fue descrito por primera vez por el bioquímico alemán Axel Ullrich en 1987 como el homólogo celular del oncogén viral del sarcoma felino v-kit. [8]

Función

KIT es un receptor de citocinas expresado en la superficie de las células madre hematopoyéticas , así como de otros tipos de células. Las formas alteradas de este receptor pueden estar asociadas con algunos tipos de cáncer . [9] KIT es un receptor de tirosina quinasa tipo III, que se une al factor de células madre , también conocido como "factor de acero" o "ligando c-kit". Cuando este receptor se une al factor de células madre (SCF), forma un dímero que activa su actividad intrínseca de tirosina quinasa, que a su vez fosforila y activa moléculas de transducción de señales que propagan la señal en la célula. [10] Después de la activación, el receptor se ubiquitina para marcarlo para su transporte a un lisosoma y su posterior destrucción. La señalización a través de KIT desempeña un papel en la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. Por ejemplo, la señalización de KIT es necesaria para la supervivencia de los melanocitos y también está involucrada en la hematopoyesis y la gametogénesis . [11]

Estructura

Al igual que otros miembros de la familia de receptores de tirosina quinasa III , KIT consta de un dominio extracelular, un dominio transmembrana, un dominio yuxtamembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular. El dominio extracelular está compuesto por cinco dominios similares a inmunoglobulinas, y el dominio de proteína quinasa está interrumpido por una secuencia de inserción hidrofílica de aproximadamente 80 aminoácidos. El factor de células madre ligando se une a través del segundo y tercer dominio de inmunoglobulina. [12] [10] [13]

Marcador de superficie celular

Las moléculas de grupo de diferenciación (CD) son marcadores en la superficie celular, reconocidos por conjuntos específicos de anticuerpos , que se utilizan para identificar el tipo de célula, la etapa de diferenciación y la actividad de una célula. KIT es un marcador de superficie celular importante que se utiliza para identificar ciertos tipos de progenitores hematopoyéticos (sangre) en la médula ósea . Para ser específicos, las células madre hematopoyéticas (HSC), los progenitores multipotentes (MPP) y los progenitores mieloides comunes (CMP) expresan altos niveles de KIT. Los progenitores linfoides comunes (CLP) expresan bajos niveles de superficie de KIT. KIT también identifica los primeros progenitores de timocitos en el timo : los progenitores del linaje T temprano (ETP/DN1) y los timocitos DN2 expresan altos niveles de c-Kit. También es un marcador para las células madre de próstata de ratón . [14] Además, los mastocitos , los melanocitos en la piel y las células intersticiales de Cajal en el tracto digestivo expresan KIT. En los seres humanos, la expresión de c-kit en células linfoides innatas (ILC) de tipo auxiliar que carecen de la expresión de CRTH2 (CD294) se utiliza para marcar la población de ILC3. [15]

La CD117/c-KIT no solo se expresa en células madre derivadas de la médula ósea, sino también en las que se encuentran en otros órganos adultos, como la próstata, el hígado y el corazón, lo que sugiere que las vías de señalización de SCF/c-KIT pueden contribuir a la pluripotencialidad en algunos órganos. Además, se ha asociado a c-KIT con numerosos procesos biológicos en otros tipos de células. Por ejemplo, se ha demostrado que la señalización de c-KIT regula la ovogénesis, la foliculogénesis y la espermatogénesis, desempeñando papeles importantes en la fertilidad femenina y masculina. [16]

Movilización

Las células progenitoras hematopoyéticas normalmente están presentes en la sangre en niveles bajos. La movilización es el proceso por el cual se hace que las células progenitoras migren de la médula ósea al torrente sanguíneo, aumentando así su número en la sangre. La movilización se utiliza clínicamente como una fuente de células madre hematopoyéticas para el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT). La señalización a través de KIT se ha implicado en la movilización. En la actualidad, el G-CSF es el principal fármaco utilizado para la movilización; activa indirectamente a KIT. Plerixafor (un antagonista de CXCR4 - SDF1 ) en combinación con G-CSF, también se está utilizando para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas. Actualmente se están desarrollando agonistas directos de KIT como agentes de movilización.

Papel en el cáncer

Las mutaciones activadoras en este gen están asociadas con tumores del estroma gastrointestinal , seminoma testicular , enfermedad de los mastocitos, melanoma y leucemia mieloide aguda , mientras que las mutaciones inactivadoras están asociadas con el defecto genético piebaldismo . [6]

c-KIT desempeña un papel importante en la regulación de muchos mecanismos que conducen a la formación de tumores y la progresión de carcinomas. Se ha propuesto que c-KIT es un regulador de la pluripotencialidad en varios tipos de cáncer. Su expresión se ha relacionado con la pluripotencialidad del cáncer en células de cáncer de ovario, células de cáncer de colon, células de cáncer de pulmón de células no pequeñas y células de cáncer de próstata. c-KIT también se ha relacionado con la transición epitelial-mesenquimal (EMT), que es importante para la agresividad tumoral y el potencial metastásico. La expresión ectópica de c-KIT y EMT se ha relacionado en el carcinoma quístico denoide de la glándula salival, carcinomas tímicos, células de cáncer de ovario y células de cáncer de próstata. Varias líneas de evidencia sugieren que la señalización SCF/c-KIT desempeña un papel importante en el microambiente tumoral. Por ejemplo, en ratones, los altos niveles de c-KIT en los mastocitos, así como su presencia en el microambiente tumoral, promueven la angiogénesis, lo que conduce a un mayor crecimiento tumoral y metástasis. [16]

Terapias anti-KIT

KIT es un protooncogén , lo que significa que la sobreexpresión o las mutaciones de esta proteína pueden provocar cáncer. [17] Los seminomas, un subtipo de tumores de células germinales testiculares , con frecuencia tienen mutaciones activadoras en el exón 17 de KIT. Además, el gen que codifica KIT se sobreexpresa y amplifica con frecuencia en este tipo de tumor, y se presenta con mayor frecuencia como un amplicón de un solo gen. [18] Las mutaciones de KIT también se han implicado en la leucemia , un cáncer de progenitores hematopoyéticos, el melanoma , la enfermedad de los mastocitos y los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). La eficacia de imatinib (nombre comercial Gleevec), un inhibidor de KIT, está determinada por el estado de mutación de KIT:

Cuando la mutación se ha producido en el exón 11 (como es el caso muchas veces en los GIST), los tumores responden al imatinib . Sin embargo, si la mutación se produce en el exón 17 (como suele ser el caso en seminomas y leucemias), el receptor no es inhibido por imatinib . En esos casos se pueden utilizar otros inhibidores como dasatinib, avapritinib o nilotinib . Los investigadores investigaron el comportamiento dinámico del receptor KIT D816H de tipo salvaje y mutante, y enfatizaron la región de bucle A extendido (EAL) (805-850) realizando un análisis computacional. [19] Su investigación atómica del receptor KIT mutante que enfatizó en la región EAL proporcionó una mejor comprensión del mecanismo de resistencia al sunitinib del receptor KIT y podría ayudar a descubrir nuevas terapias para células tumorales resistentes basadas en KIT en la terapia de GIST. [19]

El agente preclínico, KTN0182A, es un conjugado anticuerpo-fármaco que contiene pirrolobenzodiazepina (PBD) anti-KIT , que muestra actividad antitumoral in vitro e in vivo contra una variedad de tipos de tumores. [20]

Relevancia diagnóstica

Los anticuerpos contra KIT se utilizan ampliamente en inmunohistoquímica para ayudar a distinguir tipos particulares de tumores en secciones de tejido histológico . Se utiliza principalmente en el diagnóstico de GIST, que son positivos para KIT, pero negativos para marcadores como la desmina y S-100 , que son positivos en tumores de músculo liso y neurales, que tienen una apariencia similar. En los GIST, la tinción de KIT es típicamente citoplasmática , con una acentuación más fuerte a lo largo de las membranas celulares . Los anticuerpos KIT también se pueden utilizar en el diagnóstico de tumores de mastocitos y para distinguir seminomas de carcinomas embrionarios . [21]

Interacciones

Se ha demostrado que KIT interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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  • Entrada del receptor C-kit en el Diccionario de cáncer de dominio público del NCI
  • Página de ubicación del genoma KIT humano y detalles del gen KIT en el navegador de genoma de la UCSC .
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