Opioide

Opioide
Clase de droga
Estructura química de la morfina , el opioide prototípico. [1]
Identificadores de clase
Usar	Alivio del dolor
Código ATC	N02A
Modo de acción	Receptor opioide
Enlaces externos
Malla	D000701
Estatus legal
En Wikidata

Los opioides son una clase de fármacos que se derivan de las sustancias naturales que se encuentran en la planta de adormidera o las imitan . Los opioides actúan en el cerebro para producir una variedad de efectos, incluido el alivio del dolor. Como clase de sustancias, actúan sobre los receptores opioides para producir efectos similares a los de la morfina . ^{[2] [3]}

Los términos “opioide” y “opiáceo” a veces se usan indistintamente, pero existen diferencias clave basadas en los procesos de fabricación de estos medicamentos. ^[4]

Médicamente se utilizan principalmente para aliviar el dolor , incluida la anestesia . ^[5] Otros usos médicos incluyen la supresión de la diarrea , la terapia de reemplazo para el trastorno por consumo de opioides , la reversión de la sobredosis de opioides y la supresión de la tos . ^[5] Los opioides extremadamente potentes como el carfentanilo están aprobados solo para uso veterinario . ^{[6] [7] [8]} Los opioides también se usan con frecuencia de forma recreativa por sus efectos eufóricos o para prevenir la abstinencia . ^[9] Los opioides pueden causar la muerte y se han utilizado para ejecuciones en los Estados Unidos .

Los efectos secundarios de los opioides pueden incluir picazón , sedación , náuseas , depresión respiratoria , estreñimiento y euforia . El uso a largo plazo puede causar tolerancia , lo que significa que se requieren dosis mayores para lograr el mismo efecto, y dependencia física , lo que significa que suspender abruptamente el fármaco conduce a síntomas de abstinencia desagradables. ^[10] La euforia atrae el uso recreativo, y el uso recreativo frecuente y creciente de opioides generalmente resulta en adicción. Una sobredosis o el uso concurrente con otros fármacos depresores como las benzodiazepinas comúnmente resulta en muerte por depresión respiratoria . ^[11]

Los opioides actúan uniéndose a los receptores opioides, que se encuentran principalmente en el sistema nervioso central y periférico y en el tracto gastrointestinal . Estos receptores median tanto los efectos psicoactivos como los somáticos de los opioides. Los fármacos opioides incluyen agonistas parciales , como el fármaco antidiarreico loperamida y antagonistas como el naloxegol para el estreñimiento inducido por opioides, que no cruzan la barrera hematoencefálica , pero pueden desplazar a otros opioides para que no se unan a esos receptores en el plexo mientérico .

Debido a que los opioides son adictivos y pueden causar una sobredosis fatal, la mayoría son sustancias controladas . En 2013, entre 28 y 38 millones de personas consumieron opioides de manera ilícita (entre el 0,6% y el 0,8% de la población mundial de entre 15 y 65 años). ^[12] En 2011, se estima que 4 millones de personas en los Estados Unidos consumieron opioides de manera recreativa o eran dependientes de ellos. ^[13] A partir de 2015, las mayores tasas de uso recreativo y adicción se atribuyen a la prescripción excesiva de medicamentos opioides y heroína ilícita barata . ^{[14] [15] [16]} Por el contrario, los temores sobre la prescripción excesiva, los efectos secundarios exagerados y la adicción a los opioides también se atribuyen al tratamiento insuficiente del dolor. ^{[17] [18]}

Los opioides incluyen opiáceos , un término más antiguo que se refiere a dichos fármacos derivados del opio , incluida la propia morfina . ^[19] Otros opioides son fármacos semisintéticos y sintéticos como la hidrocodona , la oxicodona y el fentanilo ; fármacos antagonistas como la naloxona ; y péptidos endógenos como las endorfinas . ^[20] Los términos opiáceo y narcótico a veces se encuentran como sinónimos de opioide. Opiáceo se limita correctamente a los alcaloides naturales que se encuentran en la resina de la adormidera, aunque algunos incluyen derivados semisintéticos. ^{[19] [21]} Narcótico , derivado de palabras que significan 'entumecimiento' o 'sueño', como término legal estadounidense, se refiere a la cocaína y los opioides, y sus materiales de origen; también se aplica vagamente a cualquier droga psicoactiva ilegal o controlada. ^{[22] [23]} En algunas jurisdicciones, todas las drogas controladas se clasifican legalmente como narcóticos . El término puede tener connotaciones peyorativas y su uso generalmente se desaconseja cuando ese es el caso. ^{[24] [25]}

El opioide débil codeína , en dosis bajas y combinado con uno o más fármacos, está comúnmente disponible en medicamentos con receta y sin receta para tratar el dolor leve. ^{[26] [27] [28]} Otros opioides generalmente se reservan para el alivio del dolor moderado a severo. ^[27]

Los opioides son eficaces para el tratamiento del dolor agudo (como el dolor después de una cirugía). ^[29] Para el alivio inmediato del dolor agudo moderado a severo, los opioides son con frecuencia el tratamiento de elección debido a su inicio rápido, eficacia y menor riesgo de dependencia. Sin embargo, un nuevo informe mostró un riesgo claro de uso prolongado de opioides cuando se inician analgésicos opioides para el manejo del dolor agudo después de una cirugía o un traumatismo. ^[30] También se ha descubierto que son importantes en los cuidados paliativos para ayudar con el dolor severo, crónico e incapacitante que puede ocurrir en algunas enfermedades terminales como el cáncer y enfermedades degenerativas como la artritis reumatoide . En muchos casos, los opioides son una estrategia exitosa de atención a largo plazo para quienes padecen dolor crónico por cáncer .

Un poco más de la mitad de todos los estados de EE. UU. han promulgado leyes que restringen la prescripción o dispensación de opioides para el dolor agudo. ^[31]

Las directrices han sugerido que el riesgo de los opioides es probablemente mayor que sus beneficios cuando se utilizan para la mayoría de las enfermedades crónicas no cancerosas, incluidos los dolores de cabeza , el dolor de espalda y la fibromialgia . ^[32] Por lo tanto, deben usarse con precaución en el dolor crónico no canceroso. ^[33] Si se utilizan, los beneficios y los daños deben reevaluarse al menos cada tres meses. ^[34]

En el tratamiento del dolor crónico, los opioides son una opción que se debe probar después de haber considerado otros analgésicos menos riesgosos, incluido el paracetamol o los AINE como el ibuprofeno o el naproxeno . ^[35] Algunos tipos de dolor crónico, incluido el dolor causado por la fibromialgia o la migraña , se tratan preferentemente con medicamentos distintos de los opioides. ^{[36] [37]} La ​​eficacia del uso de opioides para disminuir el dolor neuropático crónico es incierta. ^[38]

Los opioides están contraindicados como tratamiento de primera línea para el dolor de cabeza porque afectan el estado de alerta, conllevan riesgo de dependencia y aumentan el riesgo de que los dolores de cabeza episódicos se vuelvan crónicos. ^[39] Los opioides también pueden causar una mayor sensibilidad al dolor de cabeza. ^[39] Cuando otros tratamientos fallan o no están disponibles, los opioides pueden ser apropiados para tratar el dolor de cabeza si se puede monitorear al paciente para prevenir el desarrollo de dolor de cabeza crónico. ^[39]

Los opioides se están utilizando con mayor frecuencia en el tratamiento del dolor crónico no maligno . ^{[40] [41] [42]} Esta práctica ha dado lugar a un nuevo y creciente problema de adicción y mal uso de opioides. ^{[33] [43]} Debido a varios efectos negativos, el uso de opioides para el tratamiento a largo plazo del dolor crónico no está indicado a menos que se haya demostrado que otros analgésicos menos riesgosos son ineficaces. El dolor crónico que ocurre solo periódicamente, como el dolor nervioso , las migrañas y la fibromialgia , con frecuencia se trata mejor con medicamentos distintos de los opioides. ^[36] El paracetamol y los antiinflamatorios no esteroides, incluidos el ibuprofeno y el naproxeno, se consideran alternativas más seguras. ^[44] Con frecuencia se utilizan combinados con opioides, como el paracetamol combinado con oxicodona ( Percocet ) y el ibuprofeno combinado con hidrocodona ( Vicoprofen ), que aumenta el alivio del dolor pero también tiene como objetivo disuadir el uso recreativo. ^{[45] [46]}

La codeína alguna vez fue considerada como el "estándar de oro" en supresores de la tos , pero esta posición ahora es cuestionada. ^{[47] Algunos} ensayos controlados con placebo recientes han encontrado que puede no ser mejor que un placebo para algunas causas, incluida la tos aguda en niños. ^{[48] [49]} Como consecuencia, no se recomienda para niños. ^[49] Además, no hay evidencia de que la hidrocodona sea útil en niños. ^[50] De manera similar, una guía holandesa de 2012 con respecto al tratamiento de la tos aguda no recomienda su uso. ^[51] (El análogo opioide dextrometorfano , que durante mucho tiempo se afirmó que era un supresor de la tos tan eficaz como la codeína, ^[52] de manera similar ha demostrado poco beneficio en varios estudios recientes. ^[53] )

La morfina en dosis bajas puede ayudar a tratar la tos crónica, pero su uso está limitado por los efectos secundarios. ^[54]

En casos de síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea , se pueden utilizar opioides para suprimir la diarrea. La loperamida es un opioide selectivo periférico disponible sin receta que se utiliza para suprimir la diarrea.

La capacidad de suprimir la diarrea también produce estreñimiento cuando los opioides se utilizan durante más de varias semanas. ^[55] Naloxegol , un antagonista opioide selectivo periférico, ahora está disponible para tratar el estreñimiento inducido por opioides. ^[56]

Los opioides pueden ayudar con la falta de aire, particularmente en enfermedades avanzadas como el cáncer y la EPOC , entre otras. ^{[57] [58]} Sin embargo, los hallazgos de dos revisiones sistemáticas recientes de la literatura encontraron que los opioides no eran necesariamente más efectivos para tratar la falta de aire en pacientes con cáncer avanzado. ^{[59] [60]}

Aunque no suelen ser la primera línea de tratamiento, los opioides, como la oxicodona y la metadona , a veces se utilizan en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas grave y refractario . ^[61]

Hiperalgesia

La hiperalgesia inducida por opioides (OIH) se ha evidenciado en pacientes después de la exposición crónica a opioides. ^{[62] [63]}

Cada año, 69.000 personas en todo el mundo mueren por sobredosis de opioides y 15 millones de personas tienen adicción a los opioides. ^[65]

En los adultos mayores, el uso de opioides se asocia con un aumento de los efectos adversos, como “sedación, náuseas, vómitos, estreñimiento, retención urinaria y caídas”. ^[66] Como resultado, los adultos mayores que toman opioides tienen un mayor riesgo de sufrir lesiones. ^[67] Los opioides no causan ninguna toxicidad orgánica específica, a diferencia de muchos otros medicamentos, como la aspirina y el paracetamol. No se asocian con sangrado gastrointestinal superior ni toxicidad renal . ^[68]

La prescripción de opioides para el dolor lumbar agudo y el tratamiento de la osteoartritis parecen tener efectos adversos a largo plazo ^{[69] [70]}

Según el USCDC , la metadona estuvo involucrada en el 31% de las muertes relacionadas con opioides en los EE. UU. entre 1999 y 2010 y el 40% como única droga involucrada, mucho más alto que otros opioides. ^[71] Los estudios de opioides a largo plazo han encontrado que muchos los dejan y que los efectos secundarios menores fueron comunes. ^[72] La adicción ocurrió en aproximadamente el 0,3%. ^[72] En los Estados Unidos en 2016, la sobredosis de opioides resultó en la muerte de 1,7 de cada 10 000 personas. ^[73]

La tolerancia es un proceso caracterizado por neuroadaptaciones que resultan en una reducción de los efectos de los fármacos. Si bien la regulación positiva de los receptores puede desempeñar a menudo un papel importante, también se conocen otros mecanismos. ^[74] La tolerancia es más pronunciada para algunos efectos que para otros; la tolerancia se produce lentamente para los efectos sobre el estado de ánimo, el picor, la retención urinaria y la depresión respiratoria, pero se produce más rápidamente para la analgesia y otros efectos secundarios físicos. Sin embargo, la tolerancia no se desarrolla para el estreñimiento o la miosis (la constricción de la pupila del ojo a menos de o igual a dos milímetros). Sin embargo, esta idea ha sido cuestionada, ya que algunos autores sostienen que sí se desarrolla tolerancia para la miosis. ^[75]

La tolerancia a los opioides se ve atenuada por una serie de sustancias, entre ellas:

• bloqueadores de los canales de calcio ^{[76] [77] [78]}
• Magnesio intratecal ^{[79] [80]} y zinc ^[81]
• Antagonistas de NMDA , como dextrometorfano , ketamina , ^[82] y memantina . ^[83]
• antagonistas de la colecistoquinina , como la proglumida ^{[84] [85] [86]}
• También se han investigado agentes más nuevos, como el inhibidor de la fosfodiesterasa ibudilast, para esta aplicación. ^[87]

La tolerancia es un proceso fisiológico en el que el cuerpo se adapta a un medicamento que se encuentra presente con frecuencia, y generalmente requiere dosis más altas del mismo medicamento a lo largo del tiempo para lograr el mismo efecto. Es una ocurrencia común en personas que toman dosis altas de opioides durante períodos prolongados, pero no predice ninguna relación con el uso indebido o la adicción.

La dependencia física es la adaptación fisiológica del organismo a la presencia de una sustancia, en este caso un medicamento opioide. Se define por el desarrollo de síntomas de abstinencia cuando se suspende la sustancia, cuando se reduce la dosis de forma brusca o, específicamente en el caso de los opioides, cuando se administra un antagonista ( p. ej ., naloxona ) o un agonista-antagonista ( p. ej. , pentazocina ). La dependencia física es un aspecto normal y esperable de ciertos medicamentos y no implica necesariamente que el paciente sea adicto.

Los síntomas de abstinencia de los opiáceos pueden incluir disforia grave , ansia por otra dosis de opiáceos, irritabilidad, sudoración , náuseas , rinorrea , temblor , vómitos y mialgia . Reducir lentamente la ingesta de opiáceos durante días y semanas puede reducir o eliminar los síntomas de abstinencia. ^[88] La velocidad y la gravedad de la abstinencia dependen de la vida media del opiáceo; la abstinencia de heroína y morfina ocurre más rápidamente que la abstinencia de metadona . La fase de abstinencia aguda suele ir seguida de una fase prolongada de depresión e insomnio que puede durar meses. Los síntomas de abstinencia de opiáceos se pueden tratar con otros medicamentos, como la clonidina . ^[89] La dependencia física no predice el uso indebido de drogas ni la verdadera adicción, y está estrechamente relacionada con el mismo mecanismo que la tolerancia. Si bien existen afirmaciones anecdóticas de los beneficios de la ibogaína , los datos que respaldan su uso en la dependencia de sustancias son escasos. ^[90]

Los pacientes críticos que recibieron dosis regulares de opioides experimentan abstinencia iatrogénica como un síndrome frecuente. ^[91]

La adicción a las drogas es un conjunto complejo de conductas que suelen asociarse al uso indebido de ciertas drogas y que se desarrollan con el tiempo y con dosis más altas de la droga. La adicción incluye la compulsión psicológica, en la medida en que la persona afectada persiste en acciones que conducen a resultados peligrosos o nocivos para la salud. La adicción a los opioides incluye la insuflación o inyección, en lugar de tomar opioides por vía oral como se prescribe por razones médicas. ^[88]

En países europeos como Austria, Bulgaria y Eslovaquia, las formulaciones orales de morfina de liberación lenta se utilizan en la terapia de sustitución de opiáceos (TSO) para pacientes que no toleran bien los efectos secundarios de la buprenorfina o la metadona . La buprenorfina también se puede utilizar junto con la naloxona para un tratamiento más prolongado de la adicción. En otros países europeos, incluido el Reino Unido, también se utiliza legalmente para la TSO, aunque en una escala de aceptación variable.

Las formulaciones de liberación lenta de medicamentos tienen como objetivo frenar el uso indebido y reducir las tasas de adicción, al tiempo que se intenta seguir proporcionando un alivio legítimo del dolor y una facilidad de uso para los pacientes con dolor. Sin embargo, quedan dudas sobre la eficacia y la seguridad de este tipo de preparaciones. Actualmente se están estudiando otros medicamentos resistentes a la manipulación, con ensayos para su aprobación comercial por parte de la FDA. ^{[92] [93]}

La cantidad de evidencia disponible sólo permite llegar a una conclusión débil, pero sugiere que un médico que maneja adecuadamente el uso de opioides en pacientes sin antecedentes de trastorno por consumo de sustancias puede brindar alivio del dolor a largo plazo con poco riesgo de desarrollar adicción u otros efectos secundarios graves. ^[72]

Los problemas con los opioides incluyen los siguientes:

1. Algunas personas descubren que los opioides no alivian todo su dolor. ^[94]
2. Algunas personas descubren que los efectos secundarios de los opioides causan problemas que superan el beneficio de la terapia. ^[72]
3. Algunas personas desarrollan tolerancia a los opioides con el tiempo, lo que les obliga a aumentar la dosis del fármaco para mantener el beneficio, lo que a su vez también aumenta los efectos secundarios no deseados. ^[72]
4. El uso prolongado de opioides puede causar hiperalgesia inducida por opioides , que es una afección en la que el paciente tiene una mayor sensibilidad al dolor. ^[95]

Todos los opioides pueden causar efectos secundarios. ^[64] Las reacciones adversas comunes en pacientes que toman opioides para aliviar el dolor incluyen náuseas y vómitos, somnolencia , picazón, sequedad de boca, mareos y estreñimiento . ^{[64] [88]}

La tolerancia a las náuseas se produce en un plazo de 7 a 10 días, durante los cuales los antieméticos ( p. ej. , haloperidol en dosis bajas una vez por la noche) son muy eficaces. ^{[ cita requerida ]} Debido a los efectos secundarios graves, como la discinesia tardía, ahora rara vez se utiliza el haloperidol. Un fármaco relacionado, la proclorperazina , se utiliza con más frecuencia, aunque tiene riesgos similares. A veces se utilizan antieméticos más fuertes, como el ondansetrón o el tropisetrón , cuando las náuseas son graves o continuas y molestas, a pesar de su mayor coste. Una alternativa menos costosa son los antagonistas de la dopamina, como la domperidona y la metoclopramida. La domperidona no cruza la barrera hematoencefálica y produce efectos antidopaminérgicos centrales adversos, pero bloquea la acción emética opioide en la zona gatillo de los quimiorreceptores . Este fármaco no está disponible en EE. UU.

Algunos antihistamínicos con propiedades anticolinérgicas (p. ej. , orfenadrina , difenhidramina ) también pueden ser eficaces. El antihistamínico de primera generación hidroxizina se utiliza con mucha frecuencia, con las ventajas añadidas de no causar trastornos del movimiento y también poseer propiedades ahorradoras de analgésicos. El Δ ⁹ - tetrahidrocannabinol alivia las náuseas y los vómitos; ^{[96] [97]} también produce analgesia que puede permitir dosis más bajas de opioides con náuseas y vómitos reducidos. ^{[98] [99]}

• Antagonistas de 5-HT _{3 (} por ejemplo, ondansetrón )
• Antagonistas de la dopamina ( por ejemplo , domperidona )
• Antihistamínicos anticolinérgicos ( por ejemplo , difenhidramina )
• Δ9 ^- tetrahidrocannabinol ( p. ej. dronabinol )

El vómito se debe a la estasis gástrica (vómitos de gran volumen, náuseas breves que se alivian con el vómito, reflujo esofágico, plenitud epigástrica, saciedad temprana), además de la acción directa sobre la zona gatillo de los quimiorreceptores del área postrema , el centro del vómito del cerebro. Por lo tanto, el vómito se puede prevenir con agentes procinéticos ( p. ej. domperidona o metoclopramida ). Si el vómito ya ha comenzado, estos medicamentos deben administrarse por una vía no oral ( p. ej. subcutánea para metoclopramida, rectal para domperidona).

• Agentes procinéticos ( por ejemplo , domperidona )
• Agentes anticolinérgicos ( por ejemplo , orfenadrina )

La evidencia sugiere que la anestesia que incluye opioides está asociada con náuseas y vómitos posoperatorios. ^[100]

Los pacientes con dolor crónico que consumían opioides tuvieron pequeñas mejoras en el dolor y el funcionamiento físico y un mayor riesgo de vómitos. ^[101]

La tolerancia a la somnolencia suele desarrollarse en un plazo de 5 a 7 días, pero si es problemática, suele ser útil cambiar a un opioide alternativo. Algunos opioides, como el fentanilo , la morfina y la diamorfina (heroína), tienden a ser especialmente sedantes, mientras que otros, como la oxicodona , la tilidina y la meperidina (petidina), tienden a producir comparativamente menos sedación, pero las respuestas de cada paciente pueden variar notablemente y puede ser necesario cierto grado de ensayo y error para encontrar el fármaco más adecuado para un paciente en particular. De lo contrario, el tratamiento con estimulantes del sistema nervioso central suele ser eficaz. ^{[102] [103]}

• Estimulantes ( por ejemplo , cafeína , modafinilo , anfetamina , metilfenidato )

El prurito no suele ser un problema grave cuando se utilizan opioides para aliviar el dolor, pero los antihistamínicos son útiles para contrarrestar el prurito cuando se produce. Los antihistamínicos no sedantes, como la fexofenadina, suelen ser los preferidos, ya que evitan aumentar la somnolencia inducida por los opioides. Sin embargo, algunos antihistamínicos sedantes, como la orfenadrina, pueden producir un efecto analgésico sinérgico que permite utilizar dosis más pequeñas de opioides. En consecuencia, se han comercializado varios productos combinados de opioides y antihistamínicos, como Meprozine ( meperidina / prometazina ) y Diconal ( dipipanona / ciclizina ), que también pueden reducir las náuseas inducidas por opioides.

• Antihistamínicos ( por ejemplo , fexofenadina )

El estreñimiento inducido por opioides (EIO) se desarrolla en el 90 a 95% de las personas que toman opioides a largo plazo. ^[104] Dado que la tolerancia a este problema generalmente no se desarrolla, la mayoría de las personas que toman opioides a largo plazo necesitan tomar un laxante o enemas . ^[105]

El tratamiento de la OIC es sucesivo y depende de la gravedad. ^[106] El primer modo de tratamiento no es farmacológico e incluye modificaciones del estilo de vida, como aumentar la fibra dietética , la ingesta de líquidos (alrededor de 1,5 L (51 US fl oz) por día) y la actividad física . ^[106] Si las medidas no farmacológicas son ineficaces, se pueden utilizar laxantes , incluidos ablandadores de heces ( p. ej. , polietilenglicol ), laxantes formadores de masa ( p. ej . , suplementos de fibra ), laxantes estimulantes ( p. ej ., bisacodilo , sen ) y/o enemas . ^[106] Un régimen laxante común para la OIC es la combinación de docusato y bisacodilo. ^{[106] [107] [108] [ necesita actualización ]} Los laxantes osmóticos , incluidos la lactulosa , el polietilenglicol y la leche de magnesia (hidróxido de magnesio), así como el aceite mineral (un laxante lubricante ), también se utilizan comúnmente para la OIC. ^{[107] [108]}

Si los laxantes no son lo suficientemente efectivos (lo que suele ser el caso), ^[109] se pueden probar formulaciones o regímenes de opioides que incluyan un antagonista opioide selectivo periférico , como bromuro de metilnaltrexona , naloxegol , alvimopán o naloxona (como en oxicodona/naloxona ). ^{[106] [108] [110]} Una revisión Cochrane de 2018 (actualizada en 2022) encontró que la evidencia era moderada para alvimopán, naloxona o bromuro de metilnaltrexona pero con un mayor riesgo de eventos adversos. ^[111] La naloxona por vía oral parece ser la más efectiva. ^[112] Se ha demostrado que una dosis diaria de 0,2 mg de naldemedina mejora significativamente los síntomas en pacientes con OIC. ^[113]

La rotación de opioides es un método sugerido para minimizar el impacto del estreñimiento en usuarios a largo plazo. ^[114] Si bien todos los opioides causan estreñimiento, existen algunas diferencias entre los fármacos: los estudios sugieren que el tramadol , el tapentadol , la metadona y el fentanilo pueden causar relativamente menos estreñimiento, mientras que con la codeína , la morfina , la oxicodona o la hidromorfona el estreñimiento puede ser comparativamente más grave.

La depresión respiratoria es la reacción adversa más grave asociada con el uso de opioides, pero generalmente se observa con el uso de una dosis única intravenosa en un paciente que no ha recibido opioides. En pacientes que toman opioides regularmente para aliviar el dolor, la tolerancia a la depresión respiratoria se produce rápidamente, por lo que no es un problema clínico. Se han desarrollado varios medicamentos que pueden bloquear parcialmente la depresión respiratoria, aunque el único estimulante respiratorio actualmente aprobado para este propósito es el doxapram , que solo tiene una eficacia limitada en esta aplicación. ^{[115] [116]} Los medicamentos más nuevos, como BIMU-8 y CX-546, pueden ser mucho más efectivos. ^{[117] [118] [119] [ se necesita una fuente no primaria ]}

• Estimulantes respiratorios: los agonistas de los quimiorreceptores carotídeos ( p. ej., doxapram ), los agonistas de 5-HT ₄ ( p. ej., BIMU8 ), los agonistas δ-opioides ( p. ej., BW373U86 ) y las AMPAquinas ( p. ej. , CX717 ) pueden reducir la depresión respiratoria causada por opioides sin afectar la analgesia, pero la mayoría de estos medicamentos son solo moderadamente efectivos o tienen efectos secundarios que impiden su uso en humanos. Los agonistas de 5-HT _1A como 8-OH-DPAT y repinotan también contrarrestan la depresión respiratoria inducida por opioides, pero al mismo tiempo reducen la analgesia, lo que limita su utilidad para esta aplicación.
• Antagonistas opioides ( por ejemplo , naloxona , nalmefeno , diprenorfina )

Las primeras 24 horas después de la administración de opioides parecen ser las más críticas en lo que respecta a la OIRD potencialmente mortal, pero pueden prevenirse con un enfoque más cauteloso en el uso de opioides. ^[120]

Los pacientes con enfermedades cardíacas, respiratorias y/o apnea obstructiva del sueño tienen mayor riesgo de padecer OIRD. ^[121]

En algunas personas se ha observado hiperalgesia inducida por opioides (en la que las personas que usan opioides para aliviar el dolor paradójicamente experimentan más dolor como resultado de esa medicación). Este fenómeno, aunque poco común, se observa en algunas personas que reciben cuidados paliativos , con mayor frecuencia cuando la dosis se aumenta rápidamente. ^{[122] [123]} Si se encuentra, la rotación entre varios analgésicos opioides diferentes puede disminuir el desarrollo de un aumento del dolor . ^{[124] [125]} La hiperalgesia inducida por opioides ocurre más comúnmente con el uso crónico o dosis altas breves, pero algunas investigaciones sugieren que también puede ocurrir con dosis muy bajas. ^{[126] [127]}

Los efectos secundarios como la hiperalgesia y la alodinia , a veces acompañadas de un empeoramiento del dolor neuropático , pueden ser consecuencias del tratamiento a largo plazo con analgésicos opioides, especialmente cuando el aumento de la tolerancia ha dado lugar a la pérdida de eficacia y la consiguiente escalada progresiva de la dosis con el tiempo. Esto parece ser en gran medida el resultado de las acciones de los fármacos opioides en objetivos distintos de los tres receptores opioides clásicos, incluidos el receptor de nociceptina , el receptor sigma y el receptor tipo Toll 4 , y pueden contrarrestarse en modelos animales con antagonistas en estos objetivos, como J-113,397 , BD-1047 o (+)-naloxona respectivamente. ^[128] Actualmente no hay fármacos aprobados específicamente para contrarrestar la hiperalgesia inducida por opioides en humanos y, en casos graves, la única solución puede ser suspender el uso de analgésicos opioides y reemplazarlos con fármacos analgésicos no opioides. Sin embargo, dado que la sensibilidad individual al desarrollo de este efecto secundario depende en gran medida de la dosis y puede variar según el analgésico opioide utilizado, muchos pacientes pueden evitar este efecto secundario simplemente mediante la reducción de la dosis del fármaco opioide (generalmente acompañada de la adición de un analgésico no opioide complementario), rotando entre diferentes fármacos opioides o cambiando a un opioide más suave con un modo de acción mixto que también contrarreste el dolor neuropático, en particular tramadol o tapentadol . ^{[129] [130] [131]}

• Antagonistas del receptor NMDA como la ketamina
• IRSN como milnaciprán
• Anticonvulsivos como gabapentina o pregabalina

Los estudios clínicos han asociado consistentemente el uso médico y recreativo de opioides con hipogonadismo (niveles bajos de hormonas sexuales ) en diferentes sexos. El efecto depende de la dosis . La mayoría de los estudios sugieren que la mayoría (quizás hasta el 90%) de los usuarios crónicos de opioides desarrollan hipogonadismo. Una revisión sistemática y un metanálisis de 2015 encontraron que la terapia con opioides suprimió los niveles de testosterona en los hombres en aproximadamente 165 ng/dL (5,7 nmol/L) en promedio, lo que fue una reducción en el nivel de testosterona de casi el 50%. ^[132] Por el contrario, la terapia con opioides no afectó significativamente los niveles de testosterona en las mujeres. ^[132] Sin embargo, los opioides también pueden interferir con la menstruación en las mujeres al limitar la producción de la hormona luteinizante (LH). El hipogonadismo inducido por opioides probablemente causa la fuerte asociación del uso de opioides con la osteoporosis y la fractura ósea , debido a la deficiencia de estradiol . También puede aumentar el dolor y, por lo tanto, interferir con el efecto clínico previsto del tratamiento con opioides. El hipogonadismo inducido por opioides probablemente es causado por su agonismo de los receptores opioides en el hipotálamo y la glándula pituitaria . ^[133] Un estudio encontró que los niveles deprimidos de testosterona de los adictos a la heroína volvieron a la normalidad dentro de un mes de abstinencia, lo que sugiere que el efecto es fácilmente reversible y no es permanente. ^{[ cita requerida ]} A partir de 2013 ^[update], el efecto del uso de opioides en dosis bajas o agudos en el sistema endocrino no está claro . ^{[134] [135] [136] [137]} El uso a largo plazo de opioides también puede afectar a otros sistemas hormonales . ^[134]

El uso de opioides puede ser un factor de riesgo para no volver al trabajo. ^{[138] [139]}

Las personas que realizan tareas que afectan a la seguridad no deben utilizar opioides. ^[140] Los proveedores de atención médica no deben recomendar que los trabajadores que conducen o utilizan equipos pesados, incluidas grúas o carretillas elevadoras, traten el dolor crónico o agudo con opioides. ^[140] Los lugares de trabajo que manejan trabajadores que realizan operaciones que afectan a la seguridad deben asignarles tareas menos sensibles mientras esos trabajadores sean tratados por su médico con opioides. ^[140]

Las personas que toman opioides a largo plazo tienen mayor probabilidad de estar desempleadas. ^[141] Tomar opioides puede alterar aún más la vida del paciente y los efectos adversos de los opioides en sí mismos pueden convertirse en una barrera importante para que los pacientes tengan una vida activa, obtengan empleo y mantengan una carrera.

Además, la falta de empleo puede ser un predictor del uso aberrante de opioides recetados. ^[142]

El consumo de opioides puede aumentar la propensión a sufrir accidentes . Los opioides pueden aumentar el riesgo de accidentes de tráfico ^{[143] [144]} y caídas accidentales ^[145] .

Atención reducida

Se ha demostrado que los opioides reducen la atención, más aún cuando se utilizan con antidepresivos y/o anticonvulsivos. ^[146]

Las reacciones adversas poco frecuentes en pacientes que toman opioides para aliviar el dolor incluyen: depresión respiratoria relacionada con la dosis (especialmente con opioides más potentes ), confusión, alucinaciones , delirio , urticaria , hipotermia , bradicardia / taquicardia , hipotensión ortostática , mareos, dolor de cabeza, retención urinaria, espasmo ureteral o biliar, rigidez muscular, mioclono (con dosis altas) y sofocos (debido a la liberación de histamina, excepto fentanilo y remifentanilo). ^[88] Tanto el uso terapéutico como el crónico de opioides pueden comprometer la función del sistema inmunológico . Los opioides disminuyen la proliferación de células progenitoras de macrófagos y linfocitos , y afectan la diferenciación celular (Roy y Loh, 1996). Los opioides también pueden inhibir la migración de leucocitos . Sin embargo, no se conoce la relevancia de esto en el contexto del alivio del dolor.

Los médicos que tratan a pacientes que usan opioides en combinación con otros medicamentos mantienen una documentación continua de que está indicado un tratamiento adicional y están al tanto de las oportunidades de ajustar el tratamiento si la condición del paciente cambia y amerita una terapia menos riesgosa. ^[147]

El uso concomitante de opioides con otros fármacos depresores como las benzodiazepinas o el etanol aumenta las tasas de eventos adversos y sobredosis. ^[147] A pesar de esto, los opioides y las benzodiazepinas se dispensan simultáneamente en muchos entornos. ^{[148] [149]} Al igual que con una sobredosis de opioide solo, la combinación de un opioide y otro depresor puede precipitar una depresión respiratoria que a menudo conduce a la muerte. ^[150] Estos riesgos se reducen con un seguimiento cercano por parte de un médico, que puede realizar una evaluación continua de los cambios en el comportamiento del paciente y el cumplimiento del tratamiento. ^[147]

Los efectos opioides (adversos o de otro tipo) se pueden revertir con un antagonista opioide como la naloxona o la naltrexona . ^[151] Estos antagonistas competitivos se unen a los receptores opioides con mayor afinidad que los agonistas, pero no activan los receptores. Esto desplaza al agonista, atenuando o revirtiendo los efectos del agonista. Sin embargo, la vida media de eliminación de la naloxona puede ser más corta que la del propio opioide, por lo que puede ser necesaria una dosis repetida o una infusión continua, o puede utilizarse un antagonista de acción más prolongada como el nalmefeno . En pacientes que toman opioides regularmente, es esencial que el opioide solo se revierta parcialmente para evitar una reacción grave y angustiante de despertarse con un dolor insoportable. Esto se logra no administrando una dosis completa, sino administrándola en pequeñas dosis hasta que la frecuencia respiratoria haya mejorado. Luego se inicia una infusión para mantener la reversión a ese nivel, mientras se mantiene el alivio del dolor. Los antagonistas opioides siguen siendo el tratamiento estándar para la depresión respiratoria después de una sobredosis de opioides, siendo la naloxona, con diferencia, el más utilizado, aunque el antagonista de acción más prolongada nalmefeno puede utilizarse para tratar sobredosis de opioides de acción prolongada como la metadona, y la diprenorfina se utiliza para revertir los efectos de opioides extremadamente potentes utilizados en medicina veterinaria, como la etorfina y el carfentanilo. Sin embargo, dado que los antagonistas opioides también bloquean los efectos beneficiosos de los analgésicos opioides, por lo general sólo son útiles para tratar la sobredosis, y se utilizan antagonistas opioides junto con analgésicos opioides para reducir los efectos secundarios, lo que requiere una titulación cuidadosa de la dosis y, a menudo, son poco eficaces en dosis lo suficientemente bajas como para permitir que se mantenga la analgesia.

La naltrexona no parece aumentar el riesgo de eventos adversos graves, lo que confirma la seguridad de la naltrexona oral. ^[152] La mortalidad o los eventos adversos graves debido a la toxicidad de rebote en pacientes con naloxona fueron poco frecuentes. ^[153]

Los opioides se unen a receptores opioides específicos en el sistema nervioso y otros tejidos. Hay tres clases principales de receptores opioides, μ , κ , δ (mu, kappa y delta), aunque se han descrito hasta diecisiete, que incluyen los receptores ε, ι, λ y ζ (Epsilon, Iota, Lambda y Zeta). Por el contrario, los receptores σ ( Sigma ) ya no se consideran receptores opioides porque su activación no se revierte con el agonista inverso opioide naloxona , no muestran una unión de alta afinidad por los opioides clásicos y son estereoselectivos para los isómeros dextrorrotatorios , mientras que los demás receptores opioides son estereoselectivos para los isómeros levorrotatorios . Además, hay tres subtipos de receptores μ : μ ₁ y μ ₂ , y el recién descubierto μ ₃ . Otro receptor de importancia clínica es el receptor opioide tipo 1 (ORL1), que participa en las respuestas al dolor y tiene un papel importante en el desarrollo de la tolerancia a los agonistas opioides μ utilizados como analgésicos. Todos ellos son receptores acoplados a la proteína G que actúan sobre la neurotransmisión GABAérgica .

La respuesta farmacodinámica a un opioide depende del receptor al que se une, su afinidad por ese receptor y si el opioide es un agonista o un antagonista . Por ejemplo, las propiedades analgésicas supraespinales del agonista opioide morfina están mediadas por la activación del receptor μ ₁ ; la depresión respiratoria y la dependencia física por el receptor μ ₂ ; y la sedación y analgesia espinal por el receptor κ ^{[ cita requerida ]} . Cada grupo de receptores opioides provoca un conjunto distinto de respuestas neurológicas, y los subtipos de receptores (como μ ₁ y μ ₂ , por ejemplo) proporcionan respuestas aún más [mensurablemente] específicas. Lo exclusivo de cada opioide es su distinta afinidad de unión a las diversas clases de receptores opioides ( p. ej. , los receptores opioides μ, κ y δ se activan en diferentes magnitudes según las afinidades de unión específicas del receptor del opioide). Por ejemplo, la morfina, un alcaloide opiáceo , muestra una unión de alta afinidad con el receptor opioide μ, mientras que la ketazocina muestra una alta afinidad con los receptores ĸ. Es este mecanismo combinatorio el que permite que exista una clase tan amplia de opioides y diseños moleculares, cada uno con su propio perfil de efectos único. Su estructura molecular individual también es responsable de su diferente duración de acción, por lo que la descomposición metabólica (como la N -desalquilación) es responsable del metabolismo de los opioides.

Una nueva estrategia de desarrollo de fármacos tiene en cuenta la transducción de señales de los receptores . Esta estrategia busca aumentar la activación de las vías de señalización deseables y reducir el impacto en las vías indeseables. Esta estrategia diferencial ha recibido varios nombres, entre ellos, selectividad funcional y agonismo sesgado. El primer opioide que se diseñó intencionalmente como agonista sesgado y se puso en evaluación clínica es el fármaco oliceridina . Presenta actividad analgésica y efectos adversos reducidos. ^[162]

Se han llevado a cabo investigaciones exhaustivas para determinar las proporciones de equivalencia comparando la potencia relativa de los opioides. Dada una dosis de un opioide, se utiliza una tabla equianalgésica para encontrar la dosis equivalente de otro. Estas tablas se utilizan en las prácticas de rotación de opioides y para describir un opioide en comparación con la morfina, el opioide de referencia. Las tablas equianalgésicas suelen enumerar las semividas de los fármacos y, a veces, las dosis equianalgésicas del mismo fármaco por vía de administración, como la morfina: oral e intravenosa.

Las prescripciones de opioides en los EE. UU. aumentaron de 76 millones en 1991 a 207 millones en 2013. ^[185]

En la década de 1990, la prescripción de opioides aumentó significativamente. Los opioides, que alguna vez se usaron casi exclusivamente para el tratamiento del dolor agudo o el dolor debido al cáncer, ahora se prescriben liberalmente para personas que padecen dolor crónico. Esto ha estado acompañado de tasas crecientes de adicción accidental y sobredosis accidentales que conducen a la muerte. Según la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes , Estados Unidos y Canadá lideran el consumo per cápita de opioides recetados. ^[186] El número de prescripciones de opioides per cápita en Estados Unidos y Canadá es el doble del consumo en la Unión Europea, Australia y Nueva Zelanda. ^[187] Ciertas poblaciones se han visto afectadas por la crisis de adicción a los opioides más que otras, incluidas las comunidades del Primer Mundo ^[188] y las poblaciones de bajos ingresos. ^[189] Los especialistas en salud pública dicen que esto puede ser el resultado de la falta de disponibilidad o el alto costo de los métodos alternativos para abordar el dolor crónico. ^[190] Los opioides se han descrito como un tratamiento rentable para el dolor crónico, pero el impacto de la epidemia de opioides y las muertes causadas por sobredosis de opioides deben considerarse al evaluar su costo-efectividad. ^[191] Los datos de 2017 sugieren que en los EE. UU. aproximadamente a un 3,4 por ciento de la población estadounidense se le recetan opioides para el manejo diario del dolor. ^{[192] Los llamados a la desprescripción de opioides han llevado a prácticas de} reducción gradual de opioides a gran escala con poca evidencia científica que respalde la seguridad o el beneficio para los pacientes con dolor crónico.

Los opioides se encuentran entre las drogas más antiguas conocidas en el mundo. ^[193] La evidencia más antigua conocida de Papaver somniferum en un sitio arqueológico humano data del período Neolítico alrededor de 5700-5500 a. C. Sus semillas se han encontrado en la Cueva de los Murciélagos en la Península Ibérica y en La Marmotta en la Península Italiana . ^{[194] [195] [196]}

El uso de la adormidera con fines médicos, recreativos y religiosos se remonta al siglo IV a. C., cuando los ideogramas de las tablillas de arcilla sumerias mencionan el uso de "Hul Gil", una "planta de alegría". ^{[197] [198] [199]} El opio era conocido por los egipcios y se menciona en el Papiro de Ebers como ingrediente de una mezcla para calmar a los niños, ^{[200] [199]} y para el tratamiento de abscesos mamarios. ^[201]

El opio también era conocido por los griegos. ^[200] Hipócrates ( c.  460 – c.  370 a. C. ) y sus estudiantes lo valoraban por sus propiedades inductoras del sueño, y lo utilizaban para el tratamiento del dolor. ^[202] El dicho latino «Sedare dolorem opus divinum est», trad. «Aliviar el dolor es obra de lo divino», ha sido atribuido de diversas formas a Hipócrates y a Galeno de Pérgamo . ^[203] El uso médico del opio es discutido más tarde por Pedanius Dioscórides ( c.  40 – 90 d. C.), un médico griego que sirvió en el ejército romano, en su obra de cinco volúmenes, De Materia Medica . ^[204]

Durante la Edad de Oro islámica , Avicena ( c.  980 – junio de 1037 d. C.) analizó en detalle el uso del opio en El canon de la medicina . Los cinco volúmenes del libro incluyen información sobre la preparación del opio, una serie de efectos físicos, su uso para tratar una variedad de enfermedades, contraindicaciones para su uso, su peligro potencial como veneno y su potencial adicción. Avicena desaconsejaba el uso del opio excepto como último recurso, prefiriendo abordar las causas del dolor en lugar de tratar de minimizarlo con analgésicos . Muchas de las observaciones de Avicena han sido respaldadas por la investigación médica moderna. ^{[205] [200]}

No se sabe con certeza cuándo el mundo tomó conciencia de la existencia del opio en India y China, pero el opio se menciona en la obra médica china K'ai-pao-pen-tsdo (973 d. C.) ^[199]. En 1590 d. C., las amapolas de opio eran un cultivo básico de primavera en las suba de la región de Agra . ^[206]

Al médico Paracelso ( c.  1493-1541 ) se le atribuye a menudo la reintroducción del opio en el uso médico en Europa occidental , durante el Renacimiento alemán . Ensalzó los beneficios del opio para uso médico. También afirmó tener un "arcanum", una píldora a la que llamó láudano , que era superior a todas las demás, particularmente cuando se quería burlar a la muerte. ("Ich hab' ein Arcanum – heiss' ich Laudanum, ist über das Alles, wo es zum Tode reichen will"). ^[207] Escritores posteriores han afirmado que la receta de Paracelso para el láudano contenía opio, pero su composición sigue siendo desconocida. ^[207]

El término láudano se utilizó de forma genérica para referirse a un medicamento útil hasta el siglo XVII. Después de que Thomas Sydenham introdujera la primera tintura líquida de opio, "láudano" pasó a significar una mezcla de opio y alcohol . ^[207] La ​​receta de láudano de Sydenham de 1669 mezclaba opio con vino, azafrán, clavo y canela. ^[208] El láudano de Sydenham se utilizó ampliamente tanto en Europa como en las Américas hasta el siglo XX. ^{[200] [208]} Otras medicinas populares, basadas en opio, incluían Paregoric , una preparación líquida mucho más suave para niños; Black-drop , una preparación más fuerte; y Dover's powder . ^[208]

El opio se convirtió en un producto colonial importante, que se movía legal e ilegalmente a través de redes comerciales que involucraban a la India, los portugueses, los holandeses, los británicos y China, entre otros. ^{[209] La} Compañía Británica de las Indias Orientales vio el comercio del opio como una oportunidad de inversión en 1683 d. C. ^[206] En 1773, el gobernador de Bengala estableció un monopolio sobre la producción de opio de Bengala, en nombre de la Compañía de las Indias Orientales. El cultivo y la fabricación de opio indio se centralizaron y controlaron aún más mediante una serie de leyes, entre 1797 y 1949. ^{[206] [210]} Los británicos equilibraron un déficit económico por la importación de té chino vendiendo opio indio que se contrabandeaba a China desafiando las prohibiciones del gobierno chino . Esto condujo a la Primera (1839-1842) y Segunda Guerra del Opio (1856-1860) entre China y Gran Bretaña. ^{[211] [210] [209] [212]}

En el siglo XIX se produjeron dos grandes avances científicos que tuvieron efectos de gran alcance. Alrededor de 1804, el farmacéutico alemán Friedrich Sertürner aisló la morfina del opio. Describió su cristalización, estructura y propiedades farmacológicas en un artículo que tuvo una buena acogida en 1817. ^{[211] [213] [208] [214]} La morfina fue el primer alcaloide que se aisló de una planta medicinal, lo que marcó el comienzo del descubrimiento científico moderno de fármacos. ^{[211] [215]}

El segundo avance, casi cincuenta años después, fue el perfeccionamiento de la aguja hipodérmica por Alexander Wood y otros. El desarrollo de una jeringa de vidrio con una aguja subcutánea hizo posible administrar fácilmente dosis controladas y medibles de un compuesto activo primario. ^{[216] [208] [199] [217] [218]}

La morfina fue aclamada inicialmente como una droga maravillosa por su capacidad para aliviar el dolor. ^[219] Podía ayudar a las personas a dormir, ^[211] y tenía otros efectos secundarios útiles, incluido el control de la tos y la diarrea . ^[220] Fue ampliamente recetada por los médicos y dispensada sin restricción por los farmacéuticos. Durante la Guerra Civil estadounidense , el opio y el láudano se usaron ampliamente para tratar a los soldados. ^{[221] [219]} También se prescribía con frecuencia a las mujeres, para el dolor menstrual y las enfermedades de "carácter nervioso". ^{[222] : 85} Al principio se asumió (erróneamente) que este nuevo método de aplicación no sería adictivo. ^{[211] [222]}

La codeína fue descubierta en 1832 por Pierre Jean Robiquet , quien estaba analizando un método de extracción de morfina descrito por el químico escocés William Gregory (1803-1858). Al procesar el residuo que quedaba del procedimiento de Gregory, Robiquet aisló una sustancia cristalina de los demás componentes activos del opio. Escribió sobre su descubrimiento: "He aquí una nueva sustancia encontrada en el opio... Sabemos que la morfina, que hasta ahora se ha considerado el único principio activo del opio, no explica todos los efectos y desde hace mucho tiempo los fisiólogos afirman que hay un vacío que debe llenarse". ^[223] Su descubrimiento del alcaloide condujo al desarrollo de una generación de medicamentos antitusivos y antidiarreicos basados ​​en la codeína. ^[224]

Los opioides sintéticos se inventaron y se descubrieron los mecanismos biológicos que regulan su acción en el siglo XX. ^[199] Los científicos han buscado formas no adictivas de opioides, pero en su lugar han creado otras más fuertes. En Inglaterra, Charles Romley Alder Wright desarrolló cientos de compuestos opiáceos en su búsqueda de un derivado del opio no adictivo. En 1874 se convirtió en la primera persona en sintetizar diamorfina (heroína), utilizando un proceso llamado acetilación que implicaba hervir la morfina con anhídrido acético durante varias horas. ^[211]

La heroína recibió poca atención hasta que fue sintetizada independientemente por Felix Hoffmann (1868-1946), trabajando para Heinrich Dreser (1860-1924) en los Laboratorios Bayer . ^[225] Dreser llevó la nueva droga al mercado como analgésico y tratamiento para la tos en casos de tuberculosis , bronquitis y asma en 1898. Bayer cesó la producción en 1913, después de que se reconociera el potencial adictivo de la heroína. ^{[211] [226] [227]}

En la década de 1910 se desarrollaron varios opioides semisintéticos en Alemania. El primero, la oximorfona , se sintetizó a partir de la tebaína , un alcaloide opioide presente en las amapolas del opio, en 1914. ^[228] A continuación, Martin Freund y Edmund Speyer desarrollaron la oxicodona , también a partir de la tebaína, en la Universidad de Frankfurt en 1916. ^[229] En 1920, Carl Mannich y Helene Löwenheim prepararon la hidrocodona , derivándola de la codeína. En 1924, se sintetizó la hidromorfona añadiendo hidrógeno a la morfina. La etorfina se sintetizó en 1960, a partir de la oripavina presente en la paja de la adormidera. La buprenorfina se descubrió en 1972. ^[228]

El primer opioide totalmente sintético fue la meperidina (Demerol), encontrada por casualidad por el químico alemán Otto Eisleb (o Eislib) en IG Farben en 1932. ^[228] La meperidina fue el primer opioide que tenía una estructura no relacionada con la morfina, pero con propiedades similares a las de los opioides. ^[199] Sus efectos analgésicos fueron descubiertos por Otto Schaumann en 1939. ^[228] Gustav Ehrhart y Max Bockmühl , también en IG Farben, se basaron en el trabajo de Eisleb y Schaumann. Desarrollaron "Hoechst 10820" (más tarde metadona ) alrededor de 1937. ^[230] En 1959, el médico belga Paul Janssen desarrolló el fentanilo , un opioide sintético con 30 a 50 veces la potencia de la heroína. ^{[211] [231]} En la actualidad se conocen casi 150 opioides sintéticos. ^[228]

El uso no clínico del opio fue criminalizado en los Estados Unidos por la Ley Harrison de Impuestos sobre Narcóticos de 1914 y por muchas otras leyes. ^{[232] [233]} El uso de opioides fue estigmatizado y se lo consideró una sustancia peligrosa, que debía recetarse solo como último recurso para pacientes moribundos. ^[211] La Ley de Sustancias Controladas de 1970 finalmente suavizó la dureza de la Ley Harrison. ^{[ cita requerida ]}

En el Reino Unido, el informe de 1926 del Comité Departamental sobre Adicción a la Morfina y la Heroína , presidido por el Presidente del Real Colegio de Médicos, reafirmó el control médico y estableció el "sistema británico" de control, que duró hasta los años 1960. ^[234]

En la década de 1980, la Organización Mundial de la Salud publicó directrices para la prescripción de medicamentos, incluidos los opioides, para diferentes niveles de dolor. En los EE. UU., Kathleen Foley y Russell Portenoy se convirtieron en los principales defensores del uso liberal de opioides como analgésicos para casos de "dolor no maligno intratable". ^{[235] [236]} Con poca o ninguna evidencia científica para respaldar sus afirmaciones, los científicos de la industria y los defensores sugirieron que las personas con dolor crónico serían resistentes a la adicción. ^{[211] [237] [235]}

El lanzamiento de OxyContin en 1996 estuvo acompañado de una agresiva campaña de marketing que promovía el uso de opioides para aliviar el dolor. El aumento de la prescripción de opioides impulsó un creciente mercado negro de heroína. Entre 2000 y 2014 hubo un "incremento alarmante en el consumo de heroína en todo el país y una epidemia de muertes por sobredosis de drogas". ^{[237] [211] [238]}

Como resultado, las organizaciones de atención médica y los grupos de salud pública, como Physicians for Responsible Opioid Prescribing, han pedido disminuciones en la prescripción de opioides. ^[237] En 2016, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) emitieron un nuevo conjunto de pautas para la prescripción de opioides "para el dolor crónico fuera del tratamiento activo del cáncer, los cuidados paliativos y los cuidados al final de la vida" y el aumento de la reducción gradual de opioides . ^[239]

En abril de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos anunció el lanzamiento de una nueva campaña educativa para ayudar a los estadounidenses a comprender el importante papel que desempeñan en la eliminación y eliminación adecuada de los opioides recetados no utilizados de sus hogares. Esta nueva iniciativa es parte de los esfuerzos continuos de la FDA para abordar la crisis nacional de opioides (ver a continuación) y tiene como objetivo ayudar a disminuir la exposición innecesaria a los opioides y prevenir nuevas adicciones. La campaña "Eliminar el riesgo" está dirigida a mujeres de entre 35 y 64 años, que son las que tienen más probabilidades de supervisar las decisiones de atención médica en el hogar y, a menudo, actúan como guardianas de los opioides y otros medicamentos recetados en el hogar. ^[240]

El término "opioide" se originó en la década de 1950. ^[241] Combina "opio" + "-oide" que significa "similar a un opiáceo" ("opiáceos" son la morfina y drogas similares derivadas del opio ). La primera publicación científica que lo utilizó, en 1963, incluyó una nota a pie de página que decía: "En este artículo, el término 'opioide' se utiliza en el sentido propuesto originalmente por George H. Acheson (comunicación personal) para referirse a cualquier compuesto químico con actividades similares a la morfina". ^[242] A fines de la década de 1960, la investigación descubrió que los efectos de los opiáceos están mediados por la activación de receptores moleculares específicos en el sistema nervioso, que se denominaron "receptores opioides". ^[243] La definición de "opioide" se refinó más tarde para referirse a sustancias que tienen actividades similares a la morfina que están mediadas por la activación de los receptores opioides. Un libro de texto de farmacología moderna afirma: "el término opioide se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad similar a la morfina, y también a los péptidos opioides naturales y sintéticos". ^[244] Otra referencia farmacológica elimina el requisito de similar a la morfina : "Opioide, un término más moderno, se utiliza para designar todas las sustancias, tanto naturales como sintéticas, que se unen a los receptores opioides (incluidos los antagonistas)". ^[2] Algunas fuentes definen el término opioide para excluir a los opiáceos , y otras usan opiáceo de forma integral en lugar de opioide , pero opioide utilizado de forma inclusiva se considera moderno, preferido y se usa ampliamente. ^[19]

En 2011, la administración Obama publicó un libro blanco en el que se describía el plan de la administración para abordar la crisis de los opioides . Las preocupaciones de la administración sobre la adicción y la sobredosis accidental han sido compartidas por numerosos otros grupos asesores médicos y gubernamentales de todo el mundo. ^{[190] [245] [246] [247]}

A partir de 2015, existen programas de monitoreo de medicamentos recetados en todos los estados, excepto Missouri. ^[248] Estos programas permiten a los farmacéuticos y prescriptores acceder a los historiales de prescripción de los pacientes para identificar el uso sospechoso. Sin embargo, una encuesta de médicos estadounidenses publicada en 2015 encontró que solo el 53% de los médicos usaban estos programas, mientras que el 22% no sabía que los programas estaban disponibles para ellos. ^[249] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades se encargaron de establecer y publicar una nueva guía, y fueron fuertemente presionados. ^{[250] En 2016, los} Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos publicaron su Guía para la prescripción de opioides para el dolor crónico, recomendando que los opioides solo se usen cuando se espera que los beneficios para el dolor y la función superen los riesgos, y luego se usen en la dosis efectiva más baja, evitando el uso simultáneo de opioides y benzodiazepinas siempre que sea posible. ^[34] Las investigaciones sugieren que la prescripción de dosis altas de opioides relacionadas con la terapia crónica con opioides (COT) a veces se puede prevenir a través de pautas legislativas estatales y esfuerzos de los planes de salud que dedican recursos y establecen expectativas compartidas para reducir las dosis más altas. ^[251]

El 10 de agosto de 2017, Donald Trump declaró la crisis de opioides como una emergencia de salud pública nacional (no relacionada con FEMA). ^[252]

La morfina y otros medicamentos a base de adormidera han sido identificados por la Organización Mundial de la Salud como esenciales en el tratamiento del dolor intenso. En 2002, siete países (Estados Unidos, Reino Unido, Italia, Australia, Francia, España y Japón) utilizan el 77% de los suministros mundiales de morfina , lo que deja a muchos países emergentes carentes de medicamentos para aliviar el dolor. ^[253] El sistema actual de suministro de materias primas de adormidera para fabricar medicamentos a base de adormidera está regulado por la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes en virtud de las disposiciones de la Convención Única de 1961 sobre Estupefacientes . La cantidad de materias primas de adormidera que cada país puede demandar anualmente sobre la base de estas disposiciones debe corresponder a una estimación de las necesidades del país tomadas del consumo nacional durante los dos años anteriores. En muchos países, la prescripción insuficiente de morfina está desenfrenada debido a los altos precios y la falta de capacitación en la prescripción de medicamentos a base de adormidera. La Organización Mundial de la Salud está trabajando actualmente con administraciones de diversos países para capacitar a los trabajadores de la salud y desarrollar reglamentaciones nacionales sobre la prescripción de medicamentos a fin de facilitar una mayor prescripción de medicamentos a base de amapola. ^[254]

Otra idea para aumentar la disponibilidad de morfina es propuesta por el Consejo Senlis , que sugiere, a través de su propuesta para la morfina afgana , que Afganistán podría proporcionar soluciones baratas para aliviar el dolor a los países emergentes como parte de un sistema de suministro de segundo nivel que complementaría el actual sistema regulado por la JIFE , manteniendo el equilibrio y el sistema cerrado que establece mientras proporciona morfina de producto terminado a quienes padecen dolores intensos y no pueden acceder a medicamentos a base de amapola bajo el sistema actual.

Los opioides pueden producir fuertes sensaciones de euforia ^[255] y se usan frecuentemente con fines recreativos. Los opioides recetados, que tradicionalmente se asocian con opioides ilícitos como la heroína, se usan indebidamente con fines recreativos.

El uso indebido de drogas y el uso no médico incluyen el uso de drogas por razones o en dosis distintas a las prescritas. El uso indebido de opioides también puede incluir el suministro de medicamentos a personas para quienes no fueron prescritos. Este tipo de desvío puede ser tratado como un delito, punible con prisión en muchos países. ^{[256] [257]} En 2014, casi 2 millones de estadounidenses abusaron o eran dependientes de opioides recetados. ^{[258] [259]}

Existen varias clases amplias de opioides: ^[260]

• Opiáceos naturales : alcaloides contenidos en la resina de la adormidera , principalmente morfina , codeína y tebaína , pero no papaverina ni noscapina , que tienen un mecanismo de acción diferente.
• Ésteres de opiáceos morfínicos: ligeramente alterados químicamente pero más naturales que los semisintéticos, ya que la mayoría son profármacos de morfina, diacetilmorfina (diacetato de morfina; heroína), nicomorfina (dinicotinato de morfina), dipropanoilmorfina (dipropionato de morfina), desomorfina , acetilpropionilmorfina , dibenzoilmorfina , diacetildihidromorfina ; ^{[261] [262]}
• Opiáceos semisintéticos : creados a partir de opiáceos naturales o ésteres de morfina, como hidromorfona , hidrocodona , oxicodona , oximorfona , etilmorfina y buprenorfina ;
• Opiáceos totalmente sintéticos : como fentanilo , petidina , levorfanol , metadona , tramadol , tapentadol y dextropropoxifeno ;
• Péptidos opioides endógenos , producidos naturalmente en el cuerpo, como endorfinas , encefalinas , dinorfinas y endomorfinas .
• Opiáceos endógenos, no peptídicos: La morfina y algunos otros opioides, que se producen en pequeñas cantidades en el cuerpo, se incluyen en esta categoría.
• Opiáceos naturales, no animales, no opiáceos: las hojas de Mitragyna speciosa ( kratom ) contienen algunos opioides naturales, activos a través de los receptores Mu y Delta. La salvinorina A , que se encuentra de forma natural en la planta Salvia divinorum , es un agonista del receptor opioide kappa. ^[263]

El tramadol y el tapentadol , que actúan como inhibidores de la recaptación de monoaminas, también actúan como agonistas leves y potentes (respectivamente) del receptor opioide μ . ^[264] Ambos fármacos producen analgesia incluso cuando se administra naloxona , un antagonista opioide. ^[265]

También se encuentran algunos alcaloides menores del opio y varias sustancias con acción opioide en otros lugares, incluidas moléculas presentes en las plantas kratom , Corydalis y Salvia divinorum y algunas especies de adormidera además de Papaver somniferum . También hay cepas que producen grandes cantidades de tebaína, una materia prima importante para la elaboración de muchos opioides semisintéticos y sintéticos. De las más de 120 especies de adormidera, solo dos producen morfina.

Entre los analgésicos, hay un pequeño número de agentes que actúan sobre el sistema nervioso central pero no sobre el sistema receptor de opioides y, por lo tanto, no tienen ninguna de las otras cualidades (narcóticas) de los opioides, aunque pueden producir euforia al aliviar el dolor, una euforia que, debido a la forma en que se produce, no forma la base de la habituación, la dependencia física o la adicción. Entre ellos, los más importantes son el nefopam , la orfenadrina y, tal vez, la feniltoloxamina u otros antihistamínicos . Los antidepresivos tricíclicos también tienen un efecto analgésico, pero se cree que lo hacen activando indirectamente el sistema opioide endógeno. El paracetamol es predominantemente un analgésico de acción central (no narcótico) que media su efecto mediante la acción sobre las vías serotoninérgicas descendentes (5-hidroxitriptaminérgicas), para aumentar la liberación de 5-HT (que inhibe la liberación de mediadores del dolor). También disminuye la actividad de la ciclooxigenasa. Recientemente se ha descubierto que la mayor parte o la totalidad de la eficacia terapéutica del paracetamol se debe a un metabolito, AM404 , que aumenta la liberación de serotonina e inhibe la captación de anandamida . ^{[ cita requerida ]}

Otros analgésicos actúan periféricamente ( es decir , no en el cerebro ni en la médula espinal). Las investigaciones están empezando a demostrar que la morfina y otros fármacos relacionados pueden tener también efectos periféricos, como el gel de morfina que actúa sobre las quemaduras. Investigaciones recientes han descubierto receptores opioides en las neuronas sensoriales periféricas. ^[266] Una fracción significativa (hasta el 60%) de la analgesia opioide puede ser mediada por dichos receptores opioides periféricos, en particular en afecciones inflamatorias como la artritis y el dolor traumático o quirúrgico. ^[267] El dolor inflamatorio también se atenúa mediante péptidos opioides endógenos que activan los receptores opioides periféricos. ^[268]

En 1953 se descubrió ^{que los} seres humanos y algunos animales producen de forma natural cantidades minúsculas de morfina, codeína y posiblemente algunos de sus derivados más simples, como la heroína y ^la dihidromorfina , además de péptidos opioides endógenos. Algunas bacterias son capaces de producir algunos opioides semisintéticos, como la hidromorfona y la hidrocodona, cuando viven en una solución que contiene morfina o codeína respectivamente.

Muchos de los alcaloides y otros derivados de la adormidera no son opioides ni narcóticos; el mejor ejemplo es la papaverina , un relajante muscular liso . La noscapina es un caso marginal, ya que tiene efectos sobre el sistema nervioso central, pero no necesariamente similares a la morfina, y probablemente se encuentre en una categoría propia.

El dextrometorfano (el estereoisómero del levometorfano , un agonista opioide semisintético) y su metabolito dextrorfano no tienen ningún efecto analgésico opioide a pesar de su similitud estructural con otros opioides; en cambio, son potentes antagonistas de NMDA y agonistas de los receptores sigma 1 y 2 y se utilizan en muchos supresores de la tos de venta libre .

La salvinorina A es un agonista selectivo y potente del receptor opioide ĸ. Sin embargo, no se la considera propiamente un opioide porque:

1. Químicamente no es un alcaloide; y
2. No tiene propiedades típicas de los opioides: no tiene ningún efecto ansiolítico ni antitusígeno. Es, en cambio, un potente alucinógeno .

Péptidos opioides	Imágenes moleculares del esqueleto
Adrenorfina
Amidorfina
Casomorfina
PADRE
DAMGO
Dermorfina
Endomorfina
Morficeptina
Nociceptina
Octreotida
Opiorfina
TRIMU 5

Los péptidos opioides que se producen en el cuerpo incluyen:

La β-endorfina se expresa en las células proopiomelanocortina (POMC) en el núcleo arqueado , en el tronco encefálico y en las células inmunes, y actúa a través de los receptores μ-opioides . La β-endorfina tiene muchos efectos, incluso sobre el comportamiento sexual y el apetito . La β-endorfina también se secreta en la circulación a partir de los corticotropos y melanotropos hipofisarios . La α-neoendorfina también se expresa en las células POMC en el núcleo arqueado.

La met-encefalina se distribuye ampliamente en el SNC y en las células inmunes; la [met]-encefalina es un producto del gen de la proencefalina y actúa a través de los receptores opioides μ y δ . La leu-encefalina , también un producto del gen de la proencefalina, actúa a través de los receptores opioides δ.

La dinorfina actúa a través de los receptores opioides κ y se distribuye ampliamente en el SNC, incluida la médula espinal y el hipotálamo , en particular el núcleo arqueado y en las neuronas de oxitocina y vasopresina en el núcleo supraóptico .

La endomorfina actúa a través de los receptores opioides μ y es más potente que otros opioides endógenos en estos receptores.

Fenantrenos presentes de forma natural en el opio :

Todavía se utilizan ocasionalmente preparaciones de alcaloides de opio mixtos , incluido el papaveretum .

Los opioides benzimidazoles también se conocen como nitazenos.

Los moduladores alostéricos simples no pertenecen a los opioides, sino que se clasifican como opioidérgicos .

Tabla de opioides morfinanos: haga clic para

Morfina 2,4-Dinitrofenilmorfina 6-MDDM Clornaltrexamina Desomorfina Dihidromorfina Hidromorfinol Metildesorfina N-fenetilnormorfina RAM-378 3,6-diésteres de morfina Acetilpropionilmorfina Dihidroheroína Dibenzoilmorfina Dipropanoilmorfina Heroína Nicomorfina Familia de la codeína-dionina Codeína 6-MAC Bencilmorfina Metilbromuro de codeína Dihidroheterocodeína Etilmorfina Heterocodeína Folcodina Mirofina Metildihidromorfina Morfinonas y morfoles 14-Cinamoiloxicodeinona 14-Etoximetopón 14-Metoximetopón POM-POM 7-espiroindaniloximorfona Acetilmorfona Codeinona Conorfono Codoxima El tocino Hidrocodona Hidromorfona Metopón Morfinona N-Fenetil-14-Etoximetopón Oxicodona Oximorfona Pentamorfona Semorfona Varios semisintéticos Cloromorfuro 14-Hidroxidihidrocodeína Acetildihidrocodeína Dihidrocodeína Nalbufina Nicocodeína Nicodicodeína Oximorfazona 1-Yodomorfina Metabolitos opiáceos activos M6G 6-MAM Norcodeína Normorfina N-óxido de morfina Morfinanos sintéticos Ciclorfano Densitometría ósea Levorfanol Levofenacilmorfano Levometorfano Norlevorfanol Oxilorfano Fenomorfano Furetilnorlevorfanol Xorfanol Butorfanol Ciprodime Drotebanol Orvinoles y derivados de oripavina 6,14-endoetenotetrahidrooripavina 7-MASCOTAS Acetorfina BU-48 Buprenorfina Ciprenorfina Dihidroetorfina Etorfina Norbuprenorfina Tienorfina Antagonistas opioides y agonistas inversos 5'-Guanidinonaltrindol Diprenorfina Levalorfano MNTX Nalfurafina Nalmefeno Naloxazona Naloxona Nalorfina Naltrexona Tribu de nalgas Naltrindol 6β-Naltrexol-d4 3-Yodobenzoil naltrexamina Dímeros de morfina Pseudomorfina Naloxonazina Norbinaltorfimina Somniferina

Tabla de opioides no morfinanos: haga clic para

Benzomorfanos 8-CAC Alazocina Bremazocina Dezocina Ketazocina Metazocina Pentazocina Fenazocina Ciclazocina 4-Fenilpiperidinas 4-Fluoromeperidina Alilnorpetidina Anileridina Benzetidina Carperidina Difenoxina Difenoxilato Etoxeridina Furetidina Hidroxipetidina Morferidina Oxfeneridina Petidina Feneridina Fenoperidina Piminodina Properidina Sameridina Alilprodina α-Meprodina MPPP PEPAP-español: α-Prodina Prosidolo Trimeperidina Acetoxicetobemidona Droxipropina Ketobemidona Metilcetobemidona Propilcetobemidona Alvimopán Loperamida Picenadol Opiáceos de cadena abierta Dipipanona Metadona Normetadona Fenadoxona Dimefeptanol Levacetilmetadol Dextromoramida Levomoramida Racemoramida Dietiltiambuteno Dimetiltiambuteno Etilmetiltiambuteno Piperidiltiambuteno Pirrolidiniltiambuteno Tiambuteno Tipepidina Dextropropoxifeno Dimenoxadol Butirato de dioxafetilo Levopropoxifeno Norpropoxifeno Diampromida Fenampromida Propiram Metiodona Isoaminilo Lefetamina R-4066 Anilidopiperidinas 3-Alilfentanilo 3-Metilfentanilo 3-Metiltiofentanilo 4-Fenilfentanilo Alfentanilo α-Metilacetilfentanilo α-Metilfentanilo α-Metiltiofentanilo β-Hidroxifentanilo β-Hidroxitiofentanilo β-Metilfentanilo Brifentanilo Carfentanilo Fentanilo Lofentanilo Mirfentanilo ocfentanilo Ohmefentanilo Parafluorofentanilo Fenaridina Remifentanilo Sufentanilo Tiofentanilo Trefentanilo Varios otros Etoheptazina Metheptazina Metoheptazina Proheptazina Bezitramida Piritramida Clonitazeno Etonitazeno 18-MC 7-Hidroximitraginina Akuammina Eserolina Hodgkins Mitragynina Pericina BW373U86 DPI-221 DPI-287 DPI-3290 SNC-80 1211 d. C. AH-7921 Azaprocina Bromadol BRL-52537 Bromadolina C-8813 ciramadol Doxpicomina Enadolina Faxeladol GR-89696 Herkinorina ICI-199441 ICI-204448 J-113397 JTC-801 LPK-26 Metofolina MT-45 Ministerio de Cultura de Nueva Zelanda NNC 63-0532 Nortilidina O-desmetiltramadol Prodilidina Profadol Ro64-6198 SB-612111 SC-17599 RWJ-394674 TAN-67 Tapentadol Tifluadom Tramadol Trimebutina U-50488 U-69593 Viminola Formulario W-18 Alvimopán JDTic MCPPB (Protección Civil de Massachusetts) Beta-amina cetona 'compuesto 29'

• Reactivo de Froehde
• Comparación de opiáceos
• Epidemia de opioides
• Reducción gradual de opioides