Paracetamol
Medicamentos comunes para el dolor y la fiebre.

Paracetamol
Datos clínicos
PronunciaciónParacetamol: / ˌ p ær ə ˈ s iː t ə m ɒ l / Acetaminofén
: / ə ˌ s iː t ə ˈ m ɪ n ə f ɪ n / ⓘ
Nombres comercialesTylenol , Panadol , otros [1]
Otros nombresN -acetil- para -aminofenol (APAP), acetaminofeno ( USAN US )
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa681004
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : A [2]
Vías de
administración		Por vía oral , rectal , intravenosa (IV)
Clase de droga
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad63–89% [5] : 73 
Unión de proteínasinsignificante a 10–25% en caso de sobredosis [6]
MetabolismoPredominantemente en el hígado [9]
MetabolitosAPAP gluc , APAP sulfato , APAP GSH , APAP cys , AM404, NAPQI [7]
Inicio de la acciónOral : 37  minutos [8]
Intravenosa : 8  minutos [8]
Vida media de eliminación1,9–2,5 horas [6]
ExcreciónRiñón [6]
Identificadores
  • N- (4-hidroxifenil)etanamida
Número CAS
  • 103-90-2 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 1983
Identificador de seguridad de PubChem
  • 46506142
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 5239
Banco de medicamentos
  • DB00316 controlarY
Araña química
  • 1906 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 362O9ITL9D
BARRIL
  • D00217 controlarY
  • C06804
EBICh
  • CHEBI:46195 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL112 controlarY
Ligando PDB
  • TYL ( PDBe , PDB RCSB )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID2020006
Tarjeta informativa de la ECHA100.002.870
Datos químicos y físicos
FórmulaC8H9NO2​​​​​​
Masa molar151,165  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Densidad1,293 g/ cm3
Punto de fusión169 °C (336 °F) [10] [11]
Solubilidad en agua
  • 7,21  g/kg (0  °C) [12]
  • 8,21  g/kg (5  °C) [12]
  • 9,44  g/kg (10  °C) [12]
  • 10,97  g/kg (15  °C) [12]
  • 12,78  g/kg (20  °C) [12]
  • ~14  mg/ml (20  °C)
  • CC(=O)Nc1ccc(O)cc1
  • InChI=1S/C8H9NO2/c1-6(10)9-7-2-4-8(11)5-3-7/h2-5,11H,1H3,(H,9,10) controlarY
  • Clave:RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

El paracetamol ( acetaminofén [a] ) es un analgésico y antipirético no opioide que se utiliza para tratar la fiebre y el dolor leve a moderado . [13] [14] [15] Es un medicamento de venta libre muy utilizado . Las marcas comerciales más comunes incluyen Tylenol y Panadol .

En una dosis estándar, el paracetamol reduce ligeramente la fiebre; [14] [16] [17] es inferior al ibuprofeno en ese aspecto, [18] y los beneficios de su uso para la fiebre no están claros, particularmente en el contexto de la fiebre de origen viral. [14] [19] [20] El paracetamol alivia el dolor tanto en la migraña leve aguda como en la cefalea tensional episódica . [21] [22] La combinación de aspirina/paracetamol/cafeína también ayuda con ambas afecciones donde el dolor es leve y se recomienda como tratamiento de primera línea para ellas. [23] [24] El paracetamol es eficaz para el dolor posquirúrgico , pero es inferior al ibuprofeno. [25] La combinación de paracetamol/ibuprofeno proporciona un aumento adicional en la potencia y es superior a cualquiera de los fármacos solos. [25] [26] El alivio del dolor que proporciona el paracetamol en la osteoartritis es pequeño y clínicamente insignificante. [15] [27] [28] La evidencia a favor de su uso en el dolor lumbar, dolor oncológico y dolor neuropático es insuficiente. [15] [27] [29] [30] [31] [32]

A corto plazo, el paracetamol es seguro y eficaz cuando se utiliza según las indicaciones. [33] Los efectos adversos a corto plazo son poco frecuentes y similares al ibuprofeno , [34] pero el paracetamol suele ser más seguro que los antiinflamatorios no esteroides (AINE) para uso a largo plazo. [35] El paracetamol también se utiliza a menudo en pacientes que no pueden tolerar los AINE como el ibuprofeno . [36] [37] El consumo crónico de paracetamol puede provocar una caída del nivel de hemoglobina , lo que indica un posible sangrado gastrointestinal , [38] y pruebas de función hepática anormales . La dosis diaria máxima recomendada para un adulto es de tres a cuatro gramos. [27] [39] Las dosis más altas pueden provocar toxicidad, incluida insuficiencia hepática . [40] La intoxicación por paracetamol es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en el mundo occidental y representa la mayoría de las sobredosis de drogas en los Estados Unidos, el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda. [41] [42] [43]

El paracetamol fue fabricado por primera vez en 1878 por Harmon Northrop Morse o posiblemente en 1852 por Charles Frédéric Gerhardt . [44] [45] [46] Es el medicamento más utilizado para el dolor y la fiebre tanto en Estados Unidos como en Europa. [47] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [48] El paracetamol está disponible como medicamento genérico , con marcas que incluyen Tylenol y Panadol , entre otras . [49] En 2022, fue el 114.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 5  millones de recetas. [50] [51]

Usos médicos

Fiebre

El paracetamol se utiliza para reducir la fiebre . [13] Sin embargo, ha habido una falta de investigación sobre sus propiedades antipiréticas , particularmente en adultos, y por lo tanto sus beneficios no están claros. [14] Como resultado, se ha descrito como sobreprescrito para esta aplicación. [14] Además, datos clínicos de baja calidad indican que cuando se usa para el resfriado común , el paracetamol puede aliviar la congestión o secreción nasal, pero no otros síntomas del resfriado como dolor de garganta , malestar , estornudos o tos . [52]

En las personas en cuidados críticos , el paracetamol disminuye la temperatura corporal solo entre 0,2 y 0,3  °C más que las intervenciones de control y no tiene efecto sobre su mortalidad . [16] No cambió el resultado en pacientes febriles con accidente cerebrovascular. [53] Los resultados son contradictorios para el uso de paracetamol en sepsis: se informó de una mayor mortalidad, una menor mortalidad y ningún cambio en la mortalidad. [16] El paracetamol no ofreció ningún beneficio en el tratamiento de la fiebre del dengue y estuvo acompañado de una mayor tasa de elevación de las enzimas hepáticas: un signo de un posible daño hepático. [54] En general, no hay respaldo para una administración rutinaria de medicamentos antipiréticos , incluido el paracetamol, a pacientes hospitalizados con fiebre e infección. [20]

La eficacia del paracetamol en niños con fiebre no está clara. [55] El paracetamol no debe utilizarse únicamente con el objetivo de reducir la temperatura corporal; sin embargo, puede considerarse para niños con fiebre que parezcan angustiados. [56] No previene las convulsiones febriles . [56] [57] Parece que  una disminución de 0,2 °C de la temperatura corporal en niños después de una dosis estándar de paracetamol es de valor cuestionable, particularmente en situaciones de emergencia. [14] Con base en esto, algunos médicos abogan por el uso de dosis más altas que pueden disminuir la temperatura hasta en 0,7  °C. [17] Los metanálisis mostraron que el paracetamol es menos efectivo que el ibuprofeno en niños (marginalmente menos efectivo, según otro análisis [58] ), incluidos niños menores de 2 años, [59] con una seguridad equivalente. [18] La exacerbación del asma ocurre con una frecuencia similar para ambos medicamentos. [60] No se recomienda administrar paracetamol e ibuprofeno juntos al mismo tiempo a niños menores de 5 años, aunque se pueden alternar las dosis si es necesario. [56]

Dolor

El paracetamol se utiliza para el alivio del dolor leve a moderado, como dolor de cabeza, dolores musculares, dolor de artritis menor, dolor de muelas, así como dolor causado por resfriado, gripe, esguinces y dismenorrea . [61] Se recomienda, en particular, para el dolor agudo leve a moderado, ya que la evidencia para el tratamiento del dolor crónico es insuficiente. [15]

Dolor musculoesquelético

Los beneficios del paracetamol en afecciones musculoesqueléticas, como la osteoartritis y el dolor de espalda, son inciertos. [15]

Parece proporcionar solo beneficios pequeños y no clínicamente importantes en la osteoartritis . [15] [27] La ​​guía de la American College of Rheumatology and Arthritis Foundation para el tratamiento de la osteoartritis señala que el tamaño del efecto en los ensayos clínicos del paracetamol ha sido muy pequeño, lo que sugiere que para la mayoría de las personas es ineficaz. [28] La guía recomienda condicionalmente el paracetamol para uso a corto plazo y episódico para aquellos que no toleran los medicamentos antiinflamatorios no esteroides . Para las personas que lo toman regularmente, se requiere un control de la toxicidad hepática. [28] Básicamente, la misma recomendación fue emitida por EULAR para la osteoartritis de la mano. [62] De manera similar, el algoritmo ESCEO para el tratamiento de la osteoartritis de rodilla recomienda limitar el uso de paracetamol solo a la analgesia de rescate a corto plazo. [63]

El paracetamol es ineficaz para el dolor lumbar agudo. [15] [29] Ningún ensayo clínico aleatorizado evaluó su uso para el dolor lumbar crónico o radicular , y faltan pruebas a favor del paracetamol. [30] [27] [29]

Dolores de cabeza

El paracetamol es eficaz para la migraña aguda : [21] El 39% de las personas experimentan alivio del dolor al cabo de una hora, en comparación con el 20% en el grupo de control. [64] La combinación de aspirina/paracetamol/cafeína también "tiene una fuerte evidencia de eficacia y puede utilizarse como tratamiento de primera línea para la migraña". [23] El paracetamol por sí solo solo alivia ligeramente la cefalea tensional episódica en quienes la padecen con frecuencia. [22] Sin embargo, la combinación de aspirina/paracetamol/cafeína es superior tanto al paracetamol solo como al placebo y ofrece un alivio significativo de la cefalea tensional: 2 horas después de administrar el medicamento, el 29% de los que tomaron la combinación estaban libres de dolor en comparación con el 21% con paracetamol y el 18% con placebo. [65] Las sociedades de cefalea de Alemania, Austria y Suiza y la Sociedad Alemana de Neurología recomiendan esta combinación como una "destacada" para la automedicación de la cefalea tensional, siendo la combinación de paracetamol/cafeína un "remedio de primera elección", y el paracetamol un "remedio de segunda elección". [24]

Dolor dental y otros dolores posquirúrgicos

El dolor después de una cirugía dental proporciona un modelo confiable para la acción de los analgésicos en otros tipos de dolor agudo. [66] Para el alivio de dicho dolor, el paracetamol es inferior al ibuprofeno. [25] Las dosis terapéuticas completas de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco son claramente más eficaces que la combinación de paracetamol/codeína que se prescribe con frecuencia para el dolor dental. [67] Las combinaciones de paracetamol y AINE ibuprofeno o diclofenaco son prometedoras, posiblemente ofreciendo un mejor control del dolor que el paracetamol o el AINE solo. [25] [26] [68] [69] Además, la combinación paracetamol/ibuprofeno puede ser superior a las combinaciones de paracetamol/codeína e ibuprofeno/codeína. [26]

Un metanálisis del dolor posquirúrgico general, que incluyó cirugías dentales y de otro tipo, mostró que la combinación de paracetamol y codeína fue más eficaz que el paracetamol solo: proporcionó un alivio significativo del dolor a hasta el 53% de los participantes, mientras que el placebo ayudó solo al 7%. [70]

Otros dolores

El paracetamol no alivia el dolor durante procedimientos en recién nacidos . [71] [72] Para el dolor perineal posparto, el paracetamol parece ser menos eficaz que los antiinflamatorios no esteroides (AINE). [73]

Faltan estudios que respalden o refuten el uso de paracetamol para el dolor oncológico y para el dolor neuropático. [31] [32] Hay evidencia limitada a favor del uso de la forma intravenosa de paracetamol para el control del dolor agudo en el departamento de emergencias. [74] La combinación de paracetamol con cafeína es superior al paracetamol solo para el tratamiento del dolor agudo. [75]

Conducto arterioso persistente

El paracetamol ayuda a cerrar el conducto arterioso persistente . Es tan eficaz para este propósito como el ibuprofeno o la indometacina , pero produce hemorragias gastrointestinales menos frecuentes que el ibuprofeno. [76] Sin embargo, su uso en bebés con peso al nacer y edad gestacional extremadamente bajos requiere más estudios. [76]

Efectos adversos

Los efectos adversos gastrointestinales como náuseas y dolor abdominal son extremadamente poco comunes, y su frecuencia no es nada similar a la del ibuprofeno . [37] Es posible que aumenten las conductas de riesgo. [77] Según la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el medicamento puede causar reacciones cutáneas raras y posiblemente fatales, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica , [78] Las pruebas de reexposición y un análisis de las bases de datos de farmacovigilancia estadounidenses pero no francesas indicaron un riesgo de estas reacciones. [78] [79]

En ensayos clínicos para la osteoartritis , el número de participantes que informaron efectos adversos fue similar para los que tomaron paracetamol y placebo . Sin embargo, las pruebas de función hepática anormales (lo que significa que hubo alguna inflamación o daño al hígado) fueron casi cuatro veces más probables en los que tomaron paracetamol, aunque la importancia clínica de este efecto es incierta. [80] Después de 13 semanas de terapia con paracetamol para el dolor de rodilla, se observó una caída en el nivel de hemoglobina que indicaba sangrado gastrointestinal en el 20% de los participantes, siendo esta tasa similar al grupo de ibuprofeno. [38]

Debido a la ausencia de estudios controlados , la mayor parte de la información sobre la seguridad a largo plazo del paracetamol proviene de estudios observacionales . [37] Estos indican un patrón consistente de aumento de la mortalidad , así como de efectos adversos cardiovasculares ( accidente cerebrovascular , infarto de miocardio ), gastrointestinales ( úlceras , sangrado ) y renales con el aumento de la dosis de paracetamol. [38] [37] [81] El uso de paracetamol se asocia con un riesgo 1,9 veces mayor de úlcera péptica. [37] Aquellos que lo toman regularmente en una dosis más alta (más de 2-3  g diarios) tienen un riesgo mucho mayor (3,6-3,7 veces) de sangrado gastrointestinal y otros eventos hemorrágicos. [82] Los metanálisis sugieren que el paracetamol puede aumentar el riesgo de deterioro renal en un 23% [83] y el cáncer de riñón en un 28%. [81] El paracetamol aumenta leve pero significativamente la presión arterial y la frecuencia cardíaca. [37] Un estudio cruzado, doble ciego y controlado con placebo de 2022 ha proporcionado evidencia de que el uso diario de dosis altas (4 g por día) de paracetamol aumenta la presión arterial sistólica. [84] [ se necesita una fuente no primaria ] Una revisión de la investigación disponible ha sugerido que el aumento de la presión arterial sistólica y el mayor riesgo de sangrado gastrointestinal asociado con el uso crónico de paracetamol muestra un grado de dependencia de la dosis. [82]

La asociación entre el uso de paracetamol y el asma en niños ha sido motivo de controversia. [85] Sin embargo, las investigaciones más recientes sugieren que no existe asociación, [86] y que la frecuencia de exacerbaciones del asma en niños después del paracetamol es la misma que después de otro analgésico de uso frecuente, el ibuprofeno. [60]

En las dosis recomendadas, los efectos secundarios del paracetamol son leves o inexistentes. [87] A diferencia de la aspirina, no es un anticoagulante (y por lo tanto puede usarse en pacientes en los que el sangrado es una preocupación) y no causa irritación gástrica. [88] En comparación con el ibuprofeno , que puede tener efectos adversos que incluyen diarrea, vómitos y dolor abdominal, el paracetamol es bien tolerado y tiene menos efectos secundarios. [89] El uso diario prolongado puede causar daño renal o hepático. [88] [90] El paracetamol se metaboliza en el hígado y es hepatotóxico ; los efectos secundarios pueden ser más probables en alcohólicos crónicos o pacientes con daño hepático. [87] [91]

Hasta 2010 se creía que el paracetamol era seguro durante el embarazo, sin embargo, en un estudio publicado en octubre de 2010 se lo ha relacionado con la infertilidad en la vida adulta del feto. [92] Al igual que los AINE y a diferencia de los analgésicos opioides, no se ha encontrado que el paracetamol cause euforia o altere el estado de ánimo. Un estudio de investigación reciente ha mostrado cierta evidencia de que el paracetamol puede aliviar el dolor psicológico, pero se necesitan más estudios para llegar a una conclusión informada. [93] A diferencia de la aspirina, es seguro para los niños, ya que el paracetamol no está asociado con un riesgo de síndrome de Reye en niños con enfermedades virales. [94] Los usuarios crónicos de paracetamol pueden tener un mayor riesgo de desarrollar cáncer de sangre . [95]

Uso en el embarazo

La seguridad del paracetamol durante el embarazo ha sido objeto de un mayor escrutinio. No parece existir una relación entre el uso de paracetamol en el primer trimestre y resultados adversos del embarazo o defectos congénitos . Sin embargo, existen indicios de un posible aumento del asma y de trastornos del desarrollo y reproductivos en la descendencia de mujeres con el uso prolongado de paracetamol durante el embarazo. [82]

El uso de paracetamol por parte de la madre durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de asma infantil , [96] [97] pero también lo son las infecciones maternas para las que se puede usar paracetamol, y separar estas influencias es difícil. [82] El paracetamol, en un metanálisis a pequeña escala, también se asoció con un aumento del 20-30% en el trastorno del espectro autista , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y el trastorno de conducta , siendo la asociación menor en un metanálisis donde se utilizó un grupo demográfico más grande, pero no está claro si se trata de una relación causal y hubo un sesgo potencial en los hallazgos. [82] [98] [99] También existe el argumento de que el gran número, la consistencia y los diseños robustos de los estudios proporcionan una fuerte evidencia a favor de que el paracetamol causa el mayor riesgo de estos trastornos del desarrollo neurológico. [100] [101] En experimentos con animales, el paracetamol altera la producción de testosterona fetal y varios estudios epidemiológicos relacionaron la criptorquidia con el uso de paracetamol por parte de la madre durante más de dos semanas en el segundo trimestre. Por otro lado, varios estudios no encontraron ninguna asociación. [82]

La recomendación de consenso parece ser evitar el uso prolongado de paracetamol durante el embarazo y utilizarlo sólo cuando sea necesario, en la dosis efectiva más baja y durante el menor tiempo posible. [82] [102] [103]

Durante el embarazo, el paracetamol y la metoclopramida se consideran seguros, al igual que los AINE hasta el tercer trimestre . [104]

Sobredosis

La sobredosis de paracetamol es causada por tomar más de la dosis diaria máxima recomendada de paracetamol para adultos sanos (tres o cuatro gramos), [39] y puede causar daño hepático potencialmente fatal . [105] [106] Una dosis única no debe exceder los 1000 mg, las dosis deben tomarse con no menos de cuatro horas de diferencia y no más de cuatro dosis (4000 mg) en 24 horas. [39] Si bien la mayoría de las sobredosis de adultos están relacionadas con intentos de suicidio, muchos casos son accidentales, a menudo debido al uso de más de un producto que contiene paracetamol durante un período prolongado. [107]

La toxicidad del paracetamol se ha convertido en la principal causa de insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos en 2003, [43] y a partir de 2005 [actualizar], el paracetamol representó la mayoría de las sobredosis de drogas en los Estados Unidos, el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda. [108] A partir de 2004, la sobredosis de paracetamol resultó en más llamadas a centros de control de intoxicaciones en los EE. UU. que la sobredosis de cualquier otra sustancia farmacológica. [109] Según la FDA, en los Estados Unidos, "56.000 visitas a salas de emergencia, 26.000 hospitalizaciones y 458 muertes por año [estaban] relacionadas con sobredosis asociadas con paracetamol durante la década de 1990. Dentro de estas estimaciones, la sobredosis involuntaria de paracetamol representó casi el 25% de las visitas al departamento de emergencia, el 10% de las hospitalizaciones y el 25% de las muertes". [110] [ necesita actualización ]

Las sobredosis se relacionan frecuentemente con el uso recreativo de dosis altas de opioides recetados , ya que estos opioides suelen combinarse con paracetamol. [111] El riesgo de sobredosis puede aumentar con el consumo frecuente de alcohol. [112]

La sobredosis de paracetamol no tratada produce una enfermedad prolongada y dolorosa. Los signos y síntomas de toxicidad por paracetamol pueden estar inicialmente ausentes o ser inespecíficos . Los primeros síntomas de sobredosis suelen comenzar varias horas después de la ingestión, con náuseas , vómitos , sudoración y dolor a medida que comienza la insuficiencia hepática aguda . [113] Las personas que toman sobredosis de paracetamol no se duermen ni pierden el conocimiento, aunque la mayoría de las personas que intentan suicidarse con paracetamol creen erróneamente que el fármaco los dejará inconscientes. [114] [115]

El tratamiento tiene como objetivo eliminar el paracetamol del cuerpo y reponer el glutatión . [115] Se puede utilizar carbón activado para disminuir la absorción de paracetamol si la persona llega al hospital poco después de la sobredosis. Mientras que el antídoto, la acetilcisteína (también llamada N -acetilcisteína o NAC), actúa como precursor del glutatión, ayudando al cuerpo a regenerarse lo suficiente para prevenir o al menos disminuir el posible daño al hígado; a menudo se requiere un trasplante de hígado si el daño al hígado se vuelve grave. [41] [116]

La NAC se administraba habitualmente siguiendo un nomograma de tratamiento (uno para personas con factores de riesgo y otro para aquellas sin ellos), pero el uso del nomograma ya no se recomienda porque la evidencia para respaldar el uso de factores de riesgo era deficiente e inconsistente, y muchos de los factores de riesgo son imprecisos y difíciles de determinar con suficiente certeza en la práctica clínica. [117] [118] La toxicidad del paracetamol se debe a su metabolito quinona NAPQI y la NAC también ayuda a neutralizarlo. [115] La insuficiencia renal también es un posible efecto secundario. [112]

Interacciones

Los agentes procinéticos como la metoclopramida aceleran el vaciamiento gástrico, acortan el tiempo (tmax ) hasta la concentración plasmática máxima de paracetamol (Cmax ) y aumentan la Cmax . Los medicamentos que retardan el vaciamiento gástrico, como la propantelina y la morfina, alargan el tmax y disminuyen la Cmax . [ 119] [120] La interacción con la morfina puede provocar que los pacientes no alcancen la concentración terapéutica de paracetamol; la importancia clínica de las interacciones con la metoclopramida y la propantelina no está clara. [120]

Se ha sospechado que los inductores del citocromo pueden mejorar la vía tóxica del metabolismo del paracetamol a NAPQI (ver Paracetamol#Farmacocinética). En general, estas sospechas no se han confirmado. [120] De los inductores estudiados, la evidencia de una posible mayor toxicidad hepática en la sobredosis de paracetamol existe para el fenobarbital , la primidona , la isoniazida y posiblemente la hierba de San Juan . [121] Por otro lado, el fármaco antituberculoso isoniazida reduce la formación de NAPQI en un 70%. [120]

La ranitidina aumentó el área bajo la curva (AUC) del paracetamol 1,6 veces. También se observan aumentos del AUC con nizatidina y cisaprida . El efecto se explica por la inhibición de la glucuronidación del paracetamol por parte de estos fármacos. [120]

El paracetamol aumenta las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol en un 22% al inhibir su sulfatación. [120] El paracetamol aumenta el INR durante el tratamiento con warfarina y debe limitarse a no más de 2 g por semana. [122] [123] [124]

Farmacología

Farmacodinamia

El paracetamol parece ejercer sus efectos a través de dos mecanismos: la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) y las acciones de su metabolito N-araquidonoilfenolamina (AM404). [125]

Apoyando el primer mecanismo, farmacológicamente y en sus efectos secundarios, el paracetamol es cercano a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) clásicos que actúan inhibiendo las enzimas COX-1 y COX-2 y especialmente similar a los inhibidores selectivos de la COX-2 . [126] El paracetamol inhibe la síntesis de prostaglandinas al reducir la forma activa de las enzimas COX-1 y COX-2. Esto ocurre solo cuando la concentración de ácido araquidónico y peróxidos es baja. En estas condiciones, la COX-2 es la forma predominante de la ciclooxigenasa, lo que explica la aparente selectividad de COX-2 del paracetamol. En condiciones de inflamación, la concentración de peróxidos es alta, lo que contrarresta el efecto reductor del paracetamol. En consecuencia, la acción antiinflamatoria del paracetamol es leve. [125] [126] También se ha descubierto que la acción antiinflamatoria del paracetamol (a través de la inhibición de la COX) se dirige principalmente al sistema nervioso central y no a las áreas periféricas del cuerpo, lo que explica la falta de efectos secundarios asociados con los AINE convencionales, como el sangrado gástrico.

El segundo mecanismo se centra en el metabolito del paracetamol AM404 . Este metabolito se ha detectado en los cerebros de animales y en el líquido cefalorraquídeo de humanos que toman paracetamol. [125] [127] Se forma en el cerebro a partir de otro metabolito del paracetamol, el 4-aminofenol, por acción de la amida hidrolasa de ácidos grasos . [125] El AM404 es un agonista débil de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 , un inhibidor del transportador de endocannabinoides y un potente activador del receptor TRPV1 . [125] Esta y otras investigaciones indican que el sistema endocannabinoide y el TRPV1 pueden desempeñar un papel importante en el efecto analgésico del paracetamol. [125] [128]

En 2018, Suemaru et al . encontraron que, en ratones, el paracetamol ejerce un efecto anticonvulsivo por activación de los receptores TRPV1 [129] y una disminución de la excitabilidad neuronal por hiperpolarización de las neuronas. [130] El mecanismo exacto del efecto anticonvulsivo del paracetamol no está claro. Según Suemaru et al ., el paracetamol y su metabolito activo AM404 muestran una actividad anticonvulsiva dependiente de la dosis contra las convulsiones inducidas por pentilentetrazol en ratones. [129]

Farmacocinética

Después de tomarse por vía oral, el paracetamol se absorbe rápidamente en el intestino delgado , mientras que la absorción en el estómago es insignificante. Por lo tanto, la velocidad de absorción depende del vaciado del estómago. Los alimentos ralentizan el vaciado y la absorción del estómago, pero la cantidad total absorbida permanece igual. [131] En los mismos sujetos, la concentración plasmática máxima de paracetamol se alcanzó después de 20 minutos en ayunas frente a 90 minutos cuando se comía. Los alimentos ricos en carbohidratos (pero no en proteínas o grasas) reducen la concentración plasmática máxima de paracetamol cuatro veces. Incluso en ayunas, la velocidad de absorción del paracetamol es variable y depende de la formulación, y la concentración plasmática máxima se alcanza después de 20 minutos a 1,5 horas. [6]

La biodisponibilidad del paracetamol depende de la dosis: aumenta del 63% para  una dosis de 500 mg al 89% para  una dosis de 1000 mg. [6] Su semivida de eliminación terminal plasmática es de 1,9 a 2,5 horas, [6] y el volumen de distribución es de aproximadamente 50  L. [132] La unión a proteínas es insignificante, excepto en condiciones de sobredosis, cuando puede alcanzar el 15-21%. [6] La concentración en suero después de una dosis típica de paracetamol generalmente alcanza un máximo por debajo de 30  μg/mL (200  μmol/L). [133] Después de 4 horas, la concentración suele ser inferior a 10  μg/mL (66  μmol/L). [133]

Vías importantes del metabolismo del paracetamol

El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado, principalmente por glucuronidación y sulfatación , y luego los productos se eliminan en la orina (ver el esquema a la derecha). Solo el 2-5% del fármaco se excreta sin cambios en la orina. [6] La glucuronidación por UGT1A1 y UGT1A6 representa el 50-70% del metabolismo del fármaco. El 25-35% adicional del paracetamol se convierte en sulfato por las enzimas de sulfatación SULT1A1 , SULT1A3 y SULT1E1 . [134]

Una vía metabólica menor (5-15%) de oxidación por enzimas del citocromo P450 , principalmente por CYP2E1 , forma un metabolito tóxico conocido como NAPQI ( N -acetil- p -benzoquinona imina). [134] NAPQI es responsable de la toxicidad hepática del paracetamol. En dosis habituales de paracetamol, NAPQI se desintoxica rápidamente por conjugación con glutatión . El conjugado no tóxico APAP-GSH se absorbe en la bilis y se degrada aún más a conjugados mercaptúricos y de cisteína que se excretan en la orina. En sobredosis, el glutatión se agota por la gran cantidad de NAPQI formado, y NAPQI se une a las proteínas mitocondriales de las células hepáticas causando estrés oxidativo y toxicidad. [134]

Otra dirección menor pero importante del metabolismo es la desacetilación de 1-2% de paracetamol para formar p -aminofenol . Luego, el p -aminofenol es convertido en el cerebro por la amida hidrolasa de ácidos grasos en AM404 , un compuesto que puede ser parcialmente responsable de la acción analgésica del paracetamol. [132]

Química

Síntesis

Métodos clásicos

Métodos clásicos para la producción de paracetamol

Los métodos clásicos para la producción de paracetamol implican la acetilación de 4-aminofenol con anhídrido acético como último paso. Se diferencian en cómo se prepara el 4-aminofenol. En un método, la nitración de fenol con ácido nítrico produce 4-nitrofenol , que se reduce a 4-aminofenol por hidrogenación sobre níquel Raney . En otro método, el nitrobenceno se reduce electrolíticamente dando 4-aminofenol directamente. Además, el 4-nitrofenol se puede reducir selectivamente con cloruro de estaño (II) en etanol absoluto o acetato de etilo para producir un rendimiento del 91% de 4-aminofenol. [135] [136] [137]

Síntesis de celanese

Una síntesis industrial alternativa desarrollada en Celanese implica, en primer lugar, la acilación directa del fenol con anhídrido acético en presencia de fluoruro de hidrógeno para formar una cetona, luego la conversión de la cetona con hidroxilamina para formar una cetoxima y, finalmente, la reorganización de Beckmann catalizada por ácido de la cetoxima para formar el producto para-acetilaminofenol. [135] [138]

Método de Celanese para la preparación de paracetamol

Reacciones

Cristales de paracetamol (cristalizados a partir de una solución acuosa) bajo el microscopio

El 4 -aminofenol puede obtenerse mediante la hidrólisis de la amida del paracetamol. Esta reacción también se utiliza para determinar el paracetamol en muestras de orina: después de la hidrólisis con ácido clorhídrico, el 4 -aminofenol reacciona en solución de amoníaco con un derivado de fenol, por ejemplo, ácido salicílico, para formar un colorante indofenólico bajo oxidación por aire. [139]

Historia

Julius Axelrod (en la foto) y Bernard Brodie demostraron que tanto la acetanilida como la fenacetina se metabolizan en paracetamol, que es un analgésico mejor tolerado.

La acetanilida fue el primer derivado de anilina que se descubrió por casualidad que poseía propiedades analgésicas y antipiréticas , y Cahn y Hepp lo introdujeron rápidamente en la práctica médica con el nombre de antifebrina en 1886. [140] Pero sus inaceptables efectos tóxicos (el más alarmante es la cianosis debido a la metahemoglobinemia , un aumento de la hemoglobina en su estado férrico [Fe 3+ ], llamado metahemoglobina , que no puede unirse al oxígeno y, por lo tanto, disminuye el transporte general de oxígeno al tejido) impulsaron la búsqueda de derivados de anilina menos tóxicos. [141] Algunos informes afirman que Cahn y Hepp o un químico francés llamado Charles Gerhardt sintetizaron por primera vez el paracetamol en 1852. [45] [46]

Harmon Northrop Morse sintetizó paracetamol en la Universidad Johns Hopkins mediante la reducción de p -nitrofenol con estaño en ácido acético glacial en 1877, [142] [143] pero no fue hasta 1887 que el farmacólogo clínico Joseph von Mering probó el paracetamol en humanos. [141] En 1893, von Mering publicó un artículo informando sobre los resultados clínicos del paracetamol con fenacetina , otro derivado de la anilina. [144] Von Mering afirmó que, a diferencia de la fenacetina, el paracetamol tenía una ligera tendencia a producir metahemoglobinemia . El paracetamol fue descartado rápidamente a favor de la fenacetina . Las ventas de fenacetina establecieron a Bayer como una compañía farmacéutica líder. [145]

Las afirmaciones de von Mering permanecieron esencialmente indiscutidas durante medio siglo, hasta que dos equipos de investigadores de los Estados Unidos analizaron el metabolismo de la acetanilida y la fenacetina. [145] En 1947, David Lester y Leon Greenberg encontraron evidencia sólida de que el paracetamol era un metabolito principal de la acetanilida en la sangre humana, y en un estudio posterior informaron que grandes dosis de paracetamol administradas a ratas albinas no causaban metahemoglobinemia. [146] En 1948, Bernard Brodie , Julius Axelrod y Frederick Flinn confirmaron que el paracetamol era el principal metabolito de la acetanilida en humanos y establecieron que era un analgésico tan eficaz como su precursor. [147] [148] [149] También sugirieron que la metahemoglobinemia es producida en humanos principalmente por otro metabolito, la fenilhidroxilamina . Un artículo posterior de Brodie y Axelrod en 1949 estableció que la fenacetina también se metabolizaba a paracetamol. [150] Esto condujo a un "redescubrimiento" del paracetamol. [141]

El paracetamol se comercializó por primera vez en los Estados Unidos en 1950 bajo el nombre de Trigesic, una combinación de paracetamol, aspirina y cafeína. [143] Los informes en 1951 de tres usuarios afectados por la enfermedad de la sangre agranulocitosis llevaron a su eliminación del mercado, y pasaron varios años hasta que quedó claro que la enfermedad no estaba relacionada. [143] El año siguiente, 1952, el paracetamol regresó al mercado estadounidense como medicamento de prescripción. [151] En el Reino Unido, la comercialización del paracetamol comenzó en 1956 por Sterling-Winthrop Co. como Panadol, disponible solo con receta médica y promocionado como preferible a la aspirina, ya que era seguro para niños y personas con úlceras. [152] [153] En 1963, el paracetamol se agregó a la Farmacopea Británica y ha ganado popularidad desde entonces como un agente analgésico con pocos efectos secundarios y poca interacción con otros agentes farmacéuticos. [152] [143]

Las preocupaciones sobre la seguridad del paracetamol retrasaron su aceptación generalizada hasta la década de 1970, pero en la década de 1980 las ventas de paracetamol superaron a las de la aspirina en muchos países, incluido el Reino Unido. Esto estuvo acompañado por la desaparición comercial de la fenacetina, a la que se culpa de ser la causa de la nefropatía analgésica y la toxicidad hematológica. [141] Disponible en los EE. UU. sin receta desde 1955 [151] (1960, según otra fuente [154] ), el paracetamol se ha convertido en un medicamento doméstico común. [155] En 1988, Sterling Winthrop fue adquirida por Eastman Kodak , que vendió los derechos del medicamento sin receta a SmithKline Beecham en 1994. [156]

En junio de 2009, un comité asesor de la FDA recomendó que se impusieran nuevas restricciones al uso de paracetamol en los Estados Unidos para ayudar a proteger a las personas de los posibles efectos tóxicos. La dosis única máxima para adultos se reduciría de 1000  mg a 650  mg, mientras que las combinaciones de paracetamol y otros productos quedarían prohibidas. Los miembros del comité estaban particularmente preocupados por el hecho de que se había demostrado que las dosis máximas de paracetamol vigentes en ese momento producían alteraciones en la función hepática. [157]

En enero de 2011, la FDA pidió a los fabricantes de productos combinados de prescripción que contienen paracetamol que limiten su cantidad a no más de 325  mg por tableta o cápsula y comenzó a exigir a los fabricantes que actualicen las etiquetas de todos los productos combinados de prescripción de paracetamol para advertir sobre el riesgo potencial de daño hepático grave. [158] [159] [160] [161] [162] Los fabricantes tuvieron tres años para limitar la cantidad de paracetamol en sus productos de medicamentos de prescripción a 325  mg por unidad de dosis. [159] [161]

En noviembre de 2011, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios revisó la dosis de paracetamol líquido para niños en el Reino Unido. [163]

En septiembre de 2013, el episodio del programa de radio This American Life [164] , titulado "Use Only as Directed", destacó las muertes por sobredosis de paracetamol. A este informe le siguieron dos informes de ProPublica en los que se afirmaba que "la FDA conoce desde hace tiempo los estudios que muestran los riesgos del paracetamol, al igual que el fabricante de Tylenol, McNeil Consumer Healthcare, una división de Johnson & Johnson" [165] y que "McNeil, el fabricante de Tylenol, ... se ha opuesto repetidamente a las advertencias de seguridad, las restricciones de dosis y otras medidas destinadas a proteger a los usuarios del fármaco". [166]

Sociedad y cultura

Nombramiento

Paracetamol es el nombre aprobado en Australia [167] y el nombre aprobado en Gran Bretaña [168], así como el nombre no propietario internacional utilizado por la OMS y en muchos otros países; acetaminofeno es el nombre adoptado en los Estados Unidos [168] y el nombre aceptado en Japón , y también el nombre utilizado generalmente en Canadá [168] , Venezuela, Colombia e Irán. [168] [169] Tanto paracetamol como acetaminofeno son contracciones de para -acetilaminofenol, un nombre químico para el compuesto. La palabra "acetaminofén" es una forma abreviada de N - acetilaminofenol , y fue acuñada y comercializada por primera vez por McNeil Laboratories en 1955. [ 170] La palabra "paracetamol" es una forma abreviada de para -acetilaminofenol , [ 171 ] y fue acuñada por Frederick Stearns & Co en 1956. [172] La sigla APAP utilizada por los farmacéuticos en los Estados Unidos proviene del nombre químico alternativo [ N- ]acetil- para -aminofenol. [173]

Formularios disponibles

El paracetamol está disponible en formas orales, en supositorios e intravenosas . [174] El paracetamol intravenoso se vende bajo la marca Ofirmev en los Estados Unidos. [175]

En algunas formulaciones, el paracetamol se combina con el opiáceo codeína , a veces denominado co-codamol ( BAN ) y Panadeine en Australia. En los EE. UU., esta combinación solo está disponible con receta médica. [176] A partir del 1 de febrero de 2018, los medicamentos que contienen codeína también pasaron a estar disponibles solo con receta médica en Australia. [177] El paracetamol también se combina con otros opioides como la dihidrocodeína , [178] denominada co-didramol ( nombre aprobado británico (BAN)), oxicodona [179] o hidrocodona . [180] Otra combinación analgésica muy utilizada incluye paracetamol en combinación con napsilato de propoxifeno . [181] También está disponible una combinación de paracetamol, codeína y succinato de doxilamina . [182]

El paracetamol a veces se combina con clorhidrato de fenilefrina . [183] ​​A veces se añade a esta combinación un tercer ingrediente activo, como ácido ascórbico , [183] ​​[184] cafeína , [185] [186] maleato de clorfeniramina , [187] o guaifenesina [188] [189] [190] .

  • Cápsulas de Tylenol de 500 mg
    Cápsulas de Tylenol de 500 mg
  • Tabletas de Panadol 500 mg
    Tabletas de Panadol 500 mg
  • A modo de comparación: el fármaco puro es un polvo cristalino incoloro.
    A modo de comparación: el fármaco puro es un polvo cristalino incoloro.

Investigación

Se determinó que las afirmaciones de que el paracetamol es un medicamento analgésico eficaz para tratar los síntomas de la COVID-19 no estaban fundamentadas. [191] [192] [193] [194]

Uso veterinario

Cartuchos de cebo aéreo para serpientes arbóreas marrones que consisten en ratones muertos con  tabletas de paracetamol de 80 mg

Gatos

El paracetamol es extremadamente tóxico para los gatos, que carecen de la enzima UGT1A6 necesaria para desintoxicarlo. Los síntomas iniciales incluyen vómitos, salivación y decoloración de la lengua y las encías. A diferencia de una sobredosis en humanos, el daño hepático rara vez es la causa de muerte; en cambio, la formación de metahemoglobina y la producción de cuerpos de Heinz en los glóbulos rojos inhiben el transporte de oxígeno por la sangre, lo que causa asfixia ( metahemoglobinemia y anemia hemolítica ). [195] Se recomienda el tratamiento de la toxicosis con acetilcisteína . [196]

Perros

Se ha informado que el paracetamol es tan eficaz como la aspirina en el tratamiento del dolor musculoesquelético en perros. [197] Un producto de paracetamol y codeína (nombre comercial Pardale-V) [198] autorizado para su uso en perros está disponible para su compra bajo la supervisión de un veterinario, farmacéutico u otra persona calificada. [198] Debe administrarse a perros solo por recomendación veterinaria y con extrema precaución. [198]

El principal efecto de la toxicidad en perros es el daño hepático y se ha informado de ulceración gastrointestinal. [196] [199] [ 200] [201] El tratamiento con acetilcisteína es eficaz en perros cuando se administra dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de paracetamol. [196] [197]

Serpientes

El paracetamol es letal para las serpientes [202] y se ha sugerido como un programa de control químico para la serpiente arbórea marrón invasora ( Boiga irregularis ) en Guam . [203] [204]  Se insertan dosis de 80 mg en ratones muertos que son esparcidos por helicóptero [205] como cebo letal para ser consumido por las serpientes.

Notas

  1. ^ Comúnmente llamado "acetaminofén" en Estados Unidos, Canadá, Japón, Corea del Sur, Colombia y Venezuela.

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