Folato
Vitamina B9; nutriente esencial para la síntesis del ADN

Ácido fólico
Fórmula esquelética
Datos clínicos
Pronunciación/ ˈ f oʊ l ɪ k , ˈ f ɒ l ɪ k /
Nombres comercialesFolicet, Folvite
Otros nombresFactor Wills, FA, ácido N -(4-{[(2-amino-4-oxo-1,4-dihidropteridin-6-il)metil]amino}benzoil) -L -glutámico, ácido pteroil-L-glutámico, folacina, vitamina B 9 ; [1] anteriormente, vitamina B c y vitamina M [2]
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682591
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : A
Vías de
administración		Por vía oral , intramuscular , intravenosa , subcutánea.
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta) / S2
  • EE. UU .: solo ℞ / OTC
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad50–100% [3]
MetabolismoHígado [3]
ExcreciónOrina [3]
Identificadores
  • Ácido (2 S )-2-[[4-[(2-Amino-4-oxo-1 H -pteridin-6-il)metilamino]benzoil]amino]pentanedioico [4]
Número CAS
  • 59-30-3
  • como sal:  6484-89-5
Identificador de centro de PubChem
  • 6037
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 4563
Banco de medicamentos
  • DB00158
  • como sal:  DBSALT001918
Araña química
  • 5815
  • como sal: 21512
UNIVERSIDAD
  • 935E97NIÑO8
  • como sal:  9P9W8GGU78
BARRIL
  • D00070
  • como sal:  D07985
EBICh
  • CHEBI:27470
Química biológica
  • ChEMBL1622
Ligando PDB
  • FOL ( PDBe , PDB RCSB )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID0022519
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.381
Datos químicos y físicos
FórmulaC19H19N7O6​​​​​​​
Masa molar441,404  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Densidad1,6 ± 0,1 g/cm3 [ 5]
Punto de fusión250 °C (482 °F) (descomposición)
Solubilidad en agua1,6 mg/l (25 °C)
  • n1c2C(=O)NC(N)=Nc2ncc1CNc3ccc(cc3)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O
  • InChI=1S/C19H19N7O6/c20-19-25-15-14(17(30)26-19)23-11(8-22-15)7-21-10-3-1-9(2-4- 10)16(29)24-12(18(31)32)5-6-13(27)28/h1-4,8,12,21H,5-7H2,(H,24,29)(H, 27,28)(H,31,32)(H3,20,22,25,26,30)/t12-/m0/s1
  • Clave: OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N

El folato , también conocido como vitamina B 9 y folacina , [6] es una de las vitaminas B. [ 3] El ácido fólico fabricado , que el cuerpo convierte en folato, se utiliza como suplemento dietético y en la fortificación de alimentos , ya que es más estable durante el procesamiento y el almacenamiento. [7] El folato es necesario para que el cuerpo produzca ADN y ARN y metabolice los aminoácidos necesarios para la división celular y la maduración de las células sanguíneas . [1] [8] Como el cuerpo humano no puede producir folato, se requiere en la dieta, lo que lo convierte en un nutriente esencial . [9] Se produce de forma natural en muchos alimentos. [6] [1] La ingesta diaria recomendada de folato para adultos en los EE. UU. es de 400 microgramos de alimentos o suplementos dietéticos . [1]

El folato en forma de ácido fólico se utiliza para tratar la anemia causada por deficiencia de folato . [3] El ácido fólico también se utiliza como suplemento por las mujeres durante el embarazo para reducir el riesgo de defectos del tubo neural (DTN) en el bebé. [3] [10] Se cree que los niveles bajos en el embarazo temprano son la causa de más de la mitad de los bebés que nacen con DTN. [1] Más de 80 países utilizan la fortificación obligatoria o voluntaria de ciertos alimentos con ácido fólico como una medida para disminuir la tasa de DTN. [11] La suplementación a largo plazo con cantidades relativamente grandes de ácido fólico se asocia con una pequeña reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular [12] y un mayor riesgo de cáncer de próstata. [13] Existe la preocupación de que grandes cantidades de ácido fólico suplementario puedan ocultar la deficiencia de vitamina B 12. [1]

No consumir suficiente folato puede provocar deficiencia de folato. [1] Esto puede provocar un tipo de anemia en la que los glóbulos rojos se vuelven anormalmente grandes. [1] Los síntomas pueden incluir sensación de cansancio , palpitaciones del corazón , dificultad para respirar , llagas abiertas en la lengua y cambios en el color de la piel o el cabello. [1] La deficiencia de folato en los niños puede desarrollarse dentro de un mes de una ingesta dietética deficiente. [14] En los adultos, el folato corporal total normal es de entre 10 y 30 mg, con aproximadamente la mitad de esta cantidad almacenada en el hígado y el resto en la sangre y los tejidos corporales. [1] En el plasma, el rango natural de folato es de 150 a 450 nM. [15]

El folato fue descubierto entre 1931 y 1943. [16] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [17] En 2022, fue el 65.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 10  millones de recetas. [18] [19] El término "fólico" proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque se encontraba en vegetales de hojas de color verde oscuro. [20]

Definición

Estructura química de la familia de los folatos

El folato (vitamina B 9 ) se refiere a las muchas formas de ácido fólico y sus compuestos relacionados , incluidos el ácido tetrahidrofólico (la forma activa), el metiltetrahidrofolato (la forma primaria que se encuentra en la sangre), el meteniltetrahidrofolato , el ácido folínico , la folacina y el ácido pteroilglutámico. [6] [21] [22] [23] Los nombres históricos incluían factor L. ⁠casei , vitamina B c y vitamina M. [2]

Los términos folato y ácido fólico tienen significados algo diferentes en diferentes contextos, aunque a veces se usan indistintamente. [24] Dentro del campo de la química orgánica , el folato se refiere a la base conjugada del ácido fólico. [25] [23] Dentro del campo de la bioquímica , los folatos se refieren a una clase de compuestos biológicamente activos relacionados con el ácido fólico e incluyendo este. [26] Dentro del campo de la nutrición , los folatos son una familia de nutrientes esenciales relacionados con el ácido fólico obtenidos de fuentes naturales, mientras que el término ácido fólico se reserva para la forma fabricada que se utiliza como suplemento dietético. [27]

Químicamente, los folatos constan de tres grupos químicos distintos unidos entre sí. Un anillo heterocíclico de pterina (2-amino-4-hidroxi-pteridina) está unido por un puente de metileno a un grupo p-aminobenzoilo que, a su vez, está unido a través de un enlace amida al ácido glutámico o al poliglutamato. Las unidades de un carbono en una variedad de estados de oxidación pueden estar unidas al átomo de nitrógeno N5 del anillo de pteridina y/o al átomo de nitrógeno N10 del grupo p-aminobenzoilo. [28]

Efectos sobre la salud

El folato es especialmente importante durante los períodos de frecuente división y crecimiento celular, como la infancia y el embarazo. La deficiencia de folato dificulta la síntesis de ADN y la división celular, afectando sobre todo a las células hematopoyéticas y a las neoplasias debido a su mayor frecuencia de división celular. La transcripción de ARN y la posterior síntesis de proteínas se ven menos afectadas por la deficiencia de folato, ya que el ARNm se puede reciclar y volver a utilizar (a diferencia de la síntesis de ADN, donde se debe crear una nueva copia genómica).

Defectos de nacimiento

La deficiencia de folato en mujeres embarazadas se ha relacionado con los defectos del tubo neural (DTN), con un estimado de 300.000 casos en todo el mundo antes de la implementación en muchos países de la fortificación alimentaria obligatoria. [29] Los DTN ocurren temprano en el embarazo (primer mes), por lo tanto, las mujeres deben tener abundante folato en el momento de la concepción y por esta razón existe una recomendación de que cualquier mujer que planee quedar embarazada consuma un suplemento dietético que contenga folato antes y durante el embarazo. [30] El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomienda una cantidad diaria de 400 microgramos de ácido fólico para la prevención de DTN. [31] El cumplimiento de esta recomendación no es completo, y muchas mujeres quedan embarazadas sin que este sea un embarazo planificado, o pueden no darse cuenta de que están embarazadas hasta bien entrado el primer trimestre, que es el período crítico para reducir el riesgo de DTN. Los países han implementado la fortificación alimentaria obligatoria o voluntaria de la harina de trigo y otros granos [32] , o no cuentan con un programa de ese tipo y dependen del asesoramiento de los profesionales de la salud pública y de la atención médica para las mujeres en edad fértil. Un metaanálisis de la prevalencia mundial de nacimientos de espina bífida mostró que cuando se comparó la fortificación obligatoria con los países con fortificación voluntaria o sin programa de fortificación, hubo una reducción del 30% en los nacimientos vivos con espina bífida [33] . Algunos países informaron una reducción de más del 50%. [34] El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos recomienda el ácido fólico como complemento o ingrediente de fortificación, ya que no se han estudiado formas de folato distintas del ácido fólico [22] .

Un metaanálisis de la suplementación con folato durante el embarazo informó un riesgo relativo 28% menor de defectos cardíacos congénitos en recién nacidos . [35] La suplementación prenatal con ácido fólico no pareció reducir el riesgo de nacimientos prematuros. [36] [37] Una revisión sistemática no indicó ningún efecto del ácido fólico sobre la mortalidad, el crecimiento, la composición corporal, los resultados respiratorios o cognitivos de los niños desde el nacimiento hasta los 9 años de edad. [38] No hubo relación entre la suplementación materna con ácido fólico y un mayor riesgo de asma infantil. [39]

Fertilidad

El folato contribuye a la espermatogénesis . [40] En las mujeres, el folato es importante para la calidad y la maduración de los ovocitos, la implantación, la placentación, el crecimiento fetal y el desarrollo de los órganos. [40]

Cardiopatía

Un metanálisis informó que la suplementación con ácido fólico durante varios años, en cantidades superiores al límite superior de 1000 μg/día en la mayoría de los ensayos clínicos incluidos, redujo el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular en un modesto 4%. [12] Dos metanálisis más antiguos, que no habrían incorporado resultados de ensayos clínicos más nuevos, no informaron cambios en el riesgo de enfermedad cardiovascular. [41] [42]

Ataque

El riesgo absoluto de accidente cerebrovascular con la suplementación disminuye del 4,4% al 3,8% (una disminución del 10% en el riesgo relativo). [12] Otros dos metanálisis informaron una disminución similar en el riesgo relativo. [43] [44] Dos de estos tres se limitaron a personas con enfermedad cardiovascular preexistente o enfermedad cardíaca coronaria. [12] [43] El resultado beneficioso puede estar asociado con la reducción de la concentración de homocisteína circulante , ya que el análisis estratificado mostró que el riesgo se redujo más cuando hubo una mayor disminución de la homocisteína. [12] [43] El efecto también fue mayor para los estudios que se llevaron a cabo en países que no tenían fortificación obligatoria de ácido fólico en granos. [43] [44] El efecto beneficioso fue mayor en el subconjunto de ensayos que utilizaron un suplemento de ácido fólico más bajo en comparación con uno más alto. [43] [44]

Cáncer

La ingesta crónicamente insuficiente de folato puede aumentar el riesgo de cáncer colorrectal, de mama, de ovario, de páncreas, de cerebro, de pulmón, de cuello uterino y de próstata. [6] [45] [46]

Poco después de que se implementaran los programas de fortificación, se teorizó que las ingestas elevadas aceleraban el crecimiento de lesiones preneoplásicas que podrían conducir al cáncer, específicamente al cáncer de colon. [47] [48] Los metaanálisis posteriores de los efectos de una dieta baja en comparación con una dieta alta en folato, un folato sérico elevado y un folato complementario en forma de ácido fólico han informado resultados a veces contradictorios. La comparación de una dieta baja en comparación con una dieta alta en folato mostró una reducción modesta pero estadísticamente significativa del riesgo de cáncer de colon. [49] En cuanto al riesgo de cáncer de próstata, la comparación de una dieta baja en comparación con una dieta alta en folato no mostró ningún efecto. [50] [51] Una revisión de ensayos que incluyeron suplementos dietéticos de ácido fólico informó un aumento estadísticamente significativo del 24 % en el riesgo de cáncer de próstata. [13] Se ha demostrado que la suplementación con ácido fólico en dosis de 1.000 a 2.500 μg/día (las cantidades utilizadas en muchos de los ensayos con suplementos citados [13] [52] ) daría lugar a concentraciones más altas de folato sérico que las que se consiguen con dietas ricas en folato de origen alimentario. La segunda revisión sobre la suplementación no informó de ningún aumento o disminución significativos de la incidencia total de cáncer, cáncer colorrectal, otros tipos de cáncer gastrointestinal, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón o neoplasias hematológicas en personas que consumían suplementos de ácido fólico. [52] Un tercer metanálisis sobre la suplementación limitado a informar únicamente sobre la incidencia de cáncer colorrectal mostró que el tratamiento con ácido fólico no estaba asociado con el riesgo de cáncer colorrectal. [53]

Quimioterapia antifolato

El folato es importante para las células y los tejidos que se dividen rápidamente. [54] Las células cancerosas se dividen rápidamente y para tratar el cáncer se utilizan fármacos que interfieren con el metabolismo del folato. El fármaco antifolato metotrexato se utiliza a menudo para tratar el cáncer porque inhibe la producción del tetrahidrofolato (THF) activo a partir del dihidrofolato (DHF) inactivo. [55] Sin embargo, el metotrexato puede ser tóxico, [56] [57] [58] produciendo efectos secundarios como inflamación en el tracto digestivo que dificultan la alimentación normal. Se han descrito casos de depresión de la médula ósea (que induce leucopenia y trombocitopenia) e insuficiencia renal y hepática aguda.

El ácido folínico , bajo el nombre de fármaco leucovorina , una forma de folato (formil-THF), puede ayudar a "rescatar" o revertir los efectos tóxicos del metotrexato. [59] Los suplementos de ácido fólico tienen un papel poco establecido en la quimioterapia contra el cáncer. [60] [61] El suplemento de ácido folínico en personas sometidas a tratamiento con metotrexato es para dar a las células que se dividen menos rápidamente suficiente folato para mantener las funciones celulares normales. La cantidad de folato administrada se agota rápidamente por las células que se dividen rápidamente (cancerosas), por lo que esto no anula los efectos del metotrexato.

Trastornos neurológicos

La conversión de homocisteína en metionina requiere folato y vitamina B 12 . Un nivel elevado de homocisteína plasmática y un nivel bajo de folato se asocian con deterioro cognitivo, demencia y enfermedad de Alzheimer . [62] [63] Complementar la dieta con ácido fólico y vitamina B 12 reduce la homocisteína plasmática. [63] Sin embargo, varias revisiones informaron que la suplementación con ácido fólico solo o en combinación con otras vitaminas B no previno el desarrollo de deterioro cognitivo ni ralentizó el deterioro cognitivo. [64] [63] [65]

Se informó que el riesgo relativo de trastornos del espectro autista (TEA) se redujo en un 23% cuando la dieta materna se complementó con ácido fólico durante el embarazo. El análisis de subconjuntos confirmó esto entre las poblaciones asiáticas, europeas y estadounidenses. [66] La deficiencia cerebral de folato (CFD) se ha asociado con TEA. El receptor de folato cerebral alfa (FRα) transporta 5-metiltetrahidrofolato al cerebro. Una causa de CFD son los autoanticuerpos que interfieren con FRa, y se han informado autoanticuerpos FRa en TEA. Para las personas con TEA y CFD, el metanálisis informó mejoras con el tratamiento con ácido folínico , un derivado 5-formilo del ácido tetrahidrofólico , para los síntomas centrales y asociados de TEA. [67]

Algunas evidencias vinculan la escasez de folato con la depresión clínica . [68] Evidencia limitada de ensayos controlados aleatorios mostró que el uso de ácido fólico además de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) puede tener beneficios. [69] La investigación encontró un vínculo entre la depresión y niveles bajos de folato. [70] [71] Los mecanismos exactos involucrados en el desarrollo de la esquizofrenia y la depresión no están completamente claros, pero el folato bioactivo, metiltetrahidrofolato (5-MTHF), un objetivo directo de los donantes de metilo como la S-adenosil metionina (SAMe), recicla la dihidrobiopterina inactiva (BH 2 ) en tetrahidrobiopterina (BH 4 ), el cofactor necesario en varios pasos de la síntesis de monoamina, incluida la de dopamina y serotonina . BH 4 cumple una función reguladora en la neurotransmisión de monoamina y es necesaria para mediar las acciones de la mayoría de los antidepresivos. [72]

Ácido fólico, B12y hierro

Se produce una interacción compleja entre el ácido fólico, la vitamina B 12 y el hierro . Una deficiencia de ácido fólico o vitamina B 12 puede enmascarar la deficiencia de hierro; por lo tanto, cuando se toman como suplementos dietéticos, los tres deben estar en equilibrio. [73] [74] [75]

Malaria

Algunos estudios muestran que la suplementación con hierro y ácido fólico en niños menores de cinco años puede resultar en un aumento de la mortalidad por malaria ; esto ha llevado a la Organización Mundial de la Salud a modificar sus políticas de suplementación con hierro y ácido fólico para niños en áreas propensas a la malaria, como la India. [76]

Absorción, metabolismo y excreción.

El folato presente en los alimentos se presenta aproximadamente en un tercio en forma de monoglutamato y dos tercios en forma de poliglutamato; este último se hidroliza a monoglutamato mediante una reacción mediada por la folato conjugasa en el borde en cepillo de los enterocitos en el intestino delgado proximal. [77] Posteriormente, la absorción intestinal se lleva a cabo principalmente por la acción de la proteína transportadora de folato acoplada a protones (PCFT), codificada por el gen SLC46A1 . Esta funciona mejor a un pH de 5,5, que corresponde al estado ácido del intestino delgado proximal. La PCFT se une tanto a los folatos reducidos como al ácido fólico. Un transportador secundario de folato es el transportador de folato reducido (RFC), codificado por el gen SLC19A1 . Funciona de forma óptima a un pH de 7,4 en la porción del íleon del intestino delgado. Tiene una baja afinidad por el ácido fólico. La producción de las proteínas receptoras aumenta en épocas de deficiencia de folato. [78] Además de su papel en la absorción intestinal, el RFC se expresa en prácticamente todos los tejidos y es la principal vía de suministro de folato a las células dentro de la circulación sistémica en condiciones fisiológicas. Cuando se toman cantidades farmacológicas de folato como suplemento dietético, la absorción también se produce mediante un proceso pasivo similar a la difusión. [8] [79] Además, las bacterias en la porción distal del intestino delgado y en el intestino grueso sintetizan cantidades modestas de folato, y hay receptores de RFC en el intestino grueso, por lo que esta fuente in situ puede contribuir a la nutrición celular y la salud de los colonocitos locales. [78] [79]

La actividad biológica del folato en el organismo depende de la acción de la dihidrofolato reductasa en el hígado, que convierte el folato en tetrahidrofolato (THF). Esta acción es limitante en los seres humanos y conduce a concentraciones elevadas de ácido fólico no metabolizado en la sangre cuando el consumo de suplementos dietéticos y alimentos fortificados se acerca o supera el nivel máximo de ingesta tolerable en los EE. UU. de 1000 μg por día. [8] [80]

Se estima que el contenido total de folato en el cuerpo humano es de aproximadamente 15 a 30 miligramos, de los cuales aproximadamente la mitad se encuentra en el hígado. [8] La excreción se realiza a través de la orina y las heces. Con una ingesta dietética normal, la excreción urinaria se produce principalmente en forma de productos de desdoblamiento del folato, pero si se consume un suplemento dietético, habrá folato intacto en la orina. El hígado produce bilis que contiene folato, que si no se absorbe en su totalidad en el intestino delgado, contribuye al folato fecal, intacto y en forma de productos de desdoblamiento, que, con una ingesta dietética normal, se ha estimado que es similar en cantidad a la excreción urinaria. El contenido fecal incluye lo que sintetiza la microflora intestinal. [8]

Biosíntesis

Los animales, incluidos los humanos, no pueden sintetizar (producir) folato y, por lo tanto, deben obtenerlo de su dieta. Todas las plantas y hongos y ciertos protozoos, bacterias y arqueas pueden sintetizar folato de novo a través de variaciones en la misma vía biosintética . [81] La molécula de folato se sintetiza a partir de pirofosfato de pterina, ácido para -aminobenzoico (PABA) y glutamato a través de la acción de la dihidropteroato sintasa y la dihidrofolato sintasa . La pterina, a su vez, se deriva en una serie de pasos catalizados enzimáticamente a partir del trifosfato de guanosina (GTP), mientras que el PABA es un producto de la vía del shikimato . [81]

Bioactivación

Biotransformación del ácido fólico en ácidos folínicos donde R = para -aminobenzoato-glutamato [82]

Todas las funciones biológicas del ácido fólico son realizadas por el THF y sus derivados metilados . Por lo tanto, el ácido fólico primero debe reducirse a THF. Esta reducción de cuatro electrones se lleva a cabo en dos pasos químicos, ambos catalizados por la misma enzima, la dihidrofolato reductasa . [82] El ácido fólico primero se reduce a dihidrofolato y luego a tetrahidrofolato. Cada paso consume una molécula de NADPH ( derivado biosintéticamente de la vitamina B 3 ) y produce una molécula de NADP . [8] [83] Mecanísticamente, el hidruro se transfiere del NADPH a la posición C6 del anillo de pteridina. [84]

Un grupo metilo de un carbono (1C) se añade al tetrahidrofolato a través de la acción de la serina hidroximetiltransferasa (SHMT) para producir 5,10-metilentetrahidrofolato (5,10-CH2 - THF). Esta reacción también consume serina y fosfato de piridoxal (PLP; vitamina B6 ) y produce glicina y piridoxal . [82] Una segunda enzima, la metilentetrahidrofolato deshidrogenasa ( MTHFD2 ) [85] oxida el 5,10-metilentetrahidrofolato a un catión iminio que a su vez se hidroliza para producir 5-formil-THF y 10-formil-THF . [82] Esta serie de reacciones que utilizan el átomo de carbono β de la serina como fuente de carbono proporcionan la mayor parte de las unidades de un carbono disponibles para la célula. [86]

Las fuentes de carbono alternativas incluyen el formato , que mediante la acción catalítica de la ligasa de formato-tetrahidrofolato agrega una unidad 1C al THF para producir 10-formil-THF. La glicina, la histidina y la sarcosina también pueden contribuir directamente al grupo de 1C unido al THF. [87]

Interferencia de drogas

Diversos fármacos interfieren en la biosíntesis de THF a partir del ácido fólico. Entre ellos se encuentran los inhibidores de la dihidrofolato reductasa , como el antimicrobiano trimetoprima , el antiprotozoario pirimetamina y el fármaco quimioterapéutico metotrexato [88] [89] y las sulfonamidas (inhibidores competitivos del PABA en las reacciones de la dihidropteroato sintetasa [90] ).

El ácido valproico , uno de los fármacos más comúnmente recetados para el tratamiento de la epilepsia, también utilizado para tratar ciertas afecciones psicológicas como el trastorno bipolar, es un inhibidor conocido del ácido fólico y, como tal, se ha demostrado que causa defectos congénitos, incluidos defectos del tubo neural, además de un mayor riesgo de que los niños sufran deterioro cognitivo y autismo. Hay evidencia de que el consumo de folato tiene un efecto protector. [91] [92] [93]

La deficiencia de folato es común en los alcohólicos y se atribuye tanto a una dieta inadecuada como a una inhibición del procesamiento intestinal de la vitamina. El consumo crónico de alcohol inhibe tanto el proceso de digestión de los poliglutamatos de folato de la dieta como la fase de absorción de los monoglutamatos de folato liberados. Este último se asocia con una reducción significativa en el nivel de expresión de RFC. [78]

Función

La función principal del tetrahidrofolato en el metabolismo es transportar grupos de un solo carbono (es decir, un grupo metilo , un grupo metileno o un grupo formilo ). Estos grupos de carbono se pueden transferir a otras moléculas como parte de la modificación o biosíntesis de una variedad de moléculas biológicas. Los folatos son esenciales para la síntesis de ADN , la modificación de ADN y ARN , la síntesis de metionina a partir de homocisteína y varias otras reacciones químicas involucradas en el metabolismo celular. [94] Estas reacciones se conocen colectivamente como metabolismo de un carbono mediado por folato. [8] [95]

Síntesis de ADN

Los derivados del folato participan en la biosíntesis de purinas y pirimidinas.

El formilfolato es necesario para dos de los pasos de la biosíntesis del monofosfato de inosina , el precursor del GMP y el AMP. El metilentetrahidrofolato dona el centro C1 necesario para la biosíntesis de dTMP (2′ - desoxitimidina-5′ - fosfato) a partir de dUMP (2′ - desoxiuridina-5′ - fosfato). La conversión está catalizada por la timidilato sintasa . [8]

Vitamina B12activación

Diagrama esquemático simplificado del ciclo de la metionina del folato [96]

El metil-THF convierte la vitamina B 12 en metil-B 12 ( metilcobalamina ). El metil-B 12 convierte la homocisteína, en una reacción catalizada por la homocisteína metiltransferasa , en metionina . Un defecto en la homocisteína metiltransferasa o una deficiencia de B 12 puede conducir a una llamada "trampa de metilo" de THF, en la que el THF se convierte en metil-THF, causando una deficiencia de folato. [97] Por lo tanto, una deficiencia de B 12 puede causar acumulación de metil-THF, imitando la deficiencia de folato.

Recomendaciones dietéticas

Debido a la diferencia en la biodisponibilidad entre el ácido fólico suplementado y las diferentes formas de folato que se encuentran en los alimentos, se estableció el sistema de equivalente de folato dietético (DFE). Un DFE se define como 1 μg de folato dietético. 1 μg de suplemento de ácido fólico cuenta como 1,7 μg de DFE. La razón de la diferencia es que cuando el ácido fólico se agrega a los alimentos o se toma como un suplemento dietético con los alimentos, se absorbe al menos el 85%, mientras que solo se absorbe alrededor del 50% del folato presente de forma natural en los alimentos. [1]

Recomendaciones nutricionales de los Institutos Nacionales de Salud (EE. UU.) [1]
μg de DFE por día para la dosis diaria recomendada, μg de ácido fólico para los niveles máximos de ingesta tolerables (UL)
EdadBebésNiños y adultosMujeres embarazadasMujeres lactantes
(AI)(Sustantivo)(RDA)(Sustantivo)(RDA)(Sustantivo)(RDA)(Sustantivo)
0–6 meses65Ninguno establecido––––––
7–12 meses80Ninguno establecido––––––
1–3 años––150300––––
4–8 años––200400––– –
9–13 años––300600––––
14–18––400800600800500800
19+––400100060010005001000

El Instituto de Medicina de los Estados Unidos define los Requerimientos Promedio Estimados (EAR), las Ingestas Dietéticas Recomendadas (RDA), las Ingestas Adecuadas (AI) y los Niveles Máximos Tolerables (UL), denominados colectivamente Ingestas Dietéticas de Referencia (DRI). [1] [98] La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (AESA) se refiere al conjunto colectivo de información como Valores de Referencia Dietética, con Ingesta de Referencia Poblacional (PRI) en lugar de RDA, y Requerimiento Promedio en lugar de EAR. AI y UL se definen de la misma manera que en los Estados Unidos. Para mujeres y hombres mayores de 18 años, el PRI se establece en 330 μg/día. El PRI para el embarazo es de 600 μg/día, para la lactancia, 500 μg/día. Para niños de 1 a 17 años, los PRI aumentan con la edad de 120 a 270 μg/día. Estos valores difieren un poco de las RDA de los Estados Unidos. [99] El valor de referencia dietético para el folato en el Reino Unido, establecido por el Comité de Aspectos Médicos de la Política Alimentaria y Nutricional en 1991, es de 200 μg/día para adultos. [100]

Seguridad

El riesgo de toxicidad del ácido fólico es bajo porque el folato es una vitamina soluble en agua y se elimina regularmente del cuerpo a través de la orina. Un problema potencial asociado con altas dosis de ácido fólico es que tiene un efecto enmascarador en el diagnóstico de anemia perniciosa debido a deficiencia de vitamina B12 , e incluso puede precipitar o exacerbar la neuropatía en individuos con deficiencia de vitamina B12. Esta evidencia justificó el desarrollo de un UL para el folato. [98] En general, los UL se establecen para vitaminas y minerales cuando la evidencia es suficiente. El UL para adultos de 1.000 μg para folato (y menor para niños) se refiere específicamente al ácido fólico utilizado como suplemento, ya que no se han asociado riesgos para la salud con una alta ingesta de folato de fuentes alimentarias. La EFSA revisó la cuestión de seguridad y estuvo de acuerdo con Estados Unidos en que el UL se establezca en 1.000 μg. [101] El Instituto Nacional de Salud y Nutrición de Japón estableció el UL para adultos en 1.300 o 1.400 μg según la edad. [102]

Las revisiones de ensayos clínicos que exigían el consumo a largo plazo de ácido fólico en cantidades superiores a la UL han suscitado inquietudes. Las cantidades excesivas derivadas de suplementos son más preocupantes que las derivadas de fuentes de alimentos naturales y la proporción relativa a la vitamina B 12 puede ser un factor significativo en los efectos adversos. [103] Una teoría es que el consumo de grandes cantidades de ácido fólico conduce a cantidades detectables de ácido fólico no metabolizado circulando en la sangre porque la enzima dihidrofolato reductasa que convierte el ácido fólico en las formas biológicamente activas es limitante de la velocidad. La evidencia de un efecto negativo para la salud del ácido fólico en la sangre no es consistente, y el ácido fólico no tiene una función de cofactor conocida que aumente la probabilidad de un papel causal del ácido fólico libre en el desarrollo de la enfermedad. [104] Sin embargo, el bajo estado de vitamina B 12 en combinación con una alta ingesta de ácido fólico, además del riesgo de neuropatía mencionado anteriormente, pareció aumentar el riesgo de deterioro cognitivo en los ancianos. [105] El uso a largo plazo de suplementos dietéticos de ácido fólico en cantidades superiores a 1000 μg/día se ha relacionado con un aumento del riesgo de cáncer de próstata. [13]

Etiquetado de alimentos

Para los fines del etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos de EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario (% VD). Para los fines del etiquetado de folato, el 100 % del valor diario fue de 400 μg. A partir de la actualización del 27 de mayo de 2016, se mantuvo sin cambios en 400 μg. [106] [107] El cumplimiento de las regulaciones de etiquetado actualizadas se exigió para el 1 de enero de 2020 para los fabricantes con US$ 10 millones o más en ventas anuales de alimentos, y para el 1 de enero de 2021 para los fabricantes con ventas de alimentos de menor volumen. [108] [109] Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta diaria de referencia .

Las normas de la Unión Europea exigen que las etiquetas declaren el valor energético, las proteínas, las grasas, las grasas saturadas, los carbohidratos, los azúcares y la sal. Se pueden indicar los nutrientes voluntarios si están presentes en cantidades significativas. En lugar de los valores diarios, las cantidades se muestran como porcentaje de la ingesta de referencia (IR). En el caso del folato, la IR del 100 % se estableció en 200 μg en 2011. [110]

Deficiencia

La deficiencia de folato puede ser causada por dietas poco saludables que no incluyen suficientes verduras y otros alimentos ricos en folato; enfermedades en las que los folatos no se absorben bien en el sistema digestivo (como la enfermedad de Crohn o la enfermedad celíaca ); algunos trastornos genéticos que afectan los niveles de folato; y ciertos medicamentos (como la fenitoína, la sulfasalazina o la trimetoprima-sulfametoxazol). [111] La deficiencia de folato se acelera por el consumo de alcohol, posiblemente por interferencia con el transporte de folato. [112]

La deficiencia de folato puede provocar glositis , diarrea, depresión, confusión, anemia y defectos del tubo neural y del cerebro fetal. [98] Otros síntomas incluyen fatiga, cabello gris, llagas en la boca, crecimiento deficiente y lengua hinchada. [111] La deficiencia de folato se diagnostica analizando un hemograma completo (CSC) y los niveles plasmáticos de vitamina B12 y folato. Un folato sérico de 3 μg/L o menos indica deficiencia. [98] El nivel de folato sérico refleja el estado del folato, pero el nivel de folato en los eritrocitos refleja mejor las reservas tisulares después de la ingesta. Un nivel de folato en los eritrocitos de 140 μg/L o menos indica un estado inadecuado de folato. El folato sérico reacciona más rápidamente a la ingesta de folato que el folato en los eritrocitos. [113]

Como la deficiencia de folato limita la división celular, se dificulta la eritropoyesis (producción de glóbulos rojos). Esto conduce a la anemia megaloblástica , que se caracteriza por glóbulos rojos grandes e inmaduros. Esta patología es el resultado de intentos persistentemente frustrados de replicación normal del ADN, reparación del ADN y división celular, y produce glóbulos rojos anormalmente grandes llamados megaloblastos (y neutrófilos hipersegmentados) con abundante citoplasma capaz de sintetizar ARN y proteínas, pero con aglutinación y fragmentación de la cromatina nuclear. Algunas de estas células grandes, aunque inmaduras (reticulocitos), se liberan tempranamente de la médula en un intento de compensar la anemia. [114] Tanto los adultos como los niños necesitan folato para producir glóbulos rojos y blancos normales y prevenir la anemia, que causa fatiga, debilidad e incapacidad para concentrarse. [115] [116]

Los niveles elevados de homocisteína sugieren una deficiencia de folato en los tejidos, pero la homocisteína también se ve afectada por la vitamina B 12 y la vitamina B 6 , la función renal y la genética. Una forma de diferenciar entre la deficiencia de folato y la deficiencia de vitamina B 12 es mediante la prueba de los niveles de ácido metilmalónico (MMA). Los niveles normales de MMA indican deficiencia de folato y los niveles elevados de MMA indican deficiencia de vitamina B 12. [98] Los niveles elevados de MMA también pueden deberse al trastorno metabólico poco común aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA). [117] [118]

La deficiencia de folato se trata con un suplemento de ácido fólico oral de 400 a 1000 μg por día. Este tratamiento es muy eficaz para reponer los tejidos, incluso si la deficiencia fue causada por malabsorción. Las personas con anemia megaloblástica deben hacerse una prueba de deficiencia de vitamina B 12 antes del tratamiento con ácido fólico, porque si la persona tiene deficiencia de vitamina B 12 , la suplementación de ácido fólico puede eliminar la anemia, pero también puede empeorar los problemas neurológicos. [98] La deficiencia de cobalamina (vitamina B 12 ) puede provocar deficiencia de folato, que, a su vez, aumenta los niveles de homocisteína y puede provocar el desarrollo de enfermedades cardiovasculares o defectos de nacimiento. [119]

Fuentes

El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos , Servicio de Investigación Agrícola mantiene una base de datos de composición de alimentos desde la cual se puede buscar el contenido de folato en cientos de alimentos como se muestra en la tabla. [120] La Iniciativa de Fortificación de Alimentos enumera todos los países del mundo que llevan a cabo programas de fortificación, [121] y dentro de cada país, qué nutrientes se agregan a qué alimentos y si esos programas son voluntarios u obligatorios. En los EE. UU., La fortificación obligatoria de panes enriquecidos, cereales, harinas, harina de maíz, pastas, arroz y otros productos de granos comenzó en enero de 1998. A partir de 2023, 140 países requieren la fortificación de alimentos con una o más vitaminas, [32] y el folato es requerido en 69 países. El alimento más comúnmente fortificado es la harina de trigo, seguida de la harina de maíz y el arroz. De un país a otro, las cantidades de ácido fólico añadido varían de 0,4 a 5,1 mg/kg, pero la gran mayoría se encuentran en un rango más estrecho de 1,0 a 2,5 mg/kg, es decir, 100–250 μg/100g. [32] El folato que se encuentra naturalmente en los alimentos es susceptible a la destrucción por la cocción a altas temperaturas, especialmente en presencia de alimentos ácidos y salsas. Es soluble en agua, por lo que puede perderse en los alimentos hervidos en agua. [122] Para los alimentos que normalmente se consumen cocidos, los valores de la tabla son para el folato que se encuentra naturalmente en los alimentos cocidos.

Fuentes vegetales [120]Cantidad como
folato
(μg / 100 g)
Miseria246
Semillas de girasol238
Lentejas181
Garbanzos172
Espárragos149
Espinaca146
Lechuga136
Cacahuetes (tostados con aceite)125
Soja111
Brócoli108
Nueces98
Fuentes vegetales [120]Cantidad como
folato
(μg / 100 g)
Manteca de cacahuete92
avellanas88
Aguacates81
Remolachas80
Col rizada65
Pan (no fortificado)65
Repollo46
Pimientos rojos46
Coliflor44
Tofu29
Papas28
Fuentes animales [120]Cantidad como
folato
(μg / 100 g)
Hígado de pollo578
Hígado de ternera331
Queso20–60
Huevos de gallina44
Salmón35
Pollo12
Carne de res12
Cerdo8
Yogur8–11
Leche entera5
Mantequilla , salada3

Fortificación de alimentos

La fortificación con ácido fólico es un proceso en el que se añade ácido fólico sintético a la harina de trigo u otros alimentos con la intención de promover la salud pública mediante el aumento de los niveles de folato en la sangre de la población. Se utiliza porque es más estable durante el procesamiento y el almacenamiento. [7] [105] Después del descubrimiento del vínculo entre la insuficiencia de ácido fólico y los defectos del tubo neural , los gobiernos y las organizaciones de salud de todo el mundo hicieron recomendaciones sobre la suplementación con ácido fólico para las mujeres que tenían la intención de quedarse embarazadas. Debido a que el tubo neural se cierra en las primeras cuatro semanas de gestación, a menudo antes de que muchas mujeres sepan que están embarazadas, muchos países decidieron implementar programas obligatorios de fortificación de alimentos. Un metaanálisis de la prevalencia mundial de nacimientos de espina bífida mostró que cuando se comparó la fortificación obligatoria con los países con fortificación voluntaria o sin programa de fortificación, hubo una reducción del 30% en los nacidos vivos con espina bífida, [33] y algunos países informaron una reducción de más del 50%. [34]

En más de 80 países, el ácido fólico se añade a los productos a base de cereales, ya sea como fortificación obligatoria o voluntaria, [11] [32] y estos productos fortificados constituyen una fuente importante de la ingesta de folato de la población. [123] La fortificación es controvertida, y se han planteado cuestiones relativas a la libertad individual, [105] así como las preocupaciones de salud teóricas descritas en la sección de Seguridad. En los EE. UU., existe la preocupación de que el gobierno federal ordene la fortificación pero no proporcione un seguimiento de los posibles efectos indeseables de la fortificación. [105] La Iniciativa de Fortificación de Alimentos enumera todos los países del mundo que llevan a cabo programas de fortificación, [121] y, dentro de cada país, qué nutrientes se añaden a qué alimentos. La vitamina fortificada más comúnmente obligatoria -en 62 países- es el folato; el alimento fortificado más comúnmente es la harina de trigo. [32]

Australia y Nueva Zelanda

Australia y Nueva Zelanda acordaron conjuntamente la fortificación de la harina de trigo a través de la Food Standards Australia New Zealand en 2007. El requisito se fijó en 135 μg de folato por cada 100 g de pan. Australia implementó el programa en 2009. [124] Nueva Zelanda también estaba planeando fortificar el pan (excluyendo las variedades orgánicas y sin levadura) a partir de 2009, pero luego optó por esperar hasta que se hicieran más investigaciones. La Asociación de Panaderos y el Partido Verde se habían opuesto a la fortificación obligatoria, describiéndola como "medicación masiva". [125] [126] La Ministra de Seguridad Alimentaria Kate Wilkinson revisó la decisión de fortificar en julio de 2009, citando como razones para oponerse a las afirmaciones sobre los vínculos entre el consumo excesivo de folato y un mayor riesgo de cáncer. [127] En 2012, el programa de fortificación obligatoria retrasado fue revocado y reemplazado por un programa voluntario, con la esperanza de lograr un objetivo de fortificación del pan del 50%. [128]

Canadá

Los esfuerzos de salud pública canadienses se centraron en promover la concienciación sobre la importancia de la suplementación con ácido fólico para todas las mujeres en edad fértil y reducir las desigualdades socioeconómicas proporcionando apoyo práctico con ácido fólico a los grupos vulnerables de mujeres. [129] La fortificación de alimentos con ácido fólico se volvió obligatoria en 1998, con la fortificación de 150 μg de ácido fólico por cada 100 gramos de harina enriquecida y granos de cereales crudos . [48] Los resultados de la fortificación con ácido fólico sobre la tasa de defectos del tubo neural en Canadá han sido positivos, mostrando una reducción del 46% en la prevalencia de defectos del tubo neural; la magnitud de la reducción fue proporcional a la tasa de defectos del tubo neural previa a la fortificación, eliminando esencialmente las variaciones geográficas en las tasas de defectos del tubo neural observadas en Canadá antes de la fortificación. [130]

Reino Unido

Si bien la Agencia de Normas Alimentarias recomendó la fortificación con ácido fólico [131] [132] [133] y la harina de trigo está fortificada con hierro, [134] la fortificación con ácido fólico de la harina de trigo está permitida de manera voluntaria en lugar de ser obligatoria. Una revisión de 2018 realizada por autores con sede en el Reino Unido recomendó enfáticamente que se reconsiderara la fortificación obligatoria como un medio para reducir el riesgo de defectos del tubo neural. [11]

Estados Unidos

En los Estados Unidos y muchos otros países, la harina de trigo se fortifica con ácido fólico; algunos países también fortifican la harina de maíz y el arroz. [32]

En 1996, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) publicó una normativa que exigía la adición de ácido fólico a panes, cereales, harinas, harinas de maíz, pastas, arroz y otros productos a base de cereales enriquecidos. [135] Esta normativa entró en vigor el 1 de enero de 1998 y estaba dirigida específicamente a reducir el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en los recién nacidos. [136] Se expresó preocupación por el hecho de que la cantidad de folato añadido fuera insuficiente. [137]

Se esperaba que el programa de fortificación aumentara el nivel de ingesta de ácido fólico de una persona en 70-130 μg/día; [138] sin embargo, en realidad se observó un aumento de casi el doble de esa cantidad. [139] Esto podría deberse al hecho de que muchos alimentos están fortificados en un 160-175% por encima de la cantidad requerida. [139] Gran parte de la población de edad avanzada toma suplementos que añaden 400 μg a su ingesta diaria de ácido fólico. Esto es preocupante porque el 70-80% de la población tiene niveles detectables de ácido fólico no metabolizado en la sangre , una consecuencia de la suplementación y fortificación con ácido fólico. [47] Sin embargo, en las concentraciones sanguíneas logradas mediante la fortificación de los alimentos, el ácido fólico no tiene una función de cofactor conocida que aumente la probabilidad de un papel causal del ácido fólico libre en el desarrollo de la enfermedad. [104]

El Centro Nacional de Estadísticas de Salud de los Estados Unidos lleva a cabo la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES, por sus siglas en inglés) bianual para evaluar el estado de salud y nutrición de adultos y niños en los Estados Unidos. Algunos resultados se informan en What We Eat In America (Lo que comemos en Estados Unidos). La encuesta de 2013-2014 informó que, para los adultos de 20 años o más, los hombres consumían un promedio de 249 μg/día de folato proveniente de los alimentos, más 207 μg/día de ácido fólico proveniente del consumo de alimentos fortificados, para un total combinado de 601 μg/día de equivalentes de folato dietético (EFD, porque cada microgramo de ácido fólico cuenta como 1,7 μg de folato alimentario). Para las mujeres, los valores son 199, 153 y 459 μg/día, respectivamente. Esto significa que la fortificación condujo a un aumento mayor en la ingesta de ácido fólico de lo que se había proyectado inicialmente, y que más de la mitad de los adultos están consumiendo más que la dosis diaria recomendada de 400 μg (como DFE). Aun así, menos de la mitad de las mujeres embarazadas están superando la dosis diaria recomendada de 600 μg/día. [140]

Antes de la fortificación con ácido fólico, alrededor de 4.100 embarazos se veían afectados por un defecto del tubo neural cada año en los Estados Unidos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades informaron en 2015 que desde la adición de ácido fólico a los alimentos a base de cereales según lo dispuesto por la FDA, la tasa de defectos del tubo neural se redujo en un 35%. Esto se traduce en un ahorro anual en costos directos totales de aproximadamente 508 millones de dólares por los nacimientos afectados por defectos del tubo neural que se evitaron. [141] [142]

Historia

En la década de 1920, los científicos creían que la deficiencia de folato y la anemia eran la misma afección. [143] En 1931, la investigadora Lucy Wills hizo una observación clave que condujo a la identificación del folato como el nutriente necesario para prevenir la anemia durante el embarazo. Wills demostró que la anemia podía revertirse con levadura de cerveza . [16] [144] A fines de la década de 1930, el folato se identificó como la sustancia correctiva en la levadura de cerveza. Fue aislado por primera vez mediante extracción de hojas de espinaca por Herschel K. Mitchell , Esmond E. Snell y Roger J. Williams en 1941. [145] El término "fólico" proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque se encontraba en vegetales de hojas de color verde oscuro. [20] Los nombres históricos incluían factor L. casei , vitamina B c después de una investigación realizada en polluelos y vitamina M después de una investigación realizada en monos. [2]

Bob Stokstad aisló la forma cristalina pura en 1943, y pudo determinar su estructura química mientras trabajaba en los Laboratorios Lederle de la American Cyanamid Company. [97] Este proyecto de investigación histórico, de obtención de ácido fólico en una forma cristalina pura en 1945, fue realizado por el equipo llamado los "chicos del ácido fólico", bajo la supervisión y guía del Director de Investigación Dr. Yellapragada Subbarow , en el Laboratorio Lederle, Pearl River, Nueva York. [146] [147] Esta investigación condujo posteriormente a la síntesis del antifolato aminopterina , que fue utilizado para tratar la leucemia infantil por Sidney Farber en 1948. [97] [148]

En las décadas de 1950 y 1960, los científicos comenzaron a descubrir los mecanismos bioquímicos de acción del folato. [143] En 1960, los investigadores vincularon la deficiencia de folato con el riesgo de defectos del tubo neural. [143] A fines de la década de 1990, los gobiernos de EE. UU. y Canadá decidieron que, a pesar de los programas de educación pública y la disponibilidad de suplementos de ácido fólico, aún existía un desafío para las mujeres en edad fértil para cumplir con las recomendaciones diarias de folato, y fue entonces cuando esos dos países implementaron programas de fortificación con folato. [136] A diciembre de 2018, 62 países exigían la fortificación de alimentos con ácido fólico. [32]

Animales

Los veterinarios pueden realizar pruebas a gatos y perros si se detecta un riesgo de deficiencia de folato. Los gatos con insuficiencia pancreática exocrina, más que los perros, pueden tener niveles bajos de folato sérico. En las razas de perros con riesgo de labio leporino y paladar hendido, la suplementación con ácido fólico en la dieta redujo significativamente la incidencia. [149]

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Versiones actuales de las Recomendaciones de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular sobre Nomenclatura Bioquímica y Orgánica, Símbolos y Terminología, etc. Nomenclatura de Enzimas, sección de Esquemas de Reacción Misceláneos Pterinas, Riboflavinas, etc. anteriormente alojadas por Queen Mary College (todas archivadas por archive.org ):

  • Biosíntesis de folato (etapas iniciales)
  • Biosíntesis de folato (etapas posteriores)
  • Coenzimas de folato
  • Formilación, hidroximetilación y metilación con folato
  • Metabolismo de C1 con folato
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