Vía de señalización Notch
Serie de señales moleculares
Señal yuxtacrina mediada por Notch entre células adyacentes
Pasos de señalización de Notch

La vía de señalización Notch es un sistema de señalización celular altamente conservado presente en la mayoría de los animales . [1] Los mamíferos poseen cuatro receptores Notch diferentes , denominados NOTCH1 , NOTCH2 , NOTCH3 y NOTCH4 . [2] El receptor Notch es una proteína receptora transmembrana de un solo paso . Es un heterooligómero compuesto por una gran porción extracelular , que se asocia en una interacción no covalente dependiente del calcio con una pieza más pequeña de la proteína Notch compuesta por una región extracelular corta, un solo paso transmembrana y una pequeña región intracelular . [3]

La señalización Notch promueve la señalización proliferativa durante la neurogénesis y su actividad es inhibida por Numb para promover la diferenciación neuronal. Desempeña un papel importante en la regulación del desarrollo embrionario.

La señalización de Notch está desregulada en muchos cánceres, y la señalización defectuosa de Notch está implicada en muchas enfermedades, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda de células T ( LLA-T ), [4] la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), la esclerosis múltiple, la tetralogía de Fallot y el síndrome de Alagille . La inhibición de la señalización de Notch inhibe la proliferación de la leucemia linfoblástica aguda de células T tanto en células cultivadas como en un modelo de ratón. [5] [6]

Descubrimiento

En 1914, John S. Dexter notó la aparición de una muesca en las alas de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . Los alelos del gen fueron identificados en 1917 por el biólogo evolutivo estadounidense Thomas Hunt Morgan . [7] [8] Su análisis molecular y secuenciación fue realizada de forma independiente en la década de 1980 por Spyros Artavanis-Tsakonas y Michael W. Young . [9] [10] Los alelos de los dos genes Notch de C. elegans fueron identificados en base a fenotipos de desarrollo: lin-12 [11] y glp-1 . [12] [13] La clonación y secuenciación parcial de lin-12 fue reportada al mismo tiempo que Drosophila Notch por Iva Greenwald. [14]

Mecanismo

La proteína Notch atraviesa la membrana celular , con una parte dentro y otra fuera. Las proteínas ligando que se unen al dominio extracelular inducen la escisión proteolítica y la liberación del dominio intracelular, que ingresa al núcleo celular para modificar la expresión génica . [15]

El modelo de escisión se propuso por primera vez en 1993 basándose en el trabajo realizado con Notch de Drosophila y lin-12 de C. elegans , [16] [17] informado por la primera mutación oncogénica que afectaba a un gen Notch humano . [18] En 1998, Gary Struhl proporcionó evidencia convincente de este modelo mediante análisis in vivo en Drosophila [19] y en cultivo celular por Raphael Kopan. [20] Aunque este modelo fue cuestionado inicialmente, [1] la evidencia a favor del modelo era irrefutable en 2001. [21] [22]

El receptor normalmente se activa a través del contacto directo entre células, en el que las proteínas transmembrana de las células en contacto directo forman los ligandos que se unen al receptor Notch. La unión de Notch permite que grupos de células se organicen de tal manera que, si una célula expresa un rasgo determinado, este puede desactivarse en las células vecinas mediante la señal Notch intercelular. De esta manera, los grupos de células se influyen entre sí para formar estructuras grandes. Por lo tanto, los mecanismos de inhibición lateral son clave para la señalización de Notch. lin-12 y Notch median las decisiones binarias sobre el destino celular, y la inhibición lateral implica mecanismos de retroalimentación para amplificar las diferencias iniciales. [21]

La cascada Notch está formada por Notch y sus ligandos , así como por proteínas intracelulares que transmiten la señal Notch al núcleo de la célula. Se descubrió que la familia de receptores Notch/Lin-12/Glp-1 [23] participa en la especificación de los destinos celulares durante el desarrollo en Drosophila y C. elegans . [24]

El dominio intracelular de Notch forma un complejo con CBF1 y Mastermind para activar la transcripción de genes diana. Se ha determinado la estructura del complejo. [25] [26]

Camino

La maduración del receptor Notch implica la escisión en el lado extracelular prospectivo durante el tráfico intracelular en el complejo de Golgi. [27] Esto da como resultado una proteína bipartita, compuesta por un dominio extracelular grande unido a un dominio transmembrana e intracelular más pequeño. La unión del ligando promueve dos eventos de procesamiento proteolítico; como resultado de la proteólisis, el dominio intracelular se libera y puede ingresar al núcleo para unirse a otras proteínas de unión al ADN y regular la expresión génica.

Notch y la mayoría de sus ligandos son proteínas transmembrana, por lo que las células que expresan los ligandos normalmente deben estar adyacentes a la célula que expresa Notch para que se produzca la señalización. [ cita requerida ] Los ligandos Notch también son proteínas transmembrana de un solo paso y son miembros de la familia de proteínas DSL (Delta/Serrate/LAG-2). En Drosophila melanogaster (la mosca de la fruta), hay dos ligandos llamados Delta y Serrate. En los mamíferos, los nombres correspondientes son Delta-like y Jagged . En los mamíferos hay múltiples ligandos Delta-like y Jagged, así como posiblemente una variedad de otros ligandos, como F3/contactina. [28]

En el nematodo C. elegans , dos genes codifican proteínas homólogas, glp-1 y lin-12 . Hay al menos un informe que sugiere que algunas células pueden enviar procesos que permiten que se produzca una señalización entre células que están separadas por una distancia de hasta cuatro o cinco diámetros celulares. [ cita requerida ]

El dominio extracelular de la muesca está compuesto principalmente por pequeños motivos ricos en cistina llamados repeticiones tipo EGF . [29]

Por ejemplo, Notch 1 tiene 36 de estas repeticiones. Cada repetición similar a EGF está compuesta de aproximadamente 40 aminoácidos, y su estructura está definida en gran medida por seis residuos de cisteína conservados que forman tres enlaces disulfuro conservados. Cada repetición similar a EGF puede ser modificada por glicanos unidos a O en sitios específicos. [30] Se puede añadir un azúcar O -glucosa entre la primera y la segunda cisteína conservadas, y se puede añadir una O -fucosa entre la segunda y la tercera cisteína conservadas. Estos azúcares son añadidos por una O -glucosiltransferasa aún no identificada (excepto Rumi) y la proteína O -fucosiltransferasa 1 de GDP-fucosa ( POFUT1 ), respectivamente. La adición de O -fucosa por POFUT1 es absolutamente necesaria para la función de Notch y, sin la enzima para añadir O -fucosa, todas las proteínas de Notch no funcionan correctamente. Hasta el momento, no se comprende completamente la manera en que la glicosilación de Notch afecta la función.

La O -glucosa en Notch se puede alargar aún más a un trisacárido con la adición de dos azúcares xilosa por xilosiltransferasas , y la O -fucosa se puede alargar a un tetrasacárido por la adición ordenada de un azúcar N-acetilglucosamina (GlcNAc) por una N-acetilglucosaminiltransferasa llamada Fringe , la adición de una galactosa por una galactosiltransferasa y la adición de un ácido siálico por una sialiltransferasa . [31]

Para añadir otro nivel de complejidad, en los mamíferos hay tres Fringe GlcNAc-transferasas, llamadas fringe lunático, fringe maníaco y fringe radical. Estas enzimas son responsables de algo llamado "efecto fringe" en la señalización de Notch. [32] Si Fringe añade una GlcNAc al azúcar O -fucosa , se producirá la posterior adición de una galactosa y ácido siálico. En presencia de este tetrasacárido, Notch emite una fuerte señal cuando interactúa con el ligando Delta, pero inhibe notablemente la señalización cuando interactúa con el ligando Jagged. [33] No se entiende claramente por qué esta adición de azúcar inhibe la señalización a través de un ligando y potencia la señalización a través de otro.

Una vez que el dominio extracelular de Notch interactúa con un ligando, una metaloproteasa de la familia ADAM llamada ADAM10, escinde la proteína Notch justo fuera de la membrana. [34] Esto libera la porción extracelular de Notch (NECD), que continúa interactuando con el ligando. Luego, el ligando más el dominio extracelular de Notch es endocitado por la célula que expresa el ligando. Puede haber efectos de señalización en la célula que expresa el ligando después de la endocitosis; esta parte de la señalización de Notch es un tema de investigación activa. [ cita requerida ] Después de esta primera escisión, una enzima llamada γ-secretasa (que está implicada en la enfermedad de Alzheimer ) escinde la parte restante de la proteína Notch justo dentro del folleto interno de la membrana celular de la célula que expresa Notch. Esto libera el dominio intracelular de la proteína Notch (NICD), que luego se mueve al núcleo , donde puede regular la expresión génica activando el factor de transcripción CSL . En un principio se pensó que estas proteínas CSL suprimían la transcripción de la diana Notch. Sin embargo, investigaciones posteriores demostraron que, cuando el dominio intracelular se une al complejo, pasa de ser un represor a un activador de la transcripción. [35] Otras proteínas también participan en la parte intracelular de la cascada de señalización de Notch. [36]

Interacciones de ligandos

Estructura cristalina del complejo Notch1-DLL4 representada como la interacción que se prevé que ocurra entre dos células (PDB ID: 4XLW)

La señalización de Notch se inicia cuando los receptores Notch en la superficie celular se unen a los ligandos presentados en trans en las células opuestas . A pesar del tamaño expansivo del dominio extracelular de Notch, se ha demostrado que los dominios EGF 11 y 12 son los determinantes críticos para las interacciones con Delta. [37] Estudios adicionales han implicado regiones fuera de Notch EGF11-12 en la unión del ligando. Por ejemplo, el dominio EGF 8 de Notch desempeña un papel en el reconocimiento selectivo de Serrate/Jagged [38] y los dominios EGF 6-15 son necesarios para la señalización máxima tras la estimulación del ligando. [39] Una estructura cristalina de las regiones interactuantes de Notch1 y Delta-like 4 (Dll4) proporcionó una visualización a nivel molecular de las interacciones Notch-ligando, y reveló que los dominios MNNL (o C2) y DSL N-terminales de los ligandos se unen a los dominios EGF 12 y 11 de Notch, respectivamente. [40] La estructura de Notch1-Dll4 también destacó un papel directo de las fracciones de fucosa y glucosa ligadas a Notch en el reconocimiento de ligandos, y racionalizó un mecanismo estructural para el ajuste mediado por glicano de la señalización de Notch. [40]

Señalización Notch sintética

Es posible diseñar receptores Notch sintéticos reemplazando el receptor extracelular y los dominios transcripcionales intracelulares por otros dominios de elección. Esto permite a los investigadores seleccionar qué ligandos se detectan y qué genes se regulan positivamente en respuesta. Con esta tecnología, las células pueden informar o cambiar su comportamiento en respuesta al contacto con señales especificadas por el usuario, lo que facilita nuevas vías de investigación básica y aplicada en la señalización entre células. [41] Cabe destacar que este sistema permite diseñar múltiples vías sintéticas en una célula en paralelo. [42] [43]

Función

La vía de señalización Notch es importante para la comunicación entre células, que implica mecanismos de regulación genética que controlan múltiples procesos de diferenciación celular durante la vida embrionaria y adulta. La señalización Notch también tiene un papel en los siguientes procesos:

También se ha descubierto que Rex1 tiene efectos inhibidores sobre la expresión de Notch en células madre mesenquimales , impidiendo la diferenciación. [58]

Papel en la embriogénesis

La vía de señalización Notch juega un papel importante en la comunicación entre células y además regula el desarrollo embrionario.

Polaridad del embrión

La señalización Notch es necesaria para la regulación de la polaridad. Por ejemplo, los experimentos de mutación han demostrado que la pérdida de la señalización Notch provoca una polaridad anteroposterior anormal en los somitas . [59] Además, la señalización Notch es necesaria durante la determinación de la asimetría izquierda-derecha en los vertebrados. [60]

Los primeros estudios en el organismo modelo nematodo C. elegans indican que la señalización Notch tiene un papel importante en la inducción del mesodermo y la determinación del destino celular. [12] Como se mencionó anteriormente, C. elegans tiene dos genes que codifican homólogos de Notch parcialmente funcionalmente redundantes, glp-1 y lin-12 . [61] Durante C. elegans, GLP-1, el homólogo de Notch de C. elegans, interactúa con APX-1, el homólogo de Delta de C. elegans. Esta señalización entre blastómeros particulares induce la diferenciación de los destinos celulares y establece el eje dorsal-ventral. [62]

Papel en la somitogénesis

La señalización Notch es fundamental para la somitogénesis . En 1995, se demostró que Notch1 era importante para coordinar la segmentación de somitas en ratones. [63] Estudios posteriores identificaron el papel de la señalización Notch en el reloj de segmentación. Estos estudios plantearon la hipótesis de que la función principal de la señalización Notch no actúa sobre una célula individual, sino que coordina los relojes celulares y los mantiene sincronizados. Esta hipótesis explicó el papel de la señalización Notch en el desarrollo de la segmentación y ha sido apoyada por experimentos en ratones y peces cebra. [64] [65] [66] Los experimentos con ratones mutantes Delta1 que muestran somitogénesis anormal con pérdida de polaridad anterior/posterior sugieren que la señalización Notch también es necesaria para el mantenimiento de los bordes de los somitas. [63]

Durante la somitogénesis , un oscilador molecular en las células del mesodermo paraxial dicta la tasa precisa de formación de somitas. Se ha propuesto un modelo de reloj y frente de onda para determinar espacialmente la ubicación y los límites entre somitas . Este proceso está altamente regulado ya que los somitas deben tener el tamaño y el espaciamiento correctos para evitar malformaciones dentro del esqueleto axial que potencialmente pueden conducir a la disostosis espondilocostal . Varios componentes clave de la vía de señalización Notch ayudan a coordinar los pasos clave en este proceso. En ratones, las mutaciones en Notch1, Dll1 o Dll3, Lfng o Hes7 dan como resultado una formación anormal de somitas. De manera similar, en humanos, se ha visto que las siguientes mutaciones conducen al desarrollo de disostosis espondilocostal: DLL3, LFNG o HES7. [67]

Papel en la diferenciación epidérmica

Se sabe que la señalización Notch ocurre dentro de las células ciliadas y diferenciadoras que se encuentran en las primeras capas epidérmicas durante el desarrollo temprano de la piel. [68] Además, se ha descubierto que la presenilina-2 funciona junto con ARF4 para regular la señalización Notch durante este desarrollo. [69] Sin embargo, aún queda por determinar si la gamma-secretasa tiene un papel directo o indirecto en la modulación de la señalización Notch.

Papel en el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso central

Inhibición lateral de Notch-Delta en células madre neurales, lo que resulta en la generación de progenitores neuronales y gliales.

Los primeros hallazgos sobre la señalización de Notch en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) se realizaron principalmente en Drosophila con experimentos de mutagénesis . Por ejemplo, el hallazgo de que un fenotipo letal embrionario en Drosophila estaba asociado con la disfunción de Notch [70] indicó que las mutaciones de Notch pueden conducir a la falla de la segregación de células neuronales y epidérmicas en embriones tempranos de Drosophila . En la última década, los avances en las técnicas de mutación y knockout permitieron la investigación sobre la vía de señalización de Notch en modelos mamíferos, especialmente roedores.

Se ha descubierto que la vía de señalización Notch es fundamental, principalmente, para el mantenimiento y la autorrenovación de las células progenitoras neuronales (CPN). En los últimos años, también se han descubierto otras funciones de la vía Notch, entre ellas la especificación de las células gliales , [71] [72] el desarrollo de las neuritas , [73] así como el aprendizaje y la memoria. [74]

Diferenciación de células neuronales

La vía Notch es esencial para mantener las células madre neuronales en el cerebro en desarrollo. La activación de la vía es suficiente para mantener las células madre neuronales en un estado proliferativo, mientras que las mutaciones de pérdida de función en los componentes críticos de la vía causan una diferenciación neuronal precoz y el agotamiento de las células madre neuronales. [45] Los moduladores de la señal Notch, por ejemplo, la proteína Numb , pueden antagonizar los efectos de Notch, lo que resulta en la detención del ciclo celular y la diferenciación de las células madre neuronales. [75] [76] Por el contrario, la vía del factor de crecimiento de fibroblastos promueve la señalización de Notch para mantener las células madre de la corteza cerebral en el estado proliferativo, lo que equivale a un mecanismo que regula el crecimiento del área de superficie cortical y, potencialmente, la girificación . [77] [78] De esta manera, la señalización de Notch controla la autorrenovación de las células madre neuronales, así como la especificación del destino celular.

Se ha demostrado que una rama no canónica de la vía de señalización Notch que implica la fosforilación de STAT3 en el residuo de serina en la posición de aminoácido 727 y el posterior aumento de la expresión de Hes3 ( eje de señalización STAT3-Ser/Hes3 ) regula la cantidad de células madre neuronales en cultivo y en el cerebro de roedores adultos. [79]

En roedores adultos y en cultivos celulares, Notch3 promueve la diferenciación neuronal, teniendo un papel opuesto a Notch1/2. [80] Esto indica que los receptores Notch individuales pueden tener funciones divergentes, dependiendo del contexto celular.

Desarrollo de las neuritas

Los estudios in vitro muestran que Notch puede influir en el desarrollo de las neuritas . [73] In vivo , la eliminación del modulador de señalización de Notch, Numb, altera la maduración neuronal en el cerebelo en desarrollo, [81] mientras que la eliminación de Numb altera la arborización axonal en los ganglios sensoriales. [82] Aunque el mecanismo subyacente a este fenómeno no está claro, en conjunto estos hallazgos sugieren que la señalización de Notch podría ser crucial en la maduración neuronal.

Gliogénesis

En la gliogénesis , Notch parece tener un papel instructivo que puede promover directamente la diferenciación de muchos subtipos de células gliales . [71] [72] Por ejemplo, la activación de la señalización Notch en la retina favorece la generación de células gliales de Müller a expensas de las neuronas, mientras que la señalización Notch reducida induce la producción de células ganglionares, lo que provoca una reducción en el número de células gliales de Müller. [45]

Función cerebral adulta

Aparte de su papel en el desarrollo, la evidencia muestra que la señalización de Notch también está involucrada en la apoptosis neuronal, la retracción de neuritas y la neurodegeneración del accidente cerebrovascular isquémico en el cerebro [83]. Además de las funciones de desarrollo, las proteínas y ligandos Notch se expresan en células del sistema nervioso adulto, [84] lo que sugiere un papel en la plasticidad del SNC a lo largo de la vida. Los ratones adultos heterocigotos para mutaciones en Notch1 o Cbf1 tienen déficits en el aprendizaje espacial y la memoria. [74] Se observan resultados similares en experimentos con presenilinas 1 y 2, que median la escisión intramembranosa de Notch. Para ser más específicos, la eliminación condicional de presenilinas a las 3 semanas después del nacimiento en neuronas excitatorias causa déficits de aprendizaje y memoria, disfunción neuronal y neurodegeneración gradual. [85] Varios inhibidores de la gamma secretasa que se sometieron a ensayos clínicos en humanos en pacientes con enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve dieron como resultado un empeoramiento estadísticamente significativo de la cognición en relación con los controles, lo que se cree que se debe a su efecto incidental en la señalización Notch. [86]

Papel en el desarrollo cardiovascular

La vía de señalización Notch es un componente fundamental de la formación y morfogénesis cardiovascular , tanto en el desarrollo como en la enfermedad. Es necesaria para la selección de las células de la punta y del tallo endoteliales durante la angiogénesis en ciernes . [87]

Desarrollo cardíaco

La vía de la señal Notch desempeña un papel crucial en al menos tres procesos de desarrollo cardíaco: el desarrollo del canal auriculoventricular , el desarrollo del miocardio y el desarrollo del tracto de salida cardíaco (OFT). [88]

Desarrollo del canal auriculoventricular (AV)

Formación del límite AV
La señalización de Notch puede regular la formación del límite auriculoventricular entre el canal AV y el miocardio de la cámara.
Los estudios han revelado que tanto la pérdida como la ganancia de función de la vía Notch resultan en defectos en el desarrollo del canal AV. [88] Además, los genes diana de Notch HEY1 y HEY2 están involucrados en la restricción de la expresión de dos proteínas reguladoras críticas del desarrollo, BMP2 y Tbx2, al canal AV. [89] [90]
Transición epitelial-mesenquimatosa AV (EMT)
La señalización de Notch también es importante para el proceso de EMT AV , que es necesario para la maduración del canal AV. Después de la formación del límite del canal AV, un subconjunto de células endocárdicas que recubren el canal AV se activan mediante señales que emanan del miocardio y mediante vías de señalización interendocárdica para experimentar EMT. [88] La deficiencia de Notch1 da como resultado una inducción defectuosa de EMT. Se observan muy pocas células migratorias y estas carecen de morfología mesenquimal. [91] Notch puede regular este proceso activando la expresión de metaloproteinasa de matriz 2 (MMP2), o inhibiendo la expresión de cadherina endotelial vascular (VE) en el endocardio del canal AV [92] mientras suprime la vía VEGF a través de VEGFR2. [93] En mutantes dirigidos a RBPJk/CBF1, el desarrollo de la válvula cardíaca se ve gravemente alterado, presumiblemente debido a una maduración y señalización endocárdicas defectuosas. [91]

Desarrollo ventricular

Algunos estudios en Xenopus [94] y en células madre embrionarias de ratón [95] indican que el compromiso y la diferenciación cardiomiogénica requieren la inhibición de la señalización Notch. La señalización Notch activa es necesaria en el endocardio ventricular para el desarrollo adecuado de las trabéculas posterior a la especificación miocárdica mediante la regulación de la expresión de BMP10 , NRG1 y Ephrin B2. [49] La señalización Notch sostiene la proliferación de cardiomiocitos inmaduros en mamíferos [96] [97] [98] y pez cebra. [99] Es probable que exista una correspondencia reguladora entre la señalización Notch y la señalización Wnt , por la que la expresión de Wnt regulada positivamente regula negativamente la señalización Notch y da como resultado una inhibición posterior de la proliferación de cardiomiocitos ventriculares. Este paro proliferativo se puede rescatar utilizando inhibidores de Wnt. [100]

También se demostró que el efector descendente de la señalización Notch, HEY2, es importante en la regulación del desarrollo ventricular por su expresión en el tabique interventricular y las células endocárdicas de los cojines cardíacos . [101] La eliminación específica de HEY2 en cardiomiocitos y células musculares lisas da como resultado una contractilidad cardíaca deteriorada, un ventrículo derecho malformado y defectos del tabique ventricular. [102]

Desarrollo del tracto de salida ventricular

Durante el desarrollo del arco aórtico y las arterias del arco aórtico, los receptores Notch, los ligandos y los genes diana muestran un patrón de expresión único. [103] Cuando se bloqueó la vía Notch, no se produjo la inducción de la expresión del marcador de células musculares lisas vasculares , lo que sugiere que Notch está involucrado en la diferenciación de las células de la cresta neural cardíaca en células vasculares durante el desarrollo del tracto de salida.

Angiogénesis

Las células endoteliales utilizan la vía de señalización Notch para coordinar los comportamientos celulares durante la formación de vasos sanguíneos que se produce durante la angiogénesis . [104] [105] [106] [107]

La activación de Notch se produce principalmente en células "conectoras" y células que recubren vasos sanguíneos estables y permeables a través de la interacción directa con el ligando Notch, el ligando tipo Delta 4 (Dll4), que se expresa en las células de la punta endotelial. [108] La señalización de VEGF, que es un factor importante para la migración y proliferación de células endoteliales, [109] se puede regular a la baja en células con señalización Notch activada al reducir los niveles de transcripción del receptor Vegf. [110] Los embriones de pez cebra que carecen de señalización Notch exhiben una expresión ectópica y persistente del ortólogo de pez cebra de VEGF3, flt4, dentro de todas las células endoteliales, mientras que la activación de Notch reprime completamente su expresión. [111]

La señalización Notch puede utilizarse para controlar el patrón de brotación de los vasos sanguíneos durante la angiogénesis. Cuando las células dentro de un vaso permeable se exponen a la señalización VEGF , solo un número restringido de ellas inicia el proceso angiogénico. Vegf es capaz de inducir la expresión de DLL4 . A su vez, las células que expresan DLL4 regulan a la baja los receptores Vegf en las células vecinas a través de la activación de Notch, impidiendo así su migración hacia el brote en desarrollo. Del mismo modo, durante el proceso de brotación en sí, el comportamiento migratorio de las células conectoras debe limitarse para mantener una conexión permeable con el vaso sanguíneo original. [108]

Papel en el desarrollo endocrino

Durante el desarrollo, el endodermo y el ectodermo definitivos se diferencian en varios linajes epiteliales gastrointestinales, incluidas las células endocrinas. Muchos estudios han indicado que la señalización Notch tiene un papel importante en el desarrollo endocrino.

Desarrollo pancreático

La formación del páncreas a partir del endodermo comienza en las primeras etapas del desarrollo. Se ha encontrado la expresión de elementos de la vía de señalización Notch en el páncreas en desarrollo, lo que sugiere que la señalización Notch es importante en el desarrollo pancreático. [112] [113] La evidencia sugiere que la señalización Notch regula el reclutamiento progresivo de tipos de células endocrinas a partir de un precursor común, [114] actuando a través de dos posibles mecanismos. Uno es la "inhibición lateral", que especifica algunas células para un destino primario, pero otras para un destino secundario entre las células que tienen el potencial de adoptar el mismo destino. La inhibición lateral es necesaria para muchos tipos de determinación del destino celular. Aquí, podría explicar la distribución dispersa de células endocrinas dentro del epitelio pancreático. [115] Un segundo mecanismo es el "mantenimiento supresor", que explica el papel de la señalización Notch en la diferenciación del páncreas. Se cree que el factor de crecimiento de fibroblastos 10 es importante en esta actividad, pero los detalles no están claros. [116] [117]

Desarrollo intestinal

El papel de la señalización Notch en la regulación del desarrollo intestinal ha sido indicado en varios informes. Las mutaciones en elementos de la vía de señalización Notch afectan las primeras decisiones sobre el destino de las células intestinales durante el desarrollo del pez cebra. [118] El análisis transcripcional y los experimentos de ganancia de función revelaron que la señalización Notch se dirige a Hes1 en el intestino y regula una decisión binaria sobre el destino celular entre los destinos de las células secretoras y adsortivas. [118]

Desarrollo óseo

Los primeros estudios in vitro han demostrado que la vía de señalización Notch funciona como regulador a la baja en la osteoclastogénesis y la osteoblastogénesis . [119] Notch1 se expresa en el área de condensación mesenquimal y posteriormente en los condrocitos hipertróficos durante la condrogénesis. [120] La sobreexpresión de la señalización Notch inhibe la diferenciación de osteoblastos inducida por la proteína morfogenética ósea 2. En general, la señalización Notch tiene un papel importante en el compromiso de las células mesenquimales con el linaje osteoblástico y proporciona un posible enfoque terapéutico para la regeneración ósea. [53]

Papel en el cáncer

Leucemia

La señalización aberrante de Notch es un factor desencadenante de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) [121] y está mutada en al menos el 65 % de todos los casos de LLA-T. [122] La señalización de Notch puede activarse por mutaciones en el propio Notch, inactivando mutaciones en FBXW7 (un regulador negativo de Notch1), o raramente por la translocación t(7;9)(q34;q34.3). En el contexto de la LLA-T, la actividad de Notch coopera con lesiones oncogénicas adicionales como c-MYC para activar vías anabólicas como la biosíntesis de ribosomas y proteínas, promoviendo así el crecimiento de células leucémicas. [123]

Cáncer de vejiga urotelial

La pérdida de la actividad de Notch es un evento impulsor en el cáncer urotelial. Un estudio identificó mutaciones inactivadoras en componentes de la vía Notch en más del 40% de los carcinomas de vejiga humanos examinados. En modelos de ratón, la inactivación genética de la señalización de Notch da como resultado la fosforilación de Erk1/2 que conduce a la tumorogénesis en el tracto urinario. [124] Como no todos los receptores NOTCH están igualmente involucrados en el cáncer de vejiga urotelial, el 90% de las muestras en un estudio tenían algún nivel de expresión de NOTCH3, lo que sugiere que NOTCH3 juega un papel importante en el cáncer de vejiga urotelial. Se observó un nivel más alto de expresión de NOTCH3 en tumores de alto grado, y un nivel más alto de positividad se asoció con un mayor riesgo de mortalidad. NOTCH3 se identificó como un predictor independiente de mal pronóstico. Por lo tanto, se sugiere que NOTCH3 podría usarse como un marcador para el riesgo de mortalidad específico del cáncer de vejiga urotelial. También se demostró que la expresión de NOTCH3 podría ser un marcador inmunohistoquímico pronóstico para el seguimiento clínico de pacientes con cáncer de vejiga urotelial, contribuyendo a un enfoque más individualizado al seleccionar pacientes para someterse a una cistoscopia de control después de un intervalo de tiempo más corto. [125]

Cáncer de hígado

En el carcinoma hepatocelular , por ejemplo, se sugería que las mutaciones de AXIN1 provocarían la activación de la vía de señalización Notch, fomentando el desarrollo del cáncer, pero un estudio reciente demostró que tal efecto no puede detectarse. [126] Por lo tanto, el papel exacto de la señalización Notch en el proceso del cáncer espera una mayor elucidación.

Inhibidores de muesca

La participación de la señalización Notch en muchos cánceres ha llevado a la investigación de inhibidores de Notch (especialmente inhibidores de gamma-secretasa) como tratamientos contra el cáncer que se encuentran en diferentes fases de ensayos clínicos. [2] [127] A partir de 2013, [actualizar]al menos 7 inhibidores de Notch estaban en ensayos clínicos. [128] MK-0752 ha dado resultados prometedores en un ensayo clínico temprano para el cáncer de mama. [129] Los estudios preclínicos mostraron efectos beneficiosos de los inhibidores de gamma-secretasa en la endometriosis , [130] una enfermedad caracterizada por una mayor expresión de los componentes de la vía Notch. [131] [132] Varios inhibidores de Notch, incluido el inhibidor de gamma-secretasa LY3056480, se están estudiando por su capacidad potencial para regenerar las células ciliadas en la cóclea , lo que podría conducir a tratamientos para la pérdida de audición y el tinnitus . [133] [134]

Modelado matemático

El modelado matemático de la señalización Notch-Delta se ha convertido en una herramienta fundamental para comprender la formación de patrones impulsada por las interacciones entre células, en particular en el contexto de los mecanismos de inhibición lateral. El modelo de Collier, [135] una piedra angular en este campo, emplea un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias acopladas para describir el bucle de retroalimentación entre células adyacentes. El modelo se define mediante las ecuaciones: d d a norte i = F ( ⟨ d i ⟩ ) − norte i d d a d i = no ( gramo ( norte i ) − d i ) {\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {d}{dt}}n_{i}&=f(\langle d_{i}\rangle )-n_{i}\\{\frac {d}{dt}}d_{i}&=\nu (g(n_{i})-d_{i})\end{aligned}}}

donde y representan los niveles de actividad de Notch y Delta en la célula , respectivamente. Las funciones y son típicamente funciones de Hill , que reflejan la dinámica reguladora del proceso de señalización. El término denota el nivel promedio de actividad de Delta en las células adyacentes a la célula , integrando los efectos de señalización yuxtacrina . norte i {\displaystyle n_{i}} d i estilo de visualización d_{i}} i {\estilo de visualización i} F {\estilo de visualización f} gramo {\estilo de visualización g} ⟨ d i ⟩ {\displaystyle \langle d_{i}\rangle } i {\estilo de visualización i}

Extensiones recientes de este modelo incorporan señalización de largo alcance, reconociendo el papel de las protuberancias celulares como los filopodios ( citonemas ) que llegan a células no vecinas. [136] [137] [138] [139] Un modelo extendido, a menudo denominado modelo -Collier, [136] introduce un parámetro de ponderación para equilibrar la señalización yuxtacrina y de largo alcance. El término de interacción se modifica para incluir estas protuberancias, creando una red de señalización no local más compleja. Este modelo es fundamental para explorar la solidez de la formación de patrones y el refinamiento de patrones biológicos, considerando la naturaleza estocástica de la dinámica de los filopodios y el ruido intrínseco. La aplicación de modelos matemáticos en la señalización Notch-Delta ha sido particularmente esclarecedora para comprender el patrón de los precursores de órganos sensoriales (SOP) en el noto y el margen del ala de Drosophila . [140] [141] o {\displaystyle \épsilon} o ∈ [ 0 , 1 ] {\displaystyle \epsilon \en [0,1]} ⟨ d i ⟩ {\displaystyle \langle d_{i}\rangle }

El modelado matemático de la señalización Notch-Delta proporciona, por tanto, información importante sobre los mecanismos de inhibición lateral y la formación de patrones en los sistemas biológicos. Mejora la comprensión de las variaciones en la interacción entre células que dan lugar a diversas estructuras tisulares, lo que contribuye a la biología del desarrollo y ofrece posibles vías terapéuticas en enfermedades relacionadas con la desregulación de Notch-Delta.

Véase también

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  • Diagrama: vía de señalización Notch en el Homo sapiens
  • Diagrama: Señalización Notch en Drosophila Archivado el 9 de noviembre de 2017 en Wayback Machine.
  • Receptores Notch+ en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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