Vía de señalización Notch
Serie de señales moleculares
Señal yuxtacrina mediada por Notch entre células adyacentes
Pasos de señalización de Notch

La vía de señalización Notch es un sistema de señalización celular altamente conservado presente en la mayoría de los animales . [1] Los mamíferos poseen cuatro receptores Notch diferentes , denominados NOTCH1 , NOTCH2 , NOTCH3 y NOTCH4 . [2] El receptor Notch es una proteína receptora transmembrana de un solo paso . Es un heterooligómero compuesto por una gran porción extracelular , que se asocia en una interacción no covalente dependiente del calcio con una pieza más pequeña de la proteína Notch compuesta por una región extracelular corta, un solo paso transmembrana y una pequeña región intracelular . [3]

La señalización Notch promueve la señalización proliferativa durante la neurogénesis y su actividad es inhibida por Numb para promover la diferenciación neuronal. Desempeña un papel importante en la regulación del desarrollo embrionario.

La señalización de Notch está desregulada en muchos cánceres, y la señalización defectuosa de Notch está implicada en muchas enfermedades, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda de células T ( LLA-T ), [4] la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), la esclerosis múltiple, la tetralogía de Fallot y el síndrome de Alagille . La inhibición de la señalización de Notch inhibe la proliferación de la leucemia linfoblástica aguda de células T tanto en células cultivadas como en un modelo de ratón. [5] [6]

Descubrimiento

En 1914, John S. Dexter notó la aparición de una muesca en las alas de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . Los alelos del gen fueron identificados en 1917 por el biólogo evolutivo estadounidense Thomas Hunt Morgan . [7] [8] Su análisis molecular y secuenciación fue realizada de forma independiente en la década de 1980 por Spyros Artavanis-Tsakonas y Michael W. Young . [9] [10] Los alelos de los dos genes Notch de C. elegans fueron identificados en base a fenotipos de desarrollo: lin-12 [11] y glp-1 . [12] [13] La clonación y secuenciación parcial de lin-12 fue reportada al mismo tiempo que Drosophila Notch por Iva Greenwald. [14]

Mecanismo

La proteína Notch atraviesa la membrana celular , con una parte dentro y otra fuera. Las proteínas ligando que se unen al dominio extracelular inducen la escisión proteolítica y la liberación del dominio intracelular, que ingresa al núcleo celular para modificar la expresión génica . [15]

El modelo de escisión se propuso por primera vez en 1993 basándose en el trabajo realizado con Notch de Drosophila y lin-12 de C. elegans , [16] [17] informado por la primera mutación oncogénica que afectaba a un gen Notch humano . [18] En 1998, Gary Struhl proporcionó evidencia convincente de este modelo mediante análisis in vivo en Drosophila [19] y en cultivo celular por Raphael Kopan. [20] Aunque este modelo fue cuestionado inicialmente, [1] la evidencia a favor del modelo era irrefutable en 2001. [21] [22]

El receptor normalmente se activa a través del contacto directo entre células, en el que las proteínas transmembrana de las células en contacto directo forman los ligandos que se unen al receptor Notch. La unión de Notch permite que grupos de células se organicen de tal manera que, si una célula expresa un rasgo determinado, este puede desactivarse en las células vecinas mediante la señal Notch intercelular. De esta manera, los grupos de células se influyen entre sí para formar estructuras grandes. Por lo tanto, los mecanismos de inhibición lateral son clave para la señalización de Notch. lin-12 y Notch median las decisiones binarias sobre el destino celular, y la inhibición lateral implica mecanismos de retroalimentación para amplificar las diferencias iniciales. [21]

La cascada Notch está formada por Notch y sus ligandos , así como por proteínas intracelulares que transmiten la señal Notch al núcleo de la célula. Se descubrió que la familia de receptores Notch/Lin-12/Glp-1 [23] participa en la especificación de los destinos celulares durante el desarrollo en Drosophila y C. elegans . [24]

El dominio intracelular de Notch forma un complejo con CBF1 y Mastermind para activar la transcripción de genes diana. Se ha determinado la estructura del complejo. [25] [26]

Camino

La maduración del receptor Notch implica la escisión en el lado extracelular prospectivo durante el tráfico intracelular en el complejo de Golgi. [27] Esto da como resultado una proteína bipartita, compuesta por un dominio extracelular grande unido a un dominio transmembrana e intracelular más pequeño. La unión del ligando promueve dos eventos de procesamiento proteolítico; como resultado de la proteólisis, el dominio intracelular se libera y puede ingresar al núcleo para unirse a otras proteínas de unión al ADN y regular la expresión génica.

Notch y la mayoría de sus ligandos son proteínas transmembrana, por lo que las células que expresan los ligandos normalmente deben estar adyacentes a la célula que expresa Notch para que se produzca la señalización. [ cita requerida ] Los ligandos Notch también son proteínas transmembrana de un solo paso y son miembros de la familia de proteínas DSL (Delta/Serrate/LAG-2). En Drosophila melanogaster (la mosca de la fruta), hay dos ligandos llamados Delta y Serrate. En los mamíferos, los nombres correspondientes son Delta-like y Jagged . En los mamíferos hay múltiples ligandos Delta-like y Jagged, así como posiblemente una variedad de otros ligandos, como F3/contactina. [28]

En el nematodo C. elegans , dos genes codifican proteínas homólogas, glp-1 y lin-12 . Hay al menos un informe que sugiere que algunas células pueden enviar procesos que permiten que se produzca la señalización entre células que están separadas por una distancia de hasta cuatro o cinco diámetros celulares. [ cita requerida ]

El dominio extracelular de la muesca está compuesto principalmente por pequeños motivos ricos en cistina llamados repeticiones tipo EGF . [29]

Por ejemplo, Notch 1 tiene 36 de estas repeticiones. Cada repetición similar a EGF está compuesta de aproximadamente 40 aminoácidos, y su estructura está definida en gran medida por seis residuos de cisteína conservados que forman tres enlaces disulfuro conservados. Cada repetición similar a EGF puede ser modificada por glicanos unidos a O en sitios específicos. [30] Se puede añadir un azúcar O -glucosa entre la primera y la segunda cisteína conservadas, y se puede añadir una O -fucosa entre la segunda y la tercera cisteína conservadas. Estos azúcares son añadidos por una O -glucosiltransferasa aún no identificada (excepto Rumi) y la proteína O -fucosiltransferasa 1 de GDP-fucosa ( POFUT1 ), respectivamente. La adición de O -fucosa por POFUT1 es absolutamente necesaria para la función de Notch y, sin la enzima para añadir O -fucosa, todas las proteínas de Notch no funcionan correctamente. Hasta el momento, no se comprende completamente la manera en que la glicosilación de Notch afecta la función.

La O -glucosa en la muesca se puede alargar aún más a un trisacárido con la adición de dos azúcares xilosa por xilosiltransferasas , y la O -fucosa se puede alargar a un tetrasacárido por la adición ordenada de un azúcar N-acetilglucosamina (GlcNAc) por una N-acetilglucosaminiltransferasa llamada Fringe , la adición de una galactosa por una galactosiltransferasa y la adición de un ácido siálico por una sialiltransferasa . [31]

Para añadir otro nivel de complejidad, en los mamíferos hay tres Fringe GlcNAc-transferasas, llamadas fringe lunático, fringe maníaco y fringe radical. Estas enzimas son responsables de algo llamado "efecto fringe" en la señalización de Notch. [32] Si Fringe añade una GlcNAc al azúcar O -fucosa , se producirá la posterior adición de una galactosa y ácido siálico. En presencia de este tetrasacárido, Notch emite una fuerte señal cuando interactúa con el ligando Delta, pero inhibe notablemente la señalización cuando interactúa con el ligando Jagged. [33] No se entiende claramente por qué esta adición de azúcar inhibe la señalización a través de un ligando y potencia la señalización a través de otro.

Una vez que el dominio extracelular de Notch interactúa con un ligando, una metaloproteasa de la familia ADAM llamada ADAM10, escinde la proteína Notch justo fuera de la membrana. [34] Esto libera la porción extracelular de Notch (NECD), que continúa interactuando con el ligando. El ligando más el dominio extracelular de Notch es luego endocitado por la célula que expresa el ligando. Puede haber efectos de señalización en la célula que expresa el ligando después de la endocitosis; esta parte de la señalización de Notch es un tema de investigación activa. [ cita requerida ] Después de esta primera escisión, una enzima llamada γ-secretasa (que está implicada en la enfermedad de Alzheimer ) escinde la parte restante de la proteína Notch justo dentro del folleto interno de la membrana celular de la célula que expresa Notch. Esto libera el dominio intracelular de la proteína Notch (NICD), que luego se mueve al núcleo , donde puede regular la expresión génica activando el factor de transcripción CSL . En un principio se pensó que estas proteínas CSL suprimían la transcripción de la diana Notch. Sin embargo, investigaciones posteriores demostraron que, cuando el dominio intracelular se une al complejo, pasa de ser un represor a un activador de la transcripción. [35] Otras proteínas también participan en la parte intracelular de la cascada de señalización de Notch. [36]

Interacciones de ligandos

Estructura cristalina del complejo Notch1-DLL4 representada como la interacción que se prevé que ocurra entre dos células (PDB ID: 4XLW)

La señalización de Notch se inicia cuando los receptores Notch en la superficie celular se unen a los ligandos presentados en trans en las células opuestas . A pesar del tamaño expansivo del dominio extracelular de Notch, se ha demostrado que los dominios EGF 11 y 12 son los determinantes críticos para las interacciones con Delta. [37] Estudios adicionales han implicado regiones fuera de Notch EGF11-12 en la unión del ligando. Por ejemplo, el dominio EGF 8 de Notch desempeña un papel en el reconocimiento selectivo de Serrate/Jagged [38] y los dominios EGF 6-15 son necesarios para la señalización máxima tras la estimulación del ligando. [39] Una estructura cristalina de las regiones interactuantes de Notch1 y Delta-like 4 (Dll4) proporcionó una visualización a nivel molecular de las interacciones Notch-ligando, y reveló que los dominios MNNL (o C2) y DSL N-terminales de los ligandos se unen a los dominios EGF 12 y 11 de Notch, respectivamente. [40] La estructura de Notch1-Dll4 también destacó un papel directo de las fracciones de fucosa y glucosa ligadas a Notch en el reconocimiento de ligandos, y racionalizó un mecanismo estructural para el ajuste mediado por glicano de la señalización de Notch. [40]

Señalización Notch sintética

Es posible diseñar receptores Notch sintéticos reemplazando el receptor extracelular y los dominios transcripcionales intracelulares por otros dominios de elección. Esto permite a los investigadores seleccionar qué ligandos se detectan y qué genes se regulan positivamente en respuesta. Con esta tecnología, las células pueden informar o cambiar su comportamiento en respuesta al contacto con señales especificadas por el usuario, lo que facilita nuevas vías de investigación básica y aplicada en la señalización entre células. [41] Cabe destacar que este sistema permite diseñar múltiples vías sintéticas en una célula en paralelo. [42] [43]

Función

La vía de señalización Notch es importante para la comunicación entre células, que implica mecanismos de regulación genética que controlan múltiples procesos de diferenciación celular durante la vida embrionaria y adulta. La señalización Notch también tiene un papel en los siguientes procesos:

También se ha descubierto que Rex1 tiene efectos inhibidores sobre la expresión de Notch en células madre mesenquimales , impidiendo la diferenciación. [58]

Papel en la embriogénesis

La vía de señalización Notch juega un papel importante en la comunicación entre células y además regula el desarrollo embrionario.

Polaridad del embrión

La señalización Notch es necesaria para la regulación de la polaridad. Por ejemplo, los experimentos de mutación han demostrado que la pérdida de la señalización Notch provoca una polaridad anteroposterior anormal en los somitas . [59] Además, la señalización Notch es necesaria durante la determinación de la asimetría izquierda-derecha en los vertebrados. [60]

Los primeros estudios en el organismo modelo nematodo C. elegans indican que la señalización Notch tiene un papel importante en la inducción del mesodermo y la determinación del destino celular. [12] Como se mencionó anteriormente, C. elegans tiene dos genes que codifican homólogos de Notch parcialmente funcionalmente redundantes, glp-1 y lin-12 . [61] Durante C. elegans, GLP-1, el homólogo de Notch de C. elegans, interactúa con APX-1, el homólogo de Delta de C. elegans. Esta señalización entre blastómeros particulares induce la diferenciación de los destinos celulares y establece el eje dorsal-ventral. [62]

Papel en la somitogénesis

La señalización Notch es fundamental para la somitogénesis . En 1995, se demostró que Notch1 era importante para coordinar la segmentación de somitas en ratones. [63] Estudios posteriores identificaron el papel de la señalización Notch en el reloj de segmentación. Estos estudios plantearon la hipótesis de que la función principal de la señalización Notch no actúa sobre una célula individual, sino que coordina los relojes celulares y los mantiene sincronizados. Esta hipótesis explicó el papel de la señalización Notch en el desarrollo de la segmentación y ha sido apoyada por experimentos en ratones y peces cebra. [64] [65] [66] Los experimentos con ratones mutantes Delta1 que muestran somitogénesis anormal con pérdida de polaridad anterior/posterior sugieren que la señalización Notch también es necesaria para el mantenimiento de los bordes de los somitas. [63]

Durante la somitogénesis , un oscilador molecular en las células del mesodermo paraxial dicta la tasa precisa de formación de somitas. Se ha propuesto un modelo de reloj y frente de onda para determinar espacialmente la ubicación y los límites entre somitas . Este proceso está altamente regulado ya que los somitas deben tener el tamaño y el espaciamiento correctos para evitar malformaciones dentro del esqueleto axial que potencialmente pueden conducir a la disostosis espondilocostal . Varios componentes clave de la vía de señalización Notch ayudan a coordinar los pasos clave en este proceso. En ratones, las mutaciones en Notch1, Dll1 o Dll3, Lfng o Hes7 dan como resultado una formación anormal de somitas. De manera similar, en humanos, se ha visto que las siguientes mutaciones conducen al desarrollo de disostosis espondilocostal: DLL3, LFNG o HES7. [67]

Papel en la diferenciación epidérmica

Se sabe que la señalización Notch ocurre dentro de las células ciliadas y diferenciadoras que se encuentran en las primeras capas epidérmicas durante el desarrollo temprano de la piel. [68] Además, se ha descubierto que la presenilina-2 funciona junto con ARF4 para regular la señalización Notch durante este desarrollo. [69] Sin embargo, aún queda por determinar si la gamma-secretasa tiene un papel directo o indirecto en la modulación de la señalización Notch.

Papel en el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso central

Inhibición lateral de Notch-Delta en células madre neurales, lo que resulta en la generación de progenitores neuronales y gliales.

Los primeros hallazgos sobre la señalización de Notch en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) se realizaron principalmente en Drosophila con experimentos de mutagénesis . Por ejemplo, el hallazgo de que un fenotipo letal embrionario en Drosophila estaba asociado con la disfunción de Notch [70] indicó que las mutaciones de Notch pueden conducir a la falla de la segregación de células neuronales y epidérmicas en embriones tempranos de Drosophila . En la última década, los avances en las técnicas de mutación y knockout permitieron la investigación sobre la vía de señalización de Notch en modelos mamíferos, especialmente roedores.

Se ha descubierto que la vía de señalización Notch es fundamental, principalmente, para el mantenimiento y la autorrenovación de las células progenitoras neuronales (CPN). En los últimos años, también se han descubierto otras funciones de la vía Notch, entre ellas la especificación de las células gliales , [71] [72] el desarrollo de las neuritas , [73] así como el aprendizaje y la memoria. [74]

Diferenciación de células neuronales

La vía Notch es esencial para mantener las células madre neuronales en el cerebro en desarrollo. La activación de la vía es suficiente para mantener las células madre neuronales en un estado proliferativo, mientras que las mutaciones de pérdida de función en los componentes críticos de la vía causan una diferenciación neuronal precoz y el agotamiento de las células madre neuronales. [45] Los moduladores de la señal Notch, por ejemplo, la proteína Numb , pueden antagonizar los efectos de Notch, lo que resulta en la detención del ciclo celular y la diferenciación de las células madre neuronales. [75] [76] Por el contrario, la vía del factor de crecimiento de fibroblastos promueve la señalización de Notch para mantener las células madre de la corteza cerebral en el estado proliferativo, lo que equivale a un mecanismo que regula el crecimiento del área de superficie cortical y, potencialmente, la girificación . [77] [78] De esta manera, la señalización de Notch controla la autorrenovación de las células madre neuronales, así como la especificación del destino celular.

Se ha demostrado que una rama no canónica de la vía de señalización Notch que implica la fosforilación de STAT3 en el residuo de serina en la posición de aminoácido 727 y el posterior aumento de la expresión de Hes3 ( eje de señalización STAT3-Ser/Hes3 ) regula la cantidad de células madre neuronales en cultivo y en el cerebro de roedores adultos. [79]

En roedores adultos y en cultivos celulares, Notch3 promueve la diferenciación neuronal, teniendo un papel opuesto a Notch1/2. [80] Esto indica que los receptores Notch individuales pueden tener funciones divergentes, dependiendo del contexto celular.

Desarrollo de las neuritas

Los estudios in vitro muestran que Notch puede influir en el desarrollo de las neuritas . [73] In vivo , la eliminación del modulador de señalización de Notch, Numb, altera la maduración neuronal en el cerebelo en desarrollo, [81] mientras que la eliminación de Numb altera la arborización axonal en los ganglios sensoriales. [82] Aunque el mecanismo subyacente a este fenómeno no está claro, en conjunto estos hallazgos sugieren que la señalización de Notch podría ser crucial en la maduración neuronal.

Gliogénesis

En la gliogénesis , Notch parece tener un papel instructivo que puede promover directamente la diferenciación de muchos subtipos de células gliales . [71] [72] Por ejemplo, la activación de la señalización Notch en la retina favorece la generación de células gliales de Müller a expensas de las neuronas, mientras que la señalización Notch reducida induce la producción de células ganglionares, lo que provoca una reducción en el número de células gliales de Müller. [45]

Función cerebral adulta

Aparte de su papel en el desarrollo, la evidencia muestra que la señalización de Notch también está involucrada en la apoptosis neuronal, la retracción de neuritas y la neurodegeneración del accidente cerebrovascular isquémico en el cerebro [83]. Además de las funciones de desarrollo, las proteínas y ligandos Notch se expresan en células del sistema nervioso adulto, [84] lo que sugiere un papel en la plasticidad del SNC a lo largo de la vida. Los ratones adultos heterocigotos para mutaciones en Notch1 o Cbf1 tienen déficits en el aprendizaje espacial y la memoria. [74] Se observan resultados similares en experimentos con presenilinas 1 y 2, que median la escisión intramembranosa de Notch. Para ser más específicos, la eliminación condicional de presenilinas a las 3 semanas después del nacimiento en neuronas excitatorias causa déficits de aprendizaje y memoria, disfunción neuronal y neurodegeneración gradual. [85] Varios inhibidores de la gamma secretasa que se sometieron a ensayos clínicos en humanos en pacientes con enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve dieron como resultado un empeoramiento estadísticamente significativo de la cognición en relación con los controles, lo que se cree que se debe a su efecto incidental en la señalización Notch. [86]

Papel en el desarrollo cardiovascular

La vía de señalización Notch es un componente fundamental de la formación y morfogénesis cardiovascular , tanto en el desarrollo como en la enfermedad. Es necesaria para la selección de las células de la punta y del tallo endoteliales durante la angiogénesis en ciernes . [87]

Desarrollo cardíaco

La vía de la señal Notch desempeña un papel crucial en al menos tres procesos de desarrollo cardíaco: el desarrollo del canal auriculoventricular , el desarrollo del miocardio y el desarrollo del tracto de salida cardíaco (OFT). [88]

Desarrollo del canal auriculoventricular (AV)

Formación del límite AV
La señalización de Notch puede regular la formación del límite auriculoventricular entre el canal AV y el miocardio de la cámara.
Los estudios han revelado que tanto la pérdida como la ganancia de función de la vía Notch resultan en defectos en el desarrollo del canal AV. [88] Además, los genes diana de Notch HEY1 y HEY2 están involucrados en la restricción de la expresión de dos proteínas reguladoras críticas del desarrollo, BMP2 y Tbx2, al canal AV. [89] [90]
Transición epitelial-mesenquimatosa AV (EMT)
La señalización de Notch también es importante para el proceso de EMT AV , que es necesario para la maduración del canal AV. Después de la formación del límite del canal AV, un subconjunto de células endocárdicas que recubren el canal AV se activan mediante señales que emanan del miocardio y mediante vías de señalización interendocárdica para experimentar EMT. [88] La deficiencia de Notch1 da como resultado una inducción defectuosa de EMT. Se observan muy pocas células migratorias y estas carecen de morfología mesenquimal. [91] Notch puede regular este proceso activando la expresión de metaloproteinasa de matriz 2 (MMP2), o inhibiendo la expresión de cadherina endotelial vascular (VE) en el endocardio del canal AV [92] mientras suprime la vía VEGF a través de VEGFR2. [93] En mutantes dirigidos a RBPJk/CBF1, el desarrollo de la válvula cardíaca se ve gravemente alterado, presumiblemente debido a una maduración y señalización endocárdicas defectuosas. [91]

Desarrollo ventricular

Algunos estudios en Xenopus [94] y en células madre embrionarias de ratón [95] indican que el compromiso y la diferenciación cardiomiogénica requieren la inhibición de la señalización Notch. La señalización Notch activa es necesaria en el endocardio ventricular para el desarrollo adecuado de las trabéculas posterior a la especificación miocárdica mediante la regulación de la expresión de BMP10 , NRG1 y Ephrin B2. [49] La señalización Notch sostiene la proliferación de cardiomiocitos inmaduros en mamíferos [96] [97] [98] y pez cebra. [99] Es probable que exista una correspondencia reguladora entre la señalización Notch y la señalización Wnt , por la que la expresión de Wnt regulada positivamente regula negativamente la señalización Notch y da como resultado una inhibición posterior de la proliferación de cardiomiocitos ventriculares. Este paro proliferativo se puede rescatar utilizando inhibidores de Wnt. [100]

También se demostró que el efector descendente de la señalización Notch, HEY2, es importante en la regulación del desarrollo ventricular por su expresión en el tabique interventricular y las células endocárdicas de los cojines cardíacos . [101] La eliminación específica de HEY2 en cardiomiocitos y células musculares lisas da como resultado una contractilidad cardíaca deteriorada, un ventrículo derecho malformado y defectos del tabique ventricular. [102]

Desarrollo del tracto de salida ventricular

Durante el desarrollo del arco aórtico y las arterias del arco aórtico, los receptores Notch, los ligandos y los genes diana muestran un patrón de expresión único. [103] Cuando se bloqueó la vía Notch, no se produjo la inducción de la expresión del marcador de células musculares lisas vasculares , lo que sugiere que Notch está involucrado en la diferenciación de las células de la cresta neural cardíaca en células vasculares durante el desarrollo del tracto de salida.

Angiogénesis

Las células endoteliales utilizan la vía de señalización Notch para coordinar los comportamientos celulares durante la formación de vasos sanguíneos que se produce durante la angiogénesis . [104] [105] [106] [107]

La activación de Notch se produce principalmente en células "conectoras" y células que recubren vasos sanguíneos estables y permeables a través de la interacción directa con el ligando Notch, el ligando tipo Delta 4 (Dll4), que se expresa en las células de la punta endotelial. [108] La señalización de VEGF, que es un factor importante para la migración y proliferación de células endoteliales, [109] se puede regular a la baja en células con señalización Notch activada al reducir los niveles de transcripción del receptor Vegf. [110] Los embriones de pez cebra que carecen de señalización Notch exhiben una expresión ectópica y persistente del ortólogo de pez cebra de VEGF3, flt4, dentro de todas las células endoteliales, mientras que la activación de Notch reprime completamente su expresión. [111]

La señalización Notch puede utilizarse para controlar el patrón de brotación de los vasos sanguíneos durante la angiogénesis. Cuando las células dentro de un vaso permeable se exponen a la señalización VEGF , solo un número restringido de ellas inicia el proceso angiogénico. Vegf es capaz de inducir la expresión de DLL4 . A su vez, las células que expresan DLL4 regulan a la baja los receptores Vegf en las células vecinas a través de la activación de Notch, impidiendo así su migración hacia el brote en desarrollo. Del mismo modo, durante el proceso de brotación en sí, el comportamiento migratorio de las células conectoras debe limitarse para mantener una conexión permeable con el vaso sanguíneo original. [108]

Papel en el desarrollo endocrino

Durante el desarrollo, el endodermo y el ectodermo definitivos se diferencian en varios linajes epiteliales gastrointestinales, incluidas las células endocrinas. Muchos estudios han indicado que la señalización Notch tiene un papel importante en el desarrollo endocrino.

Desarrollo pancreático

La formación del páncreas a partir del endodermo comienza en las primeras etapas del desarrollo. Se ha encontrado la expresión de elementos de la vía de señalización Notch en el páncreas en desarrollo, lo que sugiere que la señalización Notch es importante en el desarrollo pancreático. [112] [113] La evidencia sugiere que la señalización Notch regula el reclutamiento progresivo de tipos de células endocrinas a partir de un precursor común, [114] actuando a través de dos posibles mecanismos. Uno es la "inhibición lateral", que especifica algunas células para un destino primario, pero otras para un destino secundario entre las células que tienen el potencial de adoptar el mismo destino. La inhibición lateral es necesaria para muchos tipos de determinación del destino celular. Aquí, podría explicar la distribución dispersa de células endocrinas dentro del epitelio pancreático. [115] Un segundo mecanismo es el "mantenimiento supresor", que explica el papel de la señalización Notch en la diferenciación del páncreas. Se cree que el factor de crecimiento de fibroblastos 10 es importante en esta actividad, pero los detalles no están claros. [116] [117]

Desarrollo intestinal

El papel de la señalización Notch en la regulación del desarrollo intestinal ha sido indicado en varios informes. Las mutaciones en elementos de la vía de señalización Notch afectan las primeras decisiones sobre el destino de las células intestinales durante el desarrollo del pez cebra. [118] El análisis transcripcional y los experimentos de ganancia de función revelaron que la señalización Notch se dirige a Hes1 en el intestino y regula una decisión binaria sobre el destino celular entre los destinos de las células secretoras y adsortivas. [118]

Desarrollo óseo

Los primeros estudios in vitro han demostrado que la vía de señalización Notch funciona como regulador a la baja en la osteoclastogénesis y la osteoblastogénesis . [119] Notch1 se expresa en el área de condensación mesenquimal y posteriormente en los condrocitos hipertróficos durante la condrogénesis. [120] La sobreexpresión de la señalización Notch inhibe la diferenciación de osteoblastos inducida por la proteína morfogenética ósea 2. En general, la señalización Notch tiene un papel importante en el compromiso de las células mesenquimales con el linaje osteoblástico y proporciona un posible enfoque terapéutico para la regeneración ósea. [53]

Papel en el cáncer

Leucemia

La señalización aberrante de Notch es un factor desencadenante de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) [121] y está mutada en al menos el 65 % de todos los casos de LLA-T. [122] La señalización de Notch puede activarse por mutaciones en el propio Notch, inactivando mutaciones en FBXW7 (un regulador negativo de Notch1), o raramente por la translocación t(7;9)(q34;q34.3). En el contexto de la LLA-T, la actividad de Notch coopera con lesiones oncogénicas adicionales como c-MYC para activar vías anabólicas como la biosíntesis de ribosomas y proteínas, promoviendo así el crecimiento de células leucémicas. [123]

Cáncer de vejiga urotelial

La pérdida de la actividad de Notch es un evento impulsor en el cáncer urotelial. Un estudio identificó mutaciones inactivadoras en componentes de la vía Notch en más del 40% de los carcinomas de vejiga humanos examinados. En modelos de ratón, la inactivación genética de la señalización de Notch da como resultado la fosforilación de Erk1/2 que conduce a la tumorogénesis en el tracto urinario. [124] Como no todos los receptores NOTCH están igualmente involucrados en el cáncer de vejiga urotelial, el 90% de las muestras en un estudio tenían algún nivel de expresión de NOTCH3, lo que sugiere que NOTCH3 juega un papel importante en el cáncer de vejiga urotelial. Se observó un nivel más alto de expresión de NOTCH3 en tumores de alto grado, y un nivel más alto de positividad se asoció con un mayor riesgo de mortalidad. NOTCH3 se identificó como un predictor independiente de mal pronóstico. Por lo tanto, se sugiere que NOTCH3 podría usarse como un marcador para el riesgo de mortalidad específico del cáncer de vejiga urotelial. También se demostró que la expresión de NOTCH3 podría ser un marcador inmunohistoquímico pronóstico para el seguimiento clínico de pacientes con cáncer de vejiga urotelial, contribuyendo a un enfoque más individualizado al seleccionar pacientes para someterse a una cistoscopia de control después de un intervalo de tiempo más corto. [125]

Cáncer de hígado

En el carcinoma hepatocelular , por ejemplo, se sugería que las mutaciones de AXIN1 provocarían la activación de la vía de señalización Notch, fomentando el desarrollo del cáncer, pero un estudio reciente demostró que tal efecto no puede detectarse. [126] Por lo tanto, el papel exacto de la señalización Notch en el proceso del cáncer espera una mayor elucidación.

Inhibidores de muesca

La participación de la señalización Notch en muchos cánceres ha llevado a la investigación de inhibidores de Notch (especialmente inhibidores de gamma-secretasa) como tratamientos contra el cáncer que se encuentran en diferentes fases de ensayos clínicos. [2] [127] A partir de 2013, [actualizar]al menos 7 inhibidores de Notch estaban en ensayos clínicos. [128] MK-0752 ha dado resultados prometedores en un ensayo clínico temprano para el cáncer de mama. [129] Los estudios preclínicos mostraron efectos beneficiosos de los inhibidores de gamma-secretasa en la endometriosis , [130] una enfermedad caracterizada por una mayor expresión de los componentes de la vía Notch. [131] [132] Varios inhibidores de Notch, incluido el inhibidor de gamma-secretasa LY3056480, se están estudiando por su capacidad potencial para regenerar las células ciliadas en la cóclea , lo que podría conducir a tratamientos para la pérdida de audición y el tinnitus . [133] [134]

Modelado matemático

El modelado matemático de la señalización Notch-Delta se ha convertido en una herramienta fundamental para comprender la formación de patrones impulsada por las interacciones entre células, en particular en el contexto de los mecanismos de inhibición lateral. El modelo de Collier, [135] una piedra angular en este campo, emplea un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias acopladas para describir el bucle de retroalimentación entre células adyacentes. El modelo se define mediante las ecuaciones: d d a norte i = F ( ⟨ d i ⟩ ) − norte i d d a d i = no ( gramo ( norte i ) − d i ) {\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {d}{dt}}n_{i}&=f(\langle d_{i}\rangle )-n_{i}\\{\frac {d}{dt}}d_{i}&=\nu (g(n_{i})-d_{i})\end{aligned}}}

donde y representan los niveles de actividad de Notch y Delta en la célula , respectivamente. Las funciones y son típicamente funciones de Hill , que reflejan la dinámica reguladora del proceso de señalización. El término denota el nivel promedio de actividad de Delta en las células adyacentes a la célula , integrando los efectos de señalización yuxtacrina . norte i {\displaystyle n_{i}} d i estilo de visualización d_{i}} i {\estilo de visualización i} F {\estilo de visualización f} gramo {\estilo de visualización g} ⟨ d i ⟩ {\displaystyle \langle d_{i}\rangle } i {\estilo de visualización i}

Extensiones recientes de este modelo incorporan señalización de largo alcance, reconociendo el papel de las protuberancias celulares como los filopodios ( citonemas ) que llegan a células no vecinas. [136] [137] [138] [139] Un modelo extendido, a menudo denominado modelo -Collier, [136] introduce un parámetro de ponderación para equilibrar la señalización yuxtacrina y de largo alcance. El término de interacción se modifica para incluir estas protuberancias, creando una red de señalización no local más compleja. Este modelo es fundamental para explorar la solidez de la formación de patrones y el refinamiento de patrones biológicos, considerando la naturaleza estocástica de la dinámica de los filopodios y el ruido intrínseco. La aplicación de modelos matemáticos en la señalización Notch-Delta ha sido particularmente esclarecedora para comprender el patrón de los precursores de órganos sensoriales (SOP) en el noto y el margen del ala de Drosophila . [140] [141] o {\displaystyle \épsilon} o ∈ [ 0 , 1 ] {\displaystyle \epsilon \en [0,1]} ⟨ d i ⟩ {\displaystyle \langle d_{i}\rangle }

El modelado matemático de la señalización Notch-Delta proporciona, por tanto, información importante sobre los mecanismos de inhibición lateral y la formación de patrones en los sistemas biológicos. Mejora la comprensión de las variaciones en la interacción entre células que dan lugar a diversas estructuras tisulares, lo que contribuye a la biología del desarrollo y ofrece posibles vías terapéuticas en enfermedades relacionadas con la desregulación de Notch-Delta.

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ (abril de 1999). "Señalización Notch: control del destino celular e integración de señales en el desarrollo". Science . 284 (5415): 770–776. Bibcode :1999Sci...284..770A. doi :10.1126/science.284.5415.770. PMID  10221902.
  2. ^ ab Kumar R, Juillerat-Jeanneret L, Golshayan D (septiembre de 2016). "Antagonistas de Notch: moduladores potenciales del cáncer y las enfermedades inflamatorias". Journal of Medicinal Chemistry . 59 (17): 7719–7737. doi :10.1021/acs.jmedchem.5b01516. PMID  27045975. S2CID  43654713.
  3. ^ Brou C, Logeat F, Gupta N, Bessia C, LeBail O, Doedens JR, et al. (febrero de 2000). "Una nueva escisión proteolítica implicada en la señalización Notch: el papel de la desintegrina-metaloproteasa TACE". Molecular Cell . 5 (2): 207–216. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80417-7 . PMID  10882063.
  4. ^ Sharma VM, Draheim KM, Kelliher MA (abril de 2007). "La vía Notch1/c-Myc en la leucemia de células T". Cell Cycle . 6 (8): 927–930. doi : 10.4161/cc.6.8.4134 . PMID  17404512.
  5. ^ Moellering RE, Cornejo M, Davis TN, Del Bianco C, Aster JC, Blacklow SC, et al. (noviembre de 2009). "Inhibición directa del complejo del factor de transcripción NOTCH". Nature . 462 (7270): 182–188. Bibcode :2009Natur.462..182M. doi :10.1038/nature08543. PMC 2951323 . PMID  19907488. 
  6. ^ Arora PS, Ansari AZ (noviembre de 2009). "Biología química: un nivel por encima de otros inhibidores". Nature . 462 (7270): 171–173. Bibcode :2009Natur.462..171A. doi : 10.1038/462171a . PMID  19907487. S2CID  205050842.
  7. ^ Morgan TH (1917). "La teoría del gen". The American Naturalist . 51 (609): 513–544. doi :10.1086/279629. S2CID  84050307.
  8. ^ Morgan TH (1928). La teoría del gen (edición revisada). Yale University Press. pp. 77–81. ISBN 978-0-8240-1384-4.
  9. ^ Wharton KA, Johansen KM, Xu T, Artavanis-Tsakonas S (diciembre de 1985). "La secuencia de nucleótidos del locus Notch neurogénico implica un producto génico que comparte homología con proteínas que contienen repeticiones similares a EGF". Cell . 43 (3 Pt 2): 567–581. doi : 10.1016/0092-8674(85)90229-6 . PMID  3935325.
  10. ^ Kidd S, Kelley MR, Young MW (septiembre de 1986). "Secuencia del locus notch de Drosophila melanogaster: relación de la proteína codificada con los factores de coagulación y crecimiento de los mamíferos". Biología molecular y celular . 6 (9): 3094–3108. doi :10.1128/mcb.6.9.3094. PMC 367044 . PMID  3097517. 
  11. ^ Greenwald IS, Sternberg PW, Horvitz HR (septiembre de 1983). "El locus lin-12 especifica el destino celular en Caenorhabditis elegans". Cell . 34 (2): 435–444. doi :10.1016/0092-8674(83)90377-x. PMID  6616618. S2CID  40668388.
  12. ^ abc Austin J, Kimble J (noviembre de 1987). "glp-1 es necesario en la línea germinal para la regulación de la decisión entre mitosis y meiosis en C. elegans". Cell . 51 (4): 589–599. doi :10.1016/0092-8674(87)90128-0. PMID  3677168. S2CID  31484517.
  13. ^ Priess JR, Schnabel H, Schnabel R (noviembre de 1987). "El locus glp-1 y las interacciones celulares en embriones tempranos de C. elegans". Cell . 51 (4): 601–611. doi :10.1016/0092-8674(87)90129-2. PMID  3677169. S2CID  6282210.
  14. ^ Greenwald I (diciembre de 1985). "lin-12, un gen homeótico de nematodos, es homólogo a un conjunto de proteínas de mamíferos que incluye el factor de crecimiento epidérmico". Cell . 43 (3 Pt 2): 583–590. doi : 10.1016/0092-8674(85)90230-2 . PMID  3000611.
  15. ^ Oswald F, Täuber B, Dobner T, Bourteele S, Kostezka U, Adler G, et al. (noviembre de 2001). "p300 actúa como un coactivador transcripcional para Notch-1 en mamíferos". Biología molecular y celular . 21 (22): 7761–7774. doi :10.1128/MCB.21.22.7761-7774.2001. PMC 99946 . PMID  11604511. 
  16. ^ Lieber T, Kidd S, Alcamo E, Corbin V, Young MW (octubre de 1993). "Los fenotipos antineurogénicos inducidos por proteínas Notch truncadas indican un papel en la transducción de señales y pueden indicar una nueva función para Notch en los núcleos". Genes & Development . 7 (10): 1949–1965. doi : 10.1101/gad.7.10.1949 . PMID  8406001.
  17. ^ Struhl G, Fitzgerald K, Greenwald I (julio de 1993). "Actividad intrínseca de los dominios intracelulares Lin-12 y Notch in vivo". Cell . 74 (2): 331–345. doi :10.1016/0092-8674(93)90424-O. PMID  8343960. S2CID  27966283.
  18. ^ Ellisen LW, Bird J, West DC, Soreng AL, Reynolds TC, Smith SD, Sklar J (agosto de 1991). "TAN-1, el homólogo humano del gen notch de Drosophila, se rompe por translocaciones cromosómicas en neoplasias linfoblásticas T". Cell . 66 (4): 649–661. doi :10.1016/0092-8674(91)90111-B. PMID  1831692. S2CID  45604279.
  19. ^ Struhl G, Adachi A (mayo de 1998). "Acceso nuclear y acción de Notch in vivo". Cell . 93 (4): 649–660. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81193-9 . PMID  9604939. S2CID  10828910.
  20. ^ Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (mayo de 1998). "La señalización de Notch-1 requiere la liberación proteolítica del dominio intracelular inducida por ligando". Nature . 393 (6683): ​​382–386. Bibcode :1998Natur.393..382S. doi :10.1038/30756. PMID  9620803. S2CID  4431882.
  21. ^ ab Greenwald I (julio de 2012). "Notch y el asombroso poder de la genética". Genética . 191 (3): 655–669. doi :10.1534/genetics.112.141812. PMC 3389966 . PMID  22785620. 
  22. ^ Struhl G, Greenwald I (enero de 2001). "La escisión transmembrana mediada por presenilina es necesaria para la transducción de señales Notch en Drosophila". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (1): 229–234. Bibcode :2001PNAS...98..229S. doi : 10.1073/pnas.98.1.229 . PMC 14573 . PMID  11134525. 
  23. ^ Artavanis-Tsakonas S, Matsuno K, Fortini ME (abril de 1995). "Señalización Notch". Science . 268 (5208): 225–232. Bibcode :1995Sci...268..225A. doi :10.1126/science.7716513. PMID  7716513.
  24. ^ Singson A, Mercer KB, L'Hernault SW (abril de 1998). "El gen spe-9 de C. elegans codifica una proteína transmembrana del esperma que contiene repeticiones similares a EGF y es necesaria para la fertilización". Cell . 93 (1): 71–79. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81147-2 . PMID  9546393. S2CID  17455442.
  25. ^ Nam Y, Sliz P, Song L, Aster JC, Blacklow SC (marzo de 2006). "Base estructural de la cooperatividad en el reclutamiento de coactivadores MAML a complejos de transcripción Notch". Cell . 124 (5): 973–983. doi : 10.1016/j.cell.2005.12.037 . PMID  16530044. S2CID  17809522.
  26. ^ Wilson JJ, Kovall RA (marzo de 2006). "Estructura cristalina del complejo ternario CSL-Notch-Mastermind unido al ADN". Cell . 124 (5): 985–996. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.035 . PMID  16530045. S2CID  9224353.
  27. ^ Munro S, Freeman M (julio de 2000). "La franja del regulador de señalización Notch actúa en el aparato de Golgi y requiere el motivo característico de la glicosiltransferasa DXD". Current Biology . 10 (14): 813–820. Bibcode :2000CBio...10..813M. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00578-9 . PMID  10899003. S2CID  13909969.
  28. ^ ab Lai EC (marzo de 2004). "Señalización Notch: control de la comunicación celular y el destino celular". Desarrollo . 131 (5): 965–973. doi :10.1242/dev.01074. PMID  14973298. S2CID  6930563.
  29. ^ Ma B, Simala-Grant JL, Taylor DE (diciembre de 2006). "Fucosilación en procariotas y eucariotas". Glycobiology . 16 (12): 158R–184R. doi :10.1093/glycob/cwl040. PMID  16973733.
  30. ^ Shao L, Luo Y, Moloney DJ, Haltiwanger R (noviembre de 2002). "O-glicosilación de repeticiones de EGF: identificación y caracterización inicial de una UDP-glucosa: proteína O-glucosiltransferasa". Glycobiology . 12 (11): 763–770. doi :10.1093/glycob/cwf085. PMID  12460944.
  31. ^ Lu L, Stanley P (2006). "Funciones de los glicanos de O-fucosa en la señalización Notch reveladas por ratones mutantes". Functional Glycomics . Métodos en enzimología. Vol. 417. págs. 127–136. doi :10.1016/S0076-6879(06)17010-X. ISBN 9780121828226. Número de identificación personal  17132502.
  32. ^ Thomas GB, van Meyel DJ (febrero de 2007). "La glicosiltransferasa Fringe promueve la señalización Delta-Notch entre neuronas y glía, y es necesaria para la expresión de genes gliales específicos de subtipos". Desarrollo . 134 (3): 591–600. doi : 10.1242/dev.02754 . PMID  17215308.
  33. ^ LaVoie MJ, Selkoe DJ (septiembre de 2003). "Los ligandos Notch, Jagged y Delta, son procesados ​​secuencialmente por la alfa-secretasa y la presenilina/gamma-secretasa y liberan fragmentos de señalización". The Journal of Biological Chemistry . 278 (36): 34427–34437. doi : 10.1074/jbc.M302659200 . PMID  12826675.
  34. ^ van Tetering G, van Diest P, Verlaan I, van der Wall E, Kopan R, Vooijs M (noviembre de 2009). "Se requiere metaloproteasa ADAM10 para la escisión del sitio 2 de Notch1". La Revista de Química Biológica . 284 (45): 31018–31027. doi : 10.1074/jbc.M109.006775 . PMC 2781502 . PMID  19726682. 
  35. ^ Desbordes S, López-Schier H (2006). "Drosophila Patterning : Delta-Notch Interactions". Enciclopedia de Ciencias de la Vida . doi :10.1038/npg.els.0004194. ISBN 0470016175.
  36. ^ Borggrefe T, Liefke R (enero de 2012). "Ajuste fino de la vía de señalización canónica intracelular Notch". Cell Cycle . 11 (2): 264–276. doi : 10.4161/cc.11.2.18995 . PMID  22223095.
  37. ^ Rebay I, Fleming RJ, Fehon RG, Cherbas L, Cherbas P, Artavanis-Tsakonas S (noviembre de 1991). "Repeticiones específicas de EGF de Notch median interacciones con Delta y Serrate: implicaciones para Notch como receptor multifuncional". Cell . 67 (4): 687–699. doi :10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID  1657403. S2CID  12643727.
  38. ^ Rebay I, Fleming RJ, Fehon RG, Cherbas L, Cherbas P, Artavanis-Tsakonas S (noviembre de 1991). "Repeticiones de EGF específicas de Notch median interacciones con Delta y Serrate: implicaciones para Notch como receptor multifuncional". Cell . 67 (4): 687–699. Bibcode :2012Sci...338.1229Y. doi :10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID  1657403. S2CID  12643727.
  39. ^ "Selectividad intrínseca de Notch 1 para Delta-like 4 sobre Delta-like 1". Revista de química biológica . 2013.
  40. ^ ab Luca VC, Jude KM, Pierce NW, Nachury MV, Fischer S, Garcia KC (febrero de 2015). "Biología estructural. Base estructural para la interacción de Notch1 con Delta-like 4". Science . 347 (6224): 847–853. Bibcode :2015Sci...347..847L. doi :10.1126/science.1261093. PMC 4445638 . PMID  25700513. 
  41. ^ Harmansa S, Affolter M (enero de 2018). "Aglutinantes de proteínas y sus aplicaciones en biología del desarrollo". Desarrollo . 145 (2): dev148874. doi : 10.1242/dev.148874 . PMID  29374062.
  42. ^ Themeli M, Sadelain M (abril de 2016). "Focalización combinatoria de antígenos: detección ideal de células T y respuesta antitumoral". Tendencias en medicina molecular . 22 (4): 271–273. doi :10.1016/j.molmed.2016.02.009. PMC 4994806 . PMID  26971630. 
  43. ^ Sadelain M (agosto de 2016). "Receptores de antígenos quiméricos: impulsando la inmunología hacia la biología sintética". Current Opinion in Immunology . 41 : 68–76. doi :10.1016/j.coi.2016.06.004. PMC 5520666 . PMID  27372731. 
  44. ^ Gaiano N, Fishell G (2002). "El papel de Notch en la promoción del destino de las células madre neuronales y gliales". Revisión anual de neurociencia . 25 (1): 471–490. doi :10.1146/annurev.neuro.25.030702.130823. PMID  12052917.
  45. ^ abc Bolós V, Grego-Bessa J, de la Pompa JL (mayo de 2007). "Señalización Notch en el desarrollo y el cáncer". Revisiones endocrinas . 28 (3): 339–363. doi : 10.1210/er.2006-0046 . PMID  17409286.
  46. ^ Aguirre A, Rubio ME, Gallo V (septiembre de 2010). "La interacción entre la vía Notch y el EGFR regula el número de células madre neuronales y su autorrenovación". Nature . 467 (7313): 323–327. Bibcode :2010Natur.467..323A. doi :10.1038/nature09347. PMC 2941915 . PMID  20844536. 
  47. ^ Hitoshi S, Alexson T, Tropepe V, Donoviel D, Elia AJ, Nye JS, et al. (abril de 2002). "Las moléculas de la vía Notch son esenciales para el mantenimiento, pero no para la generación, de células madre neurales de mamíferos". Genes & Development . 16 (7): 846–858. doi :10.1101/gad.975202. PMC 186324 . PMID  11937492. 
  48. ^ Liu ZJ, Shirakawa T, Li Y, Soma A, Oka M, Dotto GP, et al. (enero de 2003). "Regulación de Notch1 y Dll4 por el factor de crecimiento endotelial vascular en células endoteliales arteriales: implicaciones para la modulación de la arteriogénesis y la angiogénesis". Biología molecular y celular . 23 (1): 14–25. doi :10.1128/MCB.23.1.14-25.2003. PMC 140667 . PMID  12482957. 
  49. ^ ab Grego-Bessa J, Luna-Zurita L, del Monte G, Bolós V, Melgar P, Arandilla A, et al. (Marzo de 2007). "La señalización Notch es esencial para el desarrollo de la cámara ventricular". Célula del desarrollo . 12 (3): 415–429. doi :10.1016/j.devcel.2006.12.011. PMC 2746361 . PMID  17336907. 
  50. ^ La vía de señalización Notch en el desarrollo cardíaco y la homeostasis tisular [ enlace muerto permanente ]
  51. ^ Murtaugh LC, Stanger BZ, Kwan KM, Melton DA (diciembre de 2003). "La señalización Notch controla múltiples pasos de la diferenciación pancreática". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (25): 14920–14925. Bibcode :2003PNAS..10014920M. doi : 10.1073/pnas.2436557100 . PMC 299853 . PMID  14657333. 
  52. ^ Sander GR, Powell BC (abril de 2004). "Expresión de receptores y ligandos Notch en el intestino adulto". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 52 (4): 509–516. doi : 10.1177/002215540405200409 . PMID  15034002.
  53. ^ ab Nobta M, Tsukazaki T, Shibata Y, Xin C, Moriishi T, Sakano S, et al. (Abril de 2005). "Regulación crítica de la diferenciación osteoblástica inducida por proteínas morfogenéticas óseas mediante la señalización Notch1 activada por Delta1 / Jagged1". La Revista de Química Biológica . 280 (16): 15842–15848. doi : 10.1074/jbc.M412891200 . PMID  15695512.
  54. ^ Kim PG, Albacker CE, Lu YF, Jang IH, Lim Y, Heffner GC, et al. (enero de 2013). "El eje de señalización que involucra a Hedgehog, Notch y Scl promueve la transición embrionaria endotelial a hematopoyética". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (2): E141–E150. Código Bibliográfico :2013PNAS..110E.141K. doi : 10.1073/pnas.1214361110 . PMC 3545793 . PMID  23236128. 
  55. ^ Laky K, Fowlkes BJ (abril de 2008). "Señalización Notch en el desarrollo de células T CD4 y CD8". Current Opinion in Immunology . 20 (2): 197–202. doi :10.1016/j.coi.2008.03.004. PMC 2475578 . PMID  18434124. 
  56. ^ Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, Kawamura MJ, Abdallah WM, Wicha MS (2004). "El papel de la señalización Notch en la determinación del destino celular de las células madre/progenitoras mamarias humanas". Investigación sobre el cáncer de mama . 6 (6): R605–R615. doi : 10.1186/bcr920 . PMC 1064073. PMID  15535842 . 
  57. ^ Guseh JS, Bores SA, Stanger BZ, Zhou Q, Anderson WJ, Melton DA, Rajagopal J (mayo de 2009). "La señalización Notch promueve la metaplasia mucosa de las vías respiratorias e inhibe el desarrollo alveolar". Desarrollo . 136 (10): 1751–1759. doi :10.1242/dev.029249. PMC 2673763 . PMID  19369400. 
  58. ^ Bhandari DR, Seo KW, Roh KH, Jung JW, Kang SK, Kang KS (mayo de 2010). Pera M (ed.). "La expresión de REX-1 y el estado de activación de p38 MAPK pueden determinar los destinos de proliferación/diferenciación en células madre mesenquimales humanas". PLOS ONE . ​​5 (5): e10493. Bibcode :2010PLoSO...510493B. doi : 10.1371/journal.pone.0010493 . PMC 2864743 . PMID  20463961. 
  59. ^ Feller J, Schneider A, Schuster-Gossler K, Gossler A (agosto de 2008). "La actividad no cíclica de Notch en el mesodermo presomítico demuestra el desacoplamiento de la compartimentación de los somitas y la formación de límites". Genes & Development . 22 (16): 2166–2171. doi :10.1101/gad.480408. PMC 2518812 . PMID  18708576. 
  60. ^ Levin M (enero de 2005). "Asimetría izquierda-derecha en el desarrollo embrionario: una revisión exhaustiva". Mecanismos del desarrollo . 122 (1): 3–25. doi :10.1016/j.mod.2004.08.006. PMID  15582774. S2CID  15211728.
  61. ^ Lambie EJ, Kimble J (mayo de 1991). "Dos genes reguladores homólogos, lin-12 y glp-1, tienen funciones superpuestas". Desarrollo . 112 (1): 231–240. doi :10.1242/dev.112.1.231. PMID  1769331.
  62. ^ Gilbert SF (2016). Biología del desarrollo (11.ª ed.). Sinauer. pág. 272. ISBN 978-1-60535-470-5.[ página necesaria ]
  63. ^ ab Conlon RA, Reaume AG, Rossant J (mayo de 1995). "Notch1 es necesario para la segmentación de coordenadas de somitas". Desarrollo . 121 (5): 1533–1545. doi :10.1242/dev.121.5.1533. PMID  7789282.
  64. ^ Hrabĕ de Angelis M, McIntyre J, Gossler A (abril de 1997). "El mantenimiento de los bordes de los somitas en ratones requiere el homólogo de Delta DII1". Nature . 386 (6626): 717–721. Bibcode :1997Natur.386..717D. doi :10.1038/386717a0. PMID  9109488. S2CID  4331445.
  65. ^ van Eeden FJ, Granato M, Schach U, Brand M, Furutani-Seiki M, Haffter P, et al. (Diciembre de 1996). "Mutaciones que afectan la formación y el patrón de somitas en el pez cebra, Danio rerio". Desarrollo . 123 : 153-164. doi :10.1242/dev.123.1.153. PMID  9007237.
  66. ^ Huppert SS, Ilagan MX, De Strooper B, Kopan R (mayo de 2005). "El análisis de la función de Notch en el mesodermo presomítico sugiere un papel independiente de la gamma-secretasa para las presenilinas en la diferenciación de somitas". Developmental Cell . 8 (5): 677–688. doi : 10.1016/j.devcel.2005.02.019 . PMID  15866159.
  67. ^ Wahi K, Bochter MS, Cole SE (enero de 2016). "Los múltiples roles de la señalización Notch durante la somitogénesis de vertebrados". Seminarios en biología celular y del desarrollo . 49 : 68–75. doi :10.1016/j.semcdb.2014.11.010. PMID  25483003. S2CID  10822545.
  68. ^ Lowell S, Jones P, Le Roux I, Dunne J, Watt FM (mayo de 2000). "Estimulación de la diferenciación epidérmica humana mediante señalización delta-notch en los límites de los grupos de células madre". Current Biology . 10 (9): 491–500. Bibcode :2000CBio...10..491L. doi : 10.1016/s0960-9822(00)00451-6 . PMID  10801437. S2CID  8927528.
  69. ^ Ezratty EJ, Pasolli HA, Fuchs E (julio de 2016). "Un eje de tráfico Presenilin-2-ARF4 modula la señalización de Notch durante la diferenciación epidérmica". The Journal of Cell Biology . 214 (1): 89–101. doi :10.1083/jcb.201508082. PMC 4932368 . PMID  27354375. 
  70. ^ Poulson DF (marzo de 1937). "Deficiencias cromosómicas y desarrollo embrionario de Drosophila melanogaster". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 23 (3): 133–137. Bibcode :1937PNAS...23..133P. doi : 10.1073/pnas.23.3.133 . PMC 1076884 . PMID  16588136. 
  71. ^ ab Furukawa T, Mukherjee S, Bao ZZ, Morrow EM, Cepko CL (mayo de 2000). "rax, Hes1 y notch1 promueven la formación de la glía de Müller por las células progenitoras de la retina postnatal". Neuron . 26 (2): 383–394. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81171-X . PMID  10839357. S2CID  16444353.
  72. ^ ab Scheer N, Groth A, Hans S, Campos-Ortega JA (abril de 2001). "Una función instructiva de Notch en la promoción de la gliogénesis en la retina del pez cebra". Desarrollo . 128 (7): 1099–1107. doi :10.1242/dev.128.7.1099. PMID  11245575.
  73. ^ ab Redmond L, Oh SR, Hicks C, Weinmaster G, Ghosh A (enero de 2000). "Señalización nuclear Notch1 y regulación del desarrollo dendrítico". Nature Neuroscience . 3 (1): 30–40. doi :10.1038/71104. PMID  10607392. S2CID  14774606.
  74. ^ ab Costa RM, Honjo T, Silva AJ (agosto de 2003). "Déficits de aprendizaje y memoria en ratones mutantes Notch". Current Biology . 13 (15): 1348–1354. Bibcode :2003CBio...13.1348C. doi : 10.1016/S0960-9822(03)00492-5 . PMID  12906797. S2CID  15150614.
  75. ^ Zhong W, Jiang MM, Weinmaster G, Jan LY, Jan YN (mayo de 1997). "La expresión diferencial de Numb, Numblike y Notch1 en mamíferos sugiere funciones distintas durante la neurogénesis cortical en ratones". Desarrollo . 124 (10): 1887–1897. doi :10.1242/dev.124.10.1887. PMID  9169836.
  76. ^ Li HS, Wang D, Shen Q, Schonemann MD, Gorski JA, Jones KR, et al. (diciembre de 2003). "La inactivación de Numb y Numblike en el prosencéfalo dorsal embrionario perjudica la neurogénesis y altera la morfogénesis cortical". Neuron . 40 (6): 1105–1118. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00755-4 . PMID  14687546. S2CID  6525042.
  77. ^ Rash BG, Lim HD, Breunig JJ, Vaccarino FM (octubre de 2011). "La señalización de FGF expande el área de superficie cortical embrionaria al regular la neurogénesis dependiente de Notch". The Journal of Neuroscience . 31 (43): 15604–15617. doi :10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011. PMC 3235689 . PMID  22031906. 
  78. ^ Rash BG, Tomasi S, Lim HD, Suh CY, Vaccarino FM (junio de 2013). "Girificación cortical inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos 2 en el cerebro del ratón". The Journal of Neuroscience . 33 (26): 10802–10814. doi :10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013. PMC 3693057 . PMID  23804101. 
  79. ^ Androutsellis-Theotokis A, Leker RR, Soldner F, Hoeppner DJ, Ravin R, Poser SW, et al. (agosto de 2006). "La señalización Notch regula el número de células madre in vitro e in vivo". Nature . 442 (7104): 823–826. Bibcode :2006Natur.442..823A. doi :10.1038/nature04940. PMID  16799564. S2CID  4372065.
  80. ^ Rusanescu G, Mao J (octubre de 2014). "Notch3 es necesario para la diferenciación y maduración neuronal en la médula espinal adulta". Journal of Cellular and Molecular Medicine . 18 (10): 2103–2116. doi :10.1111/jcmm.12362. PMC 4244024 . PMID  25164209. 
  81. ^ Klein AL, Zilian O, Suter U, Taylor V (febrero de 2004). "El entumecimiento murino regula la maduración de las células granulares en el cerebelo". Biología del desarrollo . 266 (1): 161-177. doi : 10.1016/j.ydbio.2003.10.017 . PMID  14729486.
  82. ^ Huang EJ, Li H, Tang AA, Wiggins AK, Neve RL, Zhong W, et al. (enero de 2005). "La eliminación dirigida de numb y numblike en neuronas sensoriales revela sus funciones esenciales en la arborización axonal". Genes & Development . 19 (1): 138–151. doi :10.1101/gad.1246005. PMC 540232 . PMID  15598981. 
  83. ^ Woo HN, Park JS, Gwon AR, Arumugam TV, Jo DG (diciembre de 2009). "Enfermedad de Alzheimer y señalización de Notch". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 390 (4): 1093–1097. doi :10.1016/j.bbrc.2009.10.093. PMID  19853579.
  84. ^ Presente A, Andres A, Nye JS (octubre de 2001). "Requerimiento de Notch en la edad adulta para la función neurológica y la longevidad". NeuroReport . 12 (15): 3321–3325. doi :10.1097/00001756-200110290-00035. PMID  11711879. S2CID  8329715.
  85. ^ Saura CA, Choi SY, Beglopoulos V, Malkani S, Zhang D, Shankaranarayana Rao BS, et al. (abril de 2004). "La pérdida de la función de la presenilina provoca alteraciones de la memoria y la plasticidad sináptica seguidas de neurodegeneración dependiente de la edad". Neuron . 42 (1): 23–36. doi : 10.1016/S0896-6273(04)00182-5 . PMID  15066262. S2CID  17550860.
  86. ^ De Strooper B (noviembre de 2014). "Lecciones de un ensayo fallido sobre la gamma secretasa en el Alzheimer". Cell . 159 (4): 721–726. doi : 10.1016/j.cell.2014.10.016 . PMID  25417150.
  87. ^ Kume T (2012). "Señalización Notch dependiente de ligando en la formación vascular". Señalización Notch en embriología y cáncer . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 727. págs. 210–222. doi :10.1007/978-1-4614-0899-4_16. ISBN . 978-1-4614-0898-7. Número de identificación personal  22399350.
  88. ^ abc Niessen K, Karsan A (mayo de 2008). "Señalización Notch en el desarrollo cardíaco". Circulation Research . 102 (10): 1169–1181. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.108.174318 . PMID  18497317.
  89. ^ Rutenberg JB, Fischer A, Jia H, Gessler M, Zhong TP, Mercola M (noviembre de 2006). "Modelación del desarrollo del canal atrioventricular cardíaco por factores de transcripción relacionados con Notch y Hairy". Desarrollo . 133 (21): 4381–4390. doi :10.1242/dev.02607. PMC 3619037 . PMID  17021042. 
  90. ^ Kokubo H, Tomita-Miyagawa S, Hamada Y, Saga Y (febrero de 2007). "Hesr1 y Hesr2 regulan la formación del límite auriculoventricular en el corazón en desarrollo a través de la represión de Tbx2". Desarrollo . 134 (4): 747–755. doi : 10.1242/dev.02777 . PMID  17259303.
  91. ^ ab Timmerman LA, Grego-Bessa J, Raya A, Bertrán E, Pérez-Pomares JM, Díez J, et al. (Enero de 2004). "Notch promueve la transición epitelial-mesenquimatosa durante el desarrollo cardíaco y la transformación oncogénica". Genes y desarrollo . 18 (1): 99-115. doi :10.1101/gad.276304. PMC 314285 . PMID  14701881. 
  92. ^ Crosby CV, Fleming PA, Argraves WS, Corada M, Zanetta L, Dejana E, Drake CJ (abril de 2005). "La VE-cadherina no es necesaria para la formación de vasos sanguíneos nacientes, pero actúa para evitar su desmontaje". Blood . 105 (7): 2771–2776. doi : 10.1182/blood-2004-06-2244 . PMID  15604224.
  93. ^ Noseda M, McLean G, Niessen K, Chang L, Pollet I, Montpetit R, et al. (abril de 2004). "La activación de Notch produce cambios fenotípicos y funcionales consistentes con la transformación de endotelio a mesénquima". Circulation Research . 94 (7): 910–917. doi : 10.1161/01.RES.0000124300.76171.C9 . PMID  14988227.
  94. ^ Rones MS, McLaughlin KA, Raffin M, Mercola M (septiembre de 2000). "Serrate y Notch especifican el destino de las células en el campo cardíaco suprimiendo la cardiomiogénesis". Desarrollo . 127 (17): 3865–3876. doi :10.1242/dev.127.17.3865. PMID  10934030.
  95. ^ Nemir M, Croquelois A, Pedrazzini T, Radtke F (junio de 2006). "Inducción de cardiogénesis en células madre embrionarias mediante la regulación negativa de la señalización de Notch1". Circulation Research . 98 (12): 1471–1478. doi : 10.1161/01.RES.0000226497.52052.2a . PMID  16690879.
  96. ^ Croquelois A, Domenighetti AA, Nemir M, Lepore M, Rosenblatt-Velin N, Radtke F, Pedrazzini T (diciembre de 2008). "Control de la respuesta adaptativa del corazón al estrés a través de la vía del receptor Notch1". The Journal of Experimental Medicine . 205 (13): 3173–3185. doi :10.1084/jem.20081427. PMC 2605223 . PMID  19064701. 
  97. ^ Collesi C, Zentilin L, Sinagra G, Giacca M (octubre de 2008). "La señalización de Notch1 estimula la proliferación de cardiomiocitos inmaduros". The Journal of Cell Biology . 183 (1): 117–128. doi :10.1083/jcb.200806091. PMC 2557047 . PMID  18824567. 
  98. ^ Campa VM, Gutiérrez-Lanza R, Cerignoli F, Díaz-Trelles R, Nelson B, Tsuji T, et al. (octubre de 2008). "Notch activa la reentrada y progresión del ciclo celular en cardiomiocitos quiescentes". The Journal of Cell Biology . 183 (1): 129–141. doi :10.1083/jcb.200806104. PMC 2557048 . PMID  18838555. 
  99. ^ Zhao L, Borikova AL, Ben-Yair R, Guner-Ataman B, MacRae CA, Lee RT, et al. (enero de 2014). "La señalización Notch regula la proliferación de cardiomiocitos durante la regeneración del corazón del pez cebra". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (4): 1403–1408. Bibcode :2014PNAS..111.1403Z. doi : 10.1073/pnas.1311705111 . PMC 3910613 . PMID  24474765. 
  100. ^ Teske CM. "Un papel evolutivo de la señalización Notch en la regeneración cardíaca del pez cebra Danio rerio". Researchgate.com . Consultado el 4 de octubre de 2022 .
  101. ^ Wang J, Sridurongrit S, Dudas M, Thomas P, Nagy A, Schneider MD, et al. (octubre de 2005). "La transformación de la almohadilla auriculoventricular está mediada por ALK2 en el corazón de ratón en desarrollo". Biología del desarrollo . 286 (1): 299–310. doi :10.1016/j.ydbio.2005.07.035. PMC 1361261 . PMID  16140292. 
  102. ^ Xin M, Small EM, van Rooij E, Qi X, Richardson JA, Srivastava D, et al. (mayo de 2007). "Funciones esenciales del factor de transcripción bHLH Hrt2 en la represión de la expresión génica auricular y el mantenimiento de la función cardíaca postnatal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (19): 7975–7980. Bibcode :2007PNAS..104.7975X. doi : 10.1073/pnas.0702447104 . PMC 1876557 . PMID  17468400. 
  103. ^ High FA, Zhang M, Proweller A, Tu L, Parmacek MS, Pear WS, Epstein JA (febrero de 2007). "Un papel esencial de Notch en la cresta neural durante el desarrollo cardiovascular y la diferenciación del músculo liso". The Journal of Clinical Investigation . 117 (2): 353–363. doi :10.1172/JCI30070. PMC 1783803 . PMID  17273555. 
  104. ^ Hellström M, Phng LK, Hofmann JJ, Wallgard E, Coultas L, Lindblom P, et al. (febrero de 2007). "La señalización de Dll4 a través de Notch1 regula la formación de células de la punta durante la angiogénesis". Nature . 445 (7129): 776–780. Bibcode :2007Natur.445..776H. doi :10.1038/nature05571. PMID  17259973. S2CID  4407198.
  105. ^ Leslie JD, Ariza-McNaughton L, Bermange AL, McAdow R, Johnson SL, Lewis J (marzo de 2007). "La señalización endotelial por el ligando Notch Delta-like 4 restringe la angiogénesis". Desarrollo . 134 (5): 839–844. doi : 10.1242/dev.003244 . PMID  17251261.
  106. ^ Lobov IB, Renard RA, Papadopoulos N, Gale NW, Thurston G, Yancopoulos GD, Wiegand SJ (febrero de 2007). "El ligando tipo delta 4 (Dll4) es inducido por VEGF como un regulador negativo de la brotación angiogénica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (9): 3219–3224. Bibcode :2007PNAS..104.3219L. doi : 10.1073/pnas.0611206104 . PMC 1805530 . PMID  17296940. 
  107. ^ Siekmann AF, Lawson ND (febrero de 2007). "La señalización Notch limita el comportamiento de las células angiogénicas en las arterias en desarrollo del pez cebra". Nature . 445 (7129): 781–784. Bibcode :2007Natur.445..781S. doi :10.1038/nature05577. PMID  17259972. S2CID  4349541.
  108. ^ ab Siekmann AF, Lawson ND (2007). "Señalización Notch y regulación de la angiogénesis". Adhesión celular y migración . 1 (2): 104–106. doi :10.4161/cam.1.2.4488. PMC 2633979. PMID  19329884 . 
  109. ^ Zachary I, Gliki G (febrero de 2001). "Mecanismos de transducción de señales que median las acciones biológicas de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular". Investigación cardiovascular . 49 (3): 568–581. doi : 10.1016/S0008-6363(00)00268-6 . PMID  11166270.
  110. ^ Williams CK, Li JL, Murga M, Harris AL, Tosato G (febrero de 2006). "La regulación positiva del ligando Notch Delta-like 4 inhibe la función de las células endoteliales inducida por VEGF". Blood . 107 (3): 931–939. doi :10.1182/blood-2005-03-1000. PMC 1895896 . PMID  16219802. 
  111. ^ Lawson ND, Scheer N, Pham VN, Kim CH, Chitnis AB, Campos-Ortega JA, Weinstein BM (octubre de 2001). "La señalización Notch es necesaria para la diferenciación arteriovenosa durante el desarrollo vascular embrionario". Desarrollo . 128 (19): 3675–3683. doi :10.1242/dev.128.19.3675. PMID  11585794.
  112. ^ Apelqvist A, Li H, Sommer L, Beatus P, Anderson DJ, Honjo T, et al. (agosto de 1999). "La señalización Notch controla la diferenciación de células pancreáticas". Nature . 400 (6747): 877–881. Bibcode :1999Natur.400..877A. doi :10.1038/23716. PMID  10476967. S2CID  4338027.
  113. ^ Lammert E, Brown J, Melton DA (junio de 2000). "Expresión del gen Notch durante la organogénesis pancreática". Mecanismos del desarrollo . 94 (1–2): 199–203. doi :10.1016/S0925-4773(00)00317-8. PMID  10842072. S2CID  9931966.
  114. ^ Field HA, Dong PD, Beis D, Stainier DY (septiembre de 2003). "Formación del sistema digestivo en el pez cebra. II. Morfogénesis del páncreas". Biología del desarrollo . 261 (1): 197–208. doi :10.1016/S0012-1606(03)00308-7. PMID  12941629.
  115. ^ Jensen J, Pedersen EE, Galante P, Hald J, Heller RS, Ishibashi M, et al. (Enero de 2000). "Control del desarrollo endocrino endodérmico por Hes-1". Genética de la Naturaleza . 24 (1): 36–44. doi :10.1038/71657. PMID  10615124. S2CID  52872659.
  116. ^ Jensen J (enero de 2004). "Factores reguladores de genes en el desarrollo pancreático". Dinámica del desarrollo . 229 (1): 176–200. doi : 10.1002/dvdy.10460 . PMID  14699589.
  117. ^ Norgaard GA, Jensen JN, Jensen J (diciembre de 2003). "La señalización de FGF10 mantiene el estado de las células progenitoras pancreáticas, lo que revela un nuevo papel de Notch en el desarrollo de órganos" . Biología del desarrollo . 264 (2): 323–338. doi : 10.1016/j.ydbio.2003.08.013 . PMID  14651921.
  118. ^ ab Crosnier C, Vargesson N, Gschmeissner S, Ariza-McNaughton L, Morrison A, Lewis J (marzo de 2005). "La señalización Delta-Notch controla el compromiso con un destino secretor en el intestino del pez cebra". Desarrollo . 132 (5): 1093–1104. doi : 10.1242/dev.01644 . PMID  15689380.
  119. ^ Yamada T, Yamazaki H, Yamane T, Yoshino M, Okuyama H, Tsuneto M, et al. (marzo de 2003). "Regulación del desarrollo de osteoclastos mediante señalización Notch dirigida a precursores de osteoclastos y a través de células del estroma". Blood . 101 (6): 2227–2234. doi : 10.1182/blood-2002-06-1740 . PMID  12411305.
  120. ^ Watanabe N, Tezuka Y, Matsuno K, Miyatani S, Morimura N, Yasuda M, et al. (2003). "Supresión de la diferenciación y proliferación de células condrógenas tempranas por Notch". Journal of Bone and Mineral Metabolism . 21 (6): 344–352. doi :10.1007/s00774-003-0428-4. PMID  14586790. S2CID  1881239.
  121. ^ Göthert JR, Brake RL, Smeets M, Dührsen U, Begley CG, Izon DJ (noviembre de 2007). "La activación de la vía NOTCH1 es un sello distintivo temprano de la leucemogénesis de células T de SCL". Blood . 110 (10): 3753–3762. doi : 10.1182/blood-2006-12-063644 . PMID  17698635.
  122. ^ Weng AP, Ferrando AA, Lee W, Morris JP, Silverman LB, Sanchez-Irizarry C, et al. (octubre de 2004). "Mutaciones activadoras de NOTCH1 en leucemia linfoblástica aguda de células T humanas". Science . 306 (5694): 269–271. Bibcode :2004Sci...306..269W. CiteSeerX 10.1.1.459.5126 . doi :10.1126/science.1102160. PMID  15472075. S2CID  24049536. 
  123. ^ Palomero T, Lim WK, Odom DT, Sulis ML, Real PJ, Margolin A, et al. (noviembre de 2006). "NOTCH1 regula directamente c-MYC y activa una red transcripcional de bucle de alimentación hacia adelante que promueve el crecimiento de células leucémicas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (48): 18261–18266. Bibcode :2006PNAS..10318261P. doi : 10.1073/pnas.0606108103 . PMC 1838740 . PMID  17114293. 
  124. ^ Rampias T, Vgenopoulou P, Avgeris M, Polyzos A, Stravodimos K, Valavanis C, et al. (octubre de 2014). "Una nueva función supresora de tumores para la vía Notch en el cáncer de vejiga". Nature Medicine . 20 (10): 1199–1205. doi :10.1038/nm.3678. PMID  25194568. S2CID  5390234.
  125. ^ Ristic Petrovic A, Stokanović D, Stojnev S, Potić Floranović M, Krstić M, Djordjević I, et al. (julio de 2022). "La asociación entre la expresión de NOTCH3 y el resultado clínico en pacientes con cáncer de vejiga urotelial". Revista bosnia de ciencias médicas básicas . 22 (4): 523–530. doi :10.17305/bjbms.2021.6767. PMC 9392971 . PMID  35073251. 
  126. ^ Zhang R, Li S, Schippers K, Eimers B, Niu J, Hornung BV, van den Hout MC, van Ijcken WF, Peppelenbosch MP, Smits R (junio de 2024). "Descifrando el impacto de las mutaciones de AXIN1 en el desarrollo de carcinoma hepatocelular: perspectivas de las líneas celulares de cáncer de hígado con mutaciones de AXIN1 reparadas mediante CRISPR/Cas9". PLOS ONE . ​​19 (6): e0304607. doi : 10.1371/journal.pone.0304607 . PMC 11161089 . PMID  38848383.  
  127. ^ Purow B (2012). "La inhibición de Notch como un nuevo y prometedor enfoque para la terapia del cáncer". Señalización de Notch en embriología y cáncer . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 727. págs. 305–319. doi :10.1007/978-1-4614-0899-4_23. ISBN. 978-1-4614-0898-7. PMC  3361718 . PMID  22399357.
  128. ^ Espinoza I, Miele L (agosto de 2013). "Inhibidores de Notch para el tratamiento del cáncer". Farmacología y terapéutica . 139 (2): 95–110. doi :10.1016/j.pharmthera.2013.02.003. PMC 3732476 . PMID  23458608. 
  129. ^ "Los inhibidores de Notch podrían ayudar a superar la resistencia a la terapia en el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos". 2015. Archivado desde el original el 5 de febrero de 2015. Consultado el 5 de febrero de 2015 .
  130. ^ Ramirez Williams L, Brüggemann K, Hubert M, Achmad N, Kiesel L, Schäfer SD, et al. (diciembre de 2019). "La inhibición de la γ-secretasa afecta la viabilidad, la apoptosis y el fenotipo de células madre de las células endometriósicas". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 98 (12): 1565–1574. doi : 10.1111/aogs.13707 . PMID  31424097.
  131. ^ Schüring AN, Dahlhues B, Korte A, Kiesel L, Titze U, Heitkötter B, et al. (marzo de 2018). "Los marcadores de células madre endometriales notch-1 y numb están asociados con la endometriosis". Reproductive Biomedicine Online . 36 (3): 294–301. doi :10.1016/j.rbmo.2017.11.010. PMID  29398419. S2CID  4912558.
  132. ^ Götte M, Wolf M, Staebler A, Buchweitz O, Kelsch R, Schüring AN, Kiesel L (julio de 2008). "Aumento de la expresión del marcador de células madre adultas Musashi-1 en la endometriosis y el carcinoma endometrial". The Journal of Pathology . 215 (3): 317–329. doi :10.1002/path.2364. PMID  18473332. S2CID  206323361.
  133. ^ Erni ST, Gill JC, Palaferri C, Fernandes G, Buri M, Lazarides K, et al. (13 de agosto de 2021). "Generación de células ciliadas en modelos de cultivo coclear mediada por nuevos inhibidores de la γ-secretasa". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9 . Frontiers Media SA: 710159. doi : 10.3389/fcell.2021.710159 . PMC 8414802 . PMID  34485296. 
  134. ^ Samarajeewa A, Jacques BE, Dabdoub A (mayo de 2019). "Potencial terapéutico de la señalización de Wnt y Notch y regulación epigenética en la regeneración de células ciliadas sensoriales de mamíferos". Terapia molecular . 27 (5). Elsevier BV: 904–911. doi :10.1016/j.ymthe.2019.03.017. PMC 6520458 . PMID  30982678. 
  135. ^ Collier JR, Monk NA, Maini PK, Lewis JH (diciembre de 1996). "Formación de patrones por inhibición lateral con retroalimentación: un modelo matemático de señalización intercelular de delta-notch". Journal of Theoretical Biology . 183 (4): 429–446. Bibcode :1996JThBi.183..429C. doi :10.1006/jtbi.1996.0233. PMID  9015458.
  136. ^ ab Berkemeier F, Page KM (junio de 2023). "Dinámica de acoplamiento de la señalización Notch-Delta 2D". Mathematical Biosciences . 360 : 109012. doi : 10.1016/j.mbs.2023.109012 . PMID  37142213.
  137. ^ Vasilopoulos G, Painter KJ (marzo de 2016). "Formación de patrones en tejidos celulares discretos bajo contacto directo de célula a célula basado en filopodios de largo alcance". Ciencias biológicas matemáticas . 273 : 1–15. doi :10.1016/j.mbs.2015.12.008. PMID  26748293.
  138. ^ Eisen JS (27 de julio de 2010). "Recomendación de opiniones de la facultad sobre la transmisión intermitente de la señalización Delta-Notch por filopodios dinámicos para impulsar el refinamiento de patrones durante la inhibición lateral". doi : 10.3410/f.4361976.4187082 . {{cite web}}: Falta o está vacío |url=( ayuda )
  139. ^ Cohen M, Baum B, Miodownik M (junio de 2011). "La importancia del ruido estructurado en la generación de patrones tisulares autoorganizados a través de la señalización célula-célula mediada por contacto". Journal of the Royal Society, Interface . 8 (59): 787–798. doi :10.1098/rsif.2010.0488. PMC 3104346 . PMID  21084342. 
  140. ^ Binshtok U, Sprinzak D (2018). "Modelado de la respuesta Notch". En Borggrefe T, Giaimo B (eds.). Mecanismos moleculares de la señalización Notch . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 1066. Cham: Springer International Publishing. págs. 79–98. doi :10.1007/978-3-319-89512-3_5. ISBN . 978-3-319-89512-3. PMC  6879322 . PMID  30030823.
  141. ^ Hunter GL, Hadjivasiliou Z, Bonin H, He L, Perrimon N, Charras G, Baum B (julio de 2016). "El control coordinado de la señalización Notch/Delta y la progresión del ciclo celular impulsan la formación de patrones tisulares mediada por inhibición lateral". Desarrollo . 143 (13): 2305–2310. doi :10.1242/dev.134213. PMC 4958321 . PMID  27226324. 
  • Diagrama: vía de señalización Notch en el Homo sapiens
  • Diagrama: Señalización Notch en Drosophila Archivado el 9 de noviembre de 2017 en Wayback Machine.
  • Receptores Notch+ en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Vía_de_señalización_de_Notch&oldid=1246542080"