Clorpromazina
Medicación antipsicótica

Clorpromazina
Fórmula esquelética de la clorpromazina
Modelo de esferas y barras de la molécula de clorpromazina
Datos clínicos
Nombres comercialesLargactil, Thorazine, Sonazine, otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682040
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C [1]
Vías de
administración		Por vía oral , rectal , intramuscular , intravenosa.
Clase de drogaAntipsicótico típico
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • BR : Clase C1 (Otras sustancias controladas) [3]
  • Nueva Zelanda : Sólo con receta médica
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [2] Solo con receta médica
  • UE : Solo con receta médica [4]
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad10–80% (oral; gran variación interindividual) [5]
Unión de proteínas90–99% [5]
MetabolismoHígado , principalmente mediado por CYP2D6 [5]
Vida media de eliminación30 horas [6]
ExcreciónRiñón (43–65% en 24 horas) [5]
Identificadores
  • 3-(2-cloro-10 H -fenotiazin-10-il)- N , N -dimetilpropan-1-amina
Número CAS
  • 50-53-3 (base libre) 69-09-0 (clorhidrato) controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 2726
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 83
Banco de medicamentos
  • DB00477 controlarY
Araña química
  • 2625 controlarY
UNIVERSIDAD
  • U42B7VYA4P
BARRIL
  • D00270 controlarY
  • como HCl:  D00789 controlarY
EBICh
  • CHEBI:3647 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL71 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID0022808
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.042
Datos químicos y físicos
FórmulaC17H19ClN2S​​​​​​​
Masa molar318,86  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CN(C)CCCN1c2ccccc2Sc2ccc(Cl)cc21
  • InChI=1S/C17H19ClN2S/c1-19(2)10-5-11-20-14-6-3-4-7-16(14)21-17-9-8-13(18)12-15( 17)20/h3-4,6-9,12H,5,10-11H2,1-2H3 controlarY
  • Clave:ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

La clorpromazina ( CPZ ), comercializada bajo las marcas Thorazine y Largactil , entre otras, es un medicamento antipsicótico . [6] Se utiliza principalmente para tratar trastornos psicóticos como la esquizofrenia . [6] Otros usos incluyen el tratamiento del trastorno bipolar , problemas graves de conducta en niños, incluidos aquellos con trastorno por déficit de atención e hiperactividad , náuseas y vómitos , ansiedad antes de la cirugía e hipo que no mejora con otras medidas. [6] Se puede administrar por vía oral (por la boca), mediante inyección intramuscular (inyección en un músculo) o por vía intravenosa (inyección en una vena). [6]

La clorpromazina pertenece a la clase típica de antipsicóticos , [6] y, químicamente, es una de las fenotiazinas . Su mecanismo de acción no está del todo claro, pero se cree que está relacionado con su capacidad como antagonista de la dopamina . [6] Tiene propiedades antiserotoninérgicas y antihistaminérgicas . [6]

Los efectos secundarios comunes incluyen problemas de movimiento , somnolencia , sequedad de boca, presión arterial baja al ponerse de pie y aumento de peso . [6] Los efectos secundarios graves pueden incluir el trastorno del movimiento potencialmente permanente discinesia tardía , síndrome neuroléptico maligno , disminución grave del umbral convulsivo y niveles bajos de glóbulos blancos . [6] En personas mayores con psicosis como resultado de demencia , puede aumentar el riesgo de muerte . [6] No está claro si es seguro para su uso en el embarazo . [6]

La clorpromazina se desarrolló en 1950 y fue el primer antipsicótico en el mercado. [7] [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] [10] Su introducción ha sido etiquetada como uno de los grandes avances en la historia de la psiquiatría . [11] [12] Está disponible como medicamento genérico . [6]

Usos médicos

La clorpromazina se utiliza en el tratamiento de psicosis agudas y crónicas , incluida la esquizofrenia y la fase maníaca del trastorno bipolar , así como la psicosis inducida por anfetaminas .

En una comparación de 2013 de quince antipsicóticos en la esquizofrenia, la clorpromazina demostró una eficacia leve-estándar. Fue un 13% más eficaz que la lurasidona y la iloperidona , aproximadamente tan eficaz como la ziprasidona y la asenapina , y entre un 12 y un 16% menos eficaz que el haloperidol , la quetiapina y el aripiprazol . [13]

Una revisión sistemática de 2014 realizada por Cochrane incluyó 55 ensayos que compararon la efectividad de la clorpromazina versus placebo para el tratamiento de la esquizofrenia. En comparación con el grupo placebo, los pacientes bajo clorpromazina experimentaron menos recaídas durante un seguimiento de 6 meses a 2 años. No se encontraron diferencias entre los dos grupos más allá de los dos años de seguimiento. Los pacientes bajo clorpromazina mostraron una mejoría global en los síntomas y el funcionamiento. La revisión sistemática también destacó el hecho de que los efectos secundarios del fármaco eran "graves y debilitantes", incluyendo sedación, aumento considerable de peso, disminución de la presión arterial y un mayor riesgo de trastornos agudos del movimiento . También señalaron que la calidad de la evidencia de los 55 ensayos incluidos era muy baja y que 315 ensayos no pudieron incluirse en la revisión sistemática debido a su mala calidad. Pidieron más investigación sobre el tema, ya que la clorpromazina es un fármaco de referencia barato y uno de los tratamientos más utilizados para la esquizofrenia en todo el mundo. [14]

La clorpromazina también se ha utilizado en la porfiria y como parte del tratamiento del tétanos . Todavía se recomienda para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad grave y la agresión psicótica. El hipo resistente y severo , las náuseas / emesis intensas y el acondicionamiento preanestésico son otros usos. [15] [16] Los síntomas del delirio en pacientes con SIDA hospitalizados se han tratado eficazmente con dosis bajas de clorpromazina. [17]

Otros usos

La clorpromazina se utiliza ocasionalmente fuera de indicación para el tratamiento de la migraña grave . [18] [19] A menudo, particularmente como paliativo , se utiliza en pequeñas dosis para reducir las náuseas en pacientes con cáncer tratados con opioides y también para intensificar y prolongar la analgesia de los opioides. [18] [20] Se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la emergencia hipertensiva sintomática .

En Alemania, la clorpromazina todavía tiene indicaciones en la etiqueta para el insomnio , el prurito intenso y la preanestesia. [21]

La clorpromazina se ha utilizado como antídoto alucinógeno o "asesino de viajes" para bloquear los efectos de los psicodélicos serotoninérgicos como la psilocibina , la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y la mescalina . [22] [23] [24] Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos de la clorpromazina para este uso han sido inconsistentes, con efectos reducidos, ningún cambio en los efectos e incluso efectos mejorados. [22]

Se ha demostrado que la clorpromazina y otras fenotiazinas poseen propiedades antimicrobianas, pero actualmente no se utilizan con este fin, salvo en un número muy reducido de casos. Por ejemplo, Miki et al. 1992 probaron dosis diarias de clorpromazina, revirtiendo la resistencia a la cloroquina en aislamientos de Plasmodium chabaudi en ratones . [25] Weeks et al. , 2018 descubrieron que también posee un efecto antihelmíntico de amplio espectro . [26]

La clorpromazina es un antagonista de varios receptores de monoamina de insectos . [27] Es el antagonista más activo conocido del receptor de octopamina α de la polilla de seda ( Bombyx mori ) , intermedio para los receptores de tiramina 1 y 2 de Bm , débil para el receptor de octopamina β de Drosophila , alto para el receptor de tiramina 1 de Drosophila , intermedio para el receptor de tiramina 1 de la langosta migratoria ( Locusta migratoria ) y alto para el receptor de octopamina α y el receptor de tiramina 1 de la cucaracha americana ( Periplaneta americana ). [27]

Comparación de clorpromazina con placebo [28]
Resultado medidoResumen de los hallazgosLos hallazgos varíanCalidad de la evidencia
Efectos globales
Sin mejoría (9 semanas – 6 meses)30% menos de riesgo de no tener mejoría en el estado mental, el comportamiento y el funcionamientoRR 0,7 IC 0,6 a 0,9Muy bajo (estimación del efecto incierta)
Recaída (6 meses – 2 años)35% menos riesgo de recaídaRR 0,7 IC 0,5 a 0,9

Efectos adversos

Parece haber un riesgo dosis-dependiente de convulsiones con el tratamiento con clorpromazina. [29] La discinesia tardía (movimientos corporales involuntarios y repetitivos) y la acatisia (una sensación de inquietud interna e incapacidad para permanecer quieto) se observan con menos frecuencia con clorpromazina que con antipsicóticos típicos de alta potencia como el haloperidol [30] o la trifluoperazina , y algunas evidencias sugieren que, con una dosificación conservadora, la incidencia de tales efectos con clorpromazina puede ser comparable a la de agentes más nuevos como la risperidona o la olanzapina . [31]

La clorpromazina puede depositarse en los tejidos oculares cuando se toma en dosis altas durante períodos prolongados.

Comparación de clorpromazina con placebo [28]
Resultado medidoResumen de los hallazgosLos hallazgos varíanCalidad de la evidencia
Efectos adversos
Aumento de peso5 veces más probabilidades de tener un aumento de peso considerable, alrededor del 40% con clorpromazina aumenta de pesoRR 4,9 IC 2,3 a 10,4Muy bajo (estimación del efecto incierta)
Sedación3 veces más probabilidades de causar sedación, alrededor del 30% con clorpromazinaRR 2,8 IC 2,3 a 3,5
Trastorno agudo del movimiento3,5 veces más probabilidades de causar rigidez muscular severa, fácilmente reversible pero desagradable, alrededor del 6 % con clorpromazinaRR 3,5 IC 1,5 a 8,0
Parkinsonismo2 veces más probabilidades de causar parkinsonismo (síntomas como temblor, vacilación de movimiento, disminución de la expresión facial), alrededor del 17% con clorpromazinaRR 2,1 IC 1,6 a 2,8
Disminución de la presión arterial con mareos.3 veces más probabilidades de causar disminución de la presión arterial y mareos, alrededor del 15% con clorpromazinaRR 2,4 IC 1,7 a 3,3

Contraindicaciones

Las contraindicaciones absolutas incluyen: [5]

  • Hipersensibilidad previa (incluyendo ictericia, agranulocitosis, etc.) a las fenotiazinas, especialmente clorpromazina, o a cualquiera de los excipientes de la formulación en uso.

Las contraindicaciones relativas incluyen: [5]

Muy raramente, puede ocurrir una elongación del intervalo QT, debido al bloqueo de hERG , aumentando el riesgo de arritmias potencialmente fatales. [32]

Interacciones

El consumo de alimentos antes de tomar clorpromazina por vía oral limita su absorción; de la misma manera, el cotratamiento con benztropina también puede reducir la absorción de clorpromazina. [5] El alcohol también puede reducir la absorción de clorpromazina. [5] Los antiácidos retardan la absorción de clorpromazina. [5] El litio y el tratamiento crónico con barbitúricos pueden aumentar significativamente el aclaramiento de clorpromazina. [5] Los antidepresivos tricíclicos (ATC) pueden disminuir el aclaramiento de clorpromazina y, por lo tanto, aumentar la exposición a la clorpromazina. [5] El cotratamiento con inhibidores de CYP1A2 como ciprofloxacino , fluvoxamina o vemurafenib puede reducir el aclaramiento de clorpromazina y, por lo tanto, aumentar la exposición y potencialmente también los efectos adversos. [5] La clorpromazina también puede potenciar los efectos depresores del SNC de fármacos como barbitúricos , benzodiazepinas , opioides , litio y anestésicos y, por lo tanto, aumentar el potencial de efectos adversos como depresión respiratoria y sedación . [5]

La clorprozamina también es un inhibidor moderado de CYP2D6 y un sustrato para CYP2D6 , y por lo tanto puede inhibir su propio metabolismo. [15] También puede inhibir la depuración de sustratos de CYP2D6 como el dextrometorfano , potenciando sus efectos. [15] Otros fármacos como la codeína y el tamoxifeno , que requieren la activación mediada por CYP2D6 en sus respectivos metabolitos activos, pueden tener sus efectos terapéuticos atenuados. [15] Asimismo, los inhibidores de CYP2D6 como la paroxetina o la fluoxetina pueden reducir la depuración de clorpromazina, aumentando los niveles séricos de clorpromazina y potencialmente sus efectos adversos. [5] La clorpromazina también reduce los niveles de fenitoína y aumenta los niveles de ácido valproico . [5] También reduce el aclaramiento de propranolol y antagoniza los efectos terapéuticos de los agentes antidiabéticos , la levodopa (un medicamento para el Parkinson . Esto probablemente se debe al hecho de que la clorpromazina antagoniza el receptor D 2 que es uno de los receptores que activa la dopamina, un metabolito de la levodopa), las anfetaminas y los anticoagulantes . [5] También puede interactuar con fármacos anticolinérgicos como la orfenadrina para producir hipoglucemia (nivel bajo de azúcar en sangre). [5]

La clorpromazina también puede interactuar con la epinefrina (adrenalina) para producir una caída paradójica de la presión arterial. [5] Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los diuréticos tiazídicos también pueden acentuar la hipotensión ortostática experimentada por quienes reciben tratamiento con clorpromazina. [5] La quinidina puede interactuar con la clorpromazina para aumentar la depresión miocárdica . [5] Asimismo, también puede antagonizar los efectos de la clonidina y la guanetidina . [5] También puede reducir el umbral convulsivo y, por lo tanto, se debe considerar una titulación correspondiente de los tratamientos anticonvulsivos. [5] La proclorperazina y la desferrioxamina también pueden interactuar con la clorpromazina para producir encefalopatía metabólica transitoria . [5]

Otros medicamentos que prolongan el intervalo QT, como la quinidina , el verapamilo , la amiodarona , el sotalol y la metadona , también pueden interactuar con la clorpromazina para producir una prolongación aditiva del intervalo QT . [5]

Discontinuación

El Formulario Nacional Británico recomienda una retirada gradual cuando se interrumpen los antipsicóticos para evitar el síndrome de abstinencia aguda o una recaída rápida. [33] Los síntomas de abstinencia comúnmente incluyen náuseas, vómitos y pérdida de apetito. [34] Otros síntomas pueden incluir inquietud, aumento de la sudoración y dificultad para dormir. [34] Con menos frecuencia, puede haber una sensación de que el mundo da vueltas, entumecimiento o dolores musculares. [34] Los síntomas generalmente se resuelven después de un corto período de tiempo. [34]

Hay evidencia tentativa de que la interrupción de los antipsicóticos puede provocar psicosis. [35] También puede provocar la reaparición de la afección que se está tratando. [36] En raras ocasiones, puede producirse discinesia tardía cuando se suspende la medicación. [34]

Farmacología

La clorpromazina se clasifica como un antipsicótico típico de baja potencia . Los antipsicóticos de baja potencia tienen más efectos secundarios anticolinérgicos , como sequedad de boca, sedación y estreñimiento, y tasas más bajas de efectos secundarios extrapiramidales , mientras que los antipsicóticos de alta potencia (como el haloperidol ) tienen el perfil inverso. [15]

Farmacodinamia

Clorpromazina
SitioQuiEspeciesÁrbitro
5-HT 1A3115Humano[37]
5-HT 1B1,489Humano[38]
5-HT 1D452Humano[38]
5-HT 1E344Humano[38]
5- HT2A2,75Humano[39]
5- HT2C25Humano[40]
5- HT3776Humano[41]
5-HT 5A118Humano[38]
5- HT619.5Humano[41]
5- HT721Humano[38]
alfa 1A0,28Humano[38]
alfa 1B0,81Humano[38]
alfa 2A184Humano[38]
alfa 2B28Humano[38]
alfa2C​46Humano[38]
β1​>10.000Humano[38]
β2​>10.000Humano[38]
M 147Humano[38]
M2​433Humano[38]
M3​47Humano[38]
M 4151Humano[38]
D1​114.8Humano[41]
D2​7.244Humano[41]
D3​6.9Humano[42]
D4​32.36Humano[41]
H1​4.25Humano[42]
H2​174Humano[38]
H3​1.000Humano[42]
H4​5.048Humano[38]
NETO2.443Humano[38]
Eso es>10.000Humano[38]

La clorpromazina es un antagonista muy eficaz de los receptores de dopamina D2 y receptores similares, como D3 y D5 . A diferencia de la mayoría de los demás fármacos de este género, también tiene una alta afinidad por los receptores D1 . El bloqueo de estos receptores provoca una disminución de la unión de los neurotransmisores en el prosencéfalo, lo que produce muchos efectos diferentes. La dopamina , incapaz de unirse a un receptor, provoca un ciclo de retroalimentación que hace que las neuronas dopaminérgicas liberen más dopamina. Por lo tanto, al tomar el fármaco por primera vez, los pacientes experimentarán un aumento de la actividad neuronal dopaminérgica. Finalmente, la producción de dopamina de las neuronas disminuirá sustancialmente y la dopamina se eliminará de la hendidura sináptica . En este punto, la actividad neuronal disminuye en gran medida; el bloqueo continuo de los receptores solo agrava este efecto. [15]

La clorpromazina actúa como antagonista (agente bloqueador) en diferentes receptores postsinápticos y presinápticos:

  • Los receptores de dopamina (subtipos D 1 , D 2 , D 3 y D 4 ), que son responsables de sus diferentes propiedades antipsicóticas sobre los síntomas productivos e improductivos, en el sistema dopaminérgico mesolímbico son responsables del efecto antipsicótico, mientras que el bloqueo en el sistema nigroestriatal produce los efectos extrapiramidales.
  • Receptores de serotonina (5-HT 2 , 5-HT 6 y 5-HT 7 ), con propiedades ansiolíticas, antidepresivas y antiagresivas así como una atenuación de los efectos secundarios extrapiramidales , pero también conducentes al aumento de peso y a dificultades de eyaculación.
  • Receptores de histamina ( receptores H1 , responsables de la sedación, el efecto antiemético, el vértigo y el aumento de peso )
  • Receptores adrenérgicos α 1 y α 2 (responsables de las propiedades simpaticolíticas, disminución de la presión arterial, taquicardia refleja, vértigo, sedación, hipersalivación e incontinencia, así como disfunción sexual, pero también pueden atenuar el pseudoparkinsonismo – controvertido. También asociado con el aumento de peso como resultado del bloqueo del receptor adrenérgico alfa 1, así como con el síndrome del iris flácido intraoperatorio debido a su efecto sobre el músculo dilatador del iris. [43]
  • Receptores muscarínicos de acetilcolina M 1 y M 2 (que provocan síntomas anticolinérgicos como sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, dificultad o incapacidad para orinar, taquicardia sinusal , cambios electrocardiográficos y pérdida de memoria, pero la acción anticolinérgica puede atenuar los efectos secundarios extrapiramidales). [ cita médica necesaria ]

La supuesta eficacia de los fármacos antipsicóticos se basaba en su capacidad para bloquear los receptores de dopamina. Esta suposición surgió de la hipótesis de la dopamina, que sostiene que tanto la esquizofrenia como el trastorno bipolar son resultado de una actividad excesiva de la dopamina. Además, los estimulantes psicomotores como la cocaína, que aumentan los niveles de dopamina, pueden causar síntomas psicóticos si se consumen en exceso. [44]

La clorpromazina y otros antipsicóticos típicos son principalmente bloqueadores de los receptores D2 . De hecho, existe una correlación casi perfecta entre la dosis terapéutica de un antipsicótico típico y la afinidad del fármaco por el receptor D2. Por lo tanto, se requiere una dosis mayor si la afinidad del fármaco por el receptor D2 es relativamente débil. Existe una correlación entre la potencia clínica promedio y la afinidad de los antipsicóticos por los receptores de dopamina . [45] La clorpromazina tiende a tener un mayor efecto en los receptores de serotonina que en los receptores D2 , lo que es notablemente el efecto opuesto de los otros antipsicóticos típicos. Por lo tanto, la clorpromazina con respecto a sus efectos sobre los receptores de dopamina y serotonina es más similar a los antipsicóticos atípicos que a los antipsicóticos típicos. [45]

La clorpromazina y otros antipsicóticos con propiedades sedantes , como la promazina y la tioridazina, se encuentran entre los agentes más potentes en los receptores α-adrenérgicos . Además, también se encuentran entre los antipsicóticos más potentes en los receptores de histamina H1 . Este hallazgo concuerda con el desarrollo farmacéutico de la clorpromazina y otros antipsicóticos como agentes antihistamínicos. Además, el cerebro tiene una mayor densidad de receptores de histamina H1 que cualquier órgano corporal examinado, lo que puede explicar por qué la clorpromazina y otros antipsicóticos fenotiazínicos son tan potentes en estos sitios como los antihistamínicos clásicos más potentes . [46]

Además de influir en los neurotransmisores dopamina, serotonina, epinefrina , norepinefrina y acetilcolina , se ha informado que los fármacos antipsicóticos podrían lograr efectos glutamatérgicos. Este mecanismo implica efectos directos de los fármacos antipsicóticos sobre los receptores de glutamato . Mediante el uso de la técnica de ensayo neuroquímico funcional, se ha demostrado que los derivados de clorpromazina y fenotiazina tienen efectos inhibidores sobre los receptores NMDA que parecen estar mediados por la acción en el sitio Zn. Se encontró que hay un aumento de la actividad de NMDA a bajas concentraciones y supresión a altas concentraciones del fármaco. No se informó de ninguna diferencia significativa en la actividad de la glicina con respecto a los efectos de la clorpromazina. Será necesario realizar más trabajos para determinar si la influencia de los fármacos antipsicóticos en los receptores NMDA contribuye a su eficacia. [47]

La clorpromazina también actúa como un FIASMA (inhibidor funcional de la esfingomielinasa ácida ). [48]

Efectos periféricos

La clorpromazina es un antagonista de los receptores H 1 (provocando efectos antialérgicos), receptores H 2 (reducción de la formación de jugo gástrico), receptores M 1 y M 2 (sequedad de boca, reducción de la formación de jugo gástrico) y algunos receptores 5-HT (diferentes acciones antialérgicas/gastrointestinales). [ cita médica necesaria ]

Debido a que actúa sobre tantos receptores, a menudo se hace referencia a la clorpromazina como una " droga sucia ". [49]

Farmacocinética

Parámetros farmacocinéticos de la clorpromazina [5] [15] [50]
Biodisponibilidadtmáx​C.S.​Ligado a proteínasV dmedia​Detalles del metabolismoExcreciónNotas
10–80%1–4 horas (oral); 6–24 horas (IM)100–300 ng/ml90–99%10–35 L/kg (media: 22 L/kg)30±7 horasCYP2D6 , CYP1A2 —median en más de 10 metabolitos principales. [15] Las principales vías metabólicas incluyen hidroxilación, N-oxidación, sulfoxidación, desmetilación, desaminación y conjugación. Hay poca evidencia que respalde el desarrollo de tolerancia metabólica o un aumento en el metabolismo de la clorpromazina debido a las enzimas hepáticas microsomales después de múltiples dosis del fármaco. [51]Orina (43–65% después de 24 horas)Su alto grado de lipofilicidad (solubilidad en grasas) permite detectarlo en la orina hasta por 18 meses. [5] [52] Menos del 1% del fármaco inalterado se excreta por vía renal en la orina, de la cual el 20-70% se excreta como metabolitos conjugados o no conjugados, mientras que el 5-6% se excreta en las heces. [52]
Tres metabolitos comunes de la clorpromazina

Historia

Publicidad de Thorazine (clorpromazina) de principios de los años 1960 [53]

En 1933, la compañía farmacéutica francesa Laboratoires Rhône-Poulenc comenzó a buscar nuevos antihistamínicos . En 1947, sintetizó prometazina , un derivado de la fenotiazina , que se encontró que tenía efectos sedantes y antihistamínicos más pronunciados que los fármacos anteriores. [54] : 77  Un año después, el cirujano francés Pierre Huguenard utilizó prometazina junto con petidina como parte de un cóctel para inducir la relajación y la indiferencia en pacientes quirúrgicos. Otro cirujano, Henri Laborit , creía que el compuesto estabilizaba el sistema nervioso central al causar "hibernación artificial" y describió este estado como "sedación sin narcosis ". Sugirió a Rhône-Poulenc que desarrollaran un compuesto con mejores propiedades estabilizadoras. [55] En diciembre de 1950, el químico Paul Charpentier produjo una serie de compuestos que incluían RP4560 o clorpromazina. [7]

La clorpromazina se distribuyó para pruebas entre los médicos entre abril y agosto de 1951. Laborit probó el medicamento en el hospital militar Val-de-Grâce en París, utilizándolo como un refuerzo anestésico en dosis intravenosas de 50 a 100 mg en pacientes quirúrgicos y confirmó que era el mejor fármaco hasta la fecha para calmar y reducir el shock, con pacientes que informaron una mejoría en el bienestar después. También notó su efecto hipotérmico y sugirió que podría inducir la hibernación artificial. Laborit pensó que esto permitiría al cuerpo tolerar mejor la cirugía mayor al reducir el shock , una idea novedosa en ese momento. Conocida coloquialmente como "la droga de Laborit", la clorpromazina fue lanzada al mercado en 1953 por Rhône-Poulenc y recibió el nombre comercial Largactil , derivado de large "broad" y acti* "activity". [7]

Posteriormente, Laborit consideró si la clorpromazina podría tener un papel en el manejo de pacientes con quemaduras graves , fenómeno de Raynaud o trastornos psiquiátricos. En el Hospital Mental de Villejuif en noviembre de 1951, él y Montassut administraron una dosis intravenosa a la psiquiatra Cornelia Quarti, quien actuaba como voluntaria. Quarti notó la indiferencia, pero se desmayó al levantarse para ir al baño, por lo que se interrumpieron las pruebas adicionales. ( La hipotensión ortostática es un efecto secundario conocido de la clorpromazina). A pesar de esto, Laborit continuó presionando para que se realizaran pruebas en pacientes psiquiátricos a principios de 1952. Los psiquiatras se mostraron reacios al principio, pero el 19 de enero de 1952, se administró (junto con petidina, pentotal y TEC) a Jacques Lh., un paciente maníaco de 24 años , que respondió de manera espectacular; fue dado de alta después de tres semanas, habiendo recibido 855 mg del fármaco en total. [7]

Pierre Deniker había oído hablar del trabajo de Laborit por su cuñado, que era cirujano, y ordenó clorpromazina para un ensayo clínico en el Centro Hospitalario Sainte-Anne de París, donde era jefe del servicio de hombres. [7] Junto con el director del hospital Jean Delay , publicaron su primer ensayo clínico en 1952, en el que trataron a treinta y ocho pacientes psicóticos con inyecciones diarias de clorpromazina sin el uso de otros agentes sedantes. [56] La respuesta fue espectacular; el tratamiento con clorpromazina fue más allá de la simple sedación, y los pacientes mostraron mejoras en el pensamiento y el comportamiento emocional . [57] También descubrieron que se necesitaban dosis más altas que las utilizadas por Laborit, administrando a los pacientes 75-100 mg diarios. [7]

Deniker luego visitó América, donde la publicación de su trabajo alertó a la comunidad psiquiátrica estadounidense de que el nuevo tratamiento podría representar un verdadero avance. Heinz Lehmann del Hospital Protestante de Verdún en Montreal lo probó en setenta pacientes y también notó sus sorprendentes efectos, con síntomas de los pacientes que se resolvieron después de muchos años de psicosis implacable. [58] En 1954, la clorpromazina se estaba utilizando en los Estados Unidos para tratar la esquizofrenia , la manía , la excitación psicomotora y otros trastornos psicóticos . [15] [59] [60] Rhône-Poulenc autorizó la clorpromazina a Smith Kline & French (hoy GlaxoSmithKline ) en 1953. En 1955 fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la emesis (vómitos). El efecto de este fármaco en el vaciamiento de hospitales psiquiátricos se ha comparado con el de la penicilina en enfermedades infecciosas . [56]

Pero la popularidad del fármaco disminuyó a partir de finales de los años 1960, cuando aparecieron nuevos fármacos. A partir de la clorpromazina se desarrollaron otros antipsicóticos similares, lo que condujo al descubrimiento de los antidepresivos . [61]

La clorpromazina reemplazó en gran medida a la terapia electroconvulsiva , la hidroterapia , [62] la psicocirugía y la terapia de choque insulínico . [57] Para 1964, aproximadamente cincuenta millones de personas en todo el mundo la habían tomado. [63] La clorpromazina, de uso generalizado durante cincuenta años, sigue siendo un fármaco "de referencia" en el tratamiento de la esquizofrenia , un fármaco eficaz aunque no perfecto. [28]

Sociedad y cultura

En la literatura

La torazina se utilizaba a menudo en The Electric Kool-Aid Acid Test de Tom Wolfe para abortar los malos viajes con LSD . La torazina también se menciona en Fear and Loathing in Las Vegas , donde se informó que anulaba los efectos del LSD.

Nombres

Las marcas comerciales incluyen Thorazine, Largactil, Hibernal y Megaphen (vendida por Bayer en Alemania Occidental desde julio de 1953). [64]

Investigación

La clorpromazina tiene un beneficio tentativo [ aclaración necesaria ] en animales infectados con Naegleria fowleri [65] y muestra actividad antifúngica y antibacteriana in vitro . [66] [ aclaración necesaria ]

Uso veterinario

El uso veterinario de clorpromazina ha sido generalmente reemplazado por el uso de acepromazina . [67]

La clorpromazina puede utilizarse como antiemético en perros y gatos o, con menor frecuencia, como sedante antes de la anestesia. [68] En los caballos, a menudo causa ataxia y letargo y, por lo tanto, rara vez se utiliza. [67] [68]

Se utiliza comúnmente para disminuir las náuseas en animales que son demasiado jóvenes para otros antieméticos comunes. [ cita requerida ] A veces se utiliza como preanestésico y relajante muscular en ganado vacuno, cerdos, ovejas y cabras. [ cita requerida ]

El uso de clorpromazina en animales destinados a la producción de alimentos no está permitido en la Unión Europea , ya que no se pudo determinar un límite máximo de residuos tras la evaluación de la Agencia Europea de Medicamentos . [69]

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