Colestasis
Condición médica
Colestasis
Micrografía que muestra estasis de bilis (amarilla) en tejido hepático, es decir, colestasis. Tinción H&E .
EspecialidadGastroenterología

La colestasis es una enfermedad en la que se altera el flujo de bilis desde el hígado hasta el duodeno . [1] Las dos distinciones básicas son: [1]

  • tipo obstructivo de colestasis, donde hay un bloqueo mecánico en el sistema de conductos que puede ocurrir a partir de un cálculo biliar o una neoplasia maligna , y
  • tipo metabólico de colestasis, en el que hay alteraciones en la formación de la bilis que pueden ocurrir debido a defectos genéticos o adquirirse como efecto secundario de muchos medicamentos.

La clasificación se divide además en aguda o crónica y extrahepática o intrahepática.

Signos y síntomas

Los signos y síntomas de la colestasis varían según la causa. En caso de aparición repentina, es probable que la enfermedad sea aguda, mientras que la aparición gradual de los síntomas sugiere una patología crónica. [2] En muchos casos, los pacientes pueden experimentar dolor en la zona abdominal. La localización del dolor en el cuadrante superior derecho puede ser indicativa de colecistitis o coledocolitiasis , que puede progresar a colestasis. [3] [4]

El prurito o la picazón a menudo están presentes en muchos pacientes con colestasis. [5] Los pacientes pueden presentar marcas de rascado visibles como resultado del rascado. [2] El prurito a menudo se diagnostica erróneamente como una afección dermatológica, especialmente en pacientes que no tienen ictericia como síntoma acompañante. [2] En un día típico, el prurito empeora a medida que avanza el día, particularmente durante el tiempo de la tarde. [6] Durante la noche, el prurito mejora drásticamente. Este ciclo se puede atribuir a un aumento en la concentración de elementos biliares durante el día debido al consumo de alimentos y una disminución en la noche. [2] El prurito se localiza principalmente en las extremidades, pero también puede ser más generalizado. [6] La eficacia de la naltrexona para el prurito colestásico sugiere la participación del sistema opioide endógeno.

Muchos pacientes pueden experimentar ictericia como resultado de la colestasis. [7] Esto suele ser evidente después del examen físico como depósitos de pigmento amarillo en la piel , en la mucosa oral o en la conjuntiva . [2] [8] La ictericia es una ocurrencia poco común en la colestasis intrahepática (metabólica), pero es común en la colestasis obstructiva. La mayoría de los pacientes con colestasis crónica también experimentan fatiga . [9] Esto es probablemente el resultado de defectos en el eje de la hormona corticotropina u otras anomalías con la neurotransmisión . [2] Algunos pacientes también pueden tener xantomas , que son depósitos de grasa que se acumulan debajo de la piel. [10] Estos suelen aparecer cerosos y amarillos, predominantemente alrededor de los ojos y las articulaciones. [11] Esta afección resulta de una acumulación de lípidos dentro de la sangre. [12] Si los cálculos biliares impiden que la bilis fluya del páncreas al intestino delgado, puede provocar pancreatitis por cálculos biliares . Los síntomas físicos incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal.

La bilis es necesaria para la absorción de vitaminas liposolubles . [13] Por ello, los pacientes con colestasis pueden presentar una deficiencia de vitaminas A, D, E o K debido a una disminución del flujo biliar. [14] Los pacientes con colestasis también pueden presentar heces pálidas y orina oscura. [15]

Causas

Incidencias relativas de las causas de colestasis neonatal (datos de Alemania) [16]

Posibles causas:

Los medicamentos como las sales de oro , la nitrofurantoína , los esteroides anabólicos , el sulindaco , la clorpromazina , la eritromicina , la proclorperazina , la cimetidina , el estrógeno y las estatinas pueden causar colestasis y pueden provocar daños en el hígado . [18] : 208  [21] [22]

Colestasis inducida por fármacos

La colestasis aguda y crónica puede ser causada por ciertos fármacos o sus metabolitos. La colestasis inducida por fármacos (CID) se incluye en la lesión hepática inducida por fármacos (DILI), específicamente el tipo colestásico o mixto. [23] [24] Si bien se sabe que algunos fármacos (p. ej., paracetamol ) causan DILI de una manera predecible dependiente de la dosis (DILI intrínseca), la mayoría de los casos de DILI son idiosincrásicos , es decir, afectan solo a una minoría de personas que toman el medicamento. [25] [26] El setenta y tres por ciento de los casos de CID se pueden atribuir a un solo medicamento recetado, comúnmente antibióticos y antimicóticos , antidiabéticos , antiinflamatorios y fármacos cardiovasculares , fármacos psicotrópicos . [24] [27] El patomecanismo exacto puede variar para diferentes fármacos y requiere una mayor elucidación. [27]

Los síntomas típicos de la CID incluyen prurito e ictericia , náuseas , fatiga y orina oscura, que generalmente se resuelven después de suspender la medicación causante. [24] [28]

Clínicamente, la CID puede manifestarse como colestasis aguda blanda (pura), hepatitis colestásica aguda , colangitis esclerosante secundaria (que implica lesión del conducto biliar) o síndrome de desaparición del conducto biliar (pérdida de los conductos biliares intrahepáticos). [29] [23] [18] : 17  [30] La colestasis blanda ocurre cuando hay obstrucción al flujo biliar en ausencia de inflamación o lesión biliar y hepática, mientras que estas características están presentes en la hepatitis colestásica. [29] [18] : 17  La colestasis blanda casi siempre es causada por el uso de esteroides anabólicos o anticonceptivos de estrógeno , [31] mientras que muchos medicamentos pueden causar hepatitis colestásica, incluidas penicilinas , sulfonamidas , rifampicina , cefalosporinas , fluoroquinolonas , tetraciclinas y metimazol , entre otros. [28] [29]

Los antibióticos y antimicóticos que comúnmente causan CID son penicilinas , macrólidos , trimetoprima/sulfametoxazol y tetraciclinas. [29] Debido a su componente de ácido clavulánico, la penicilina amoxicilina-clavulanato es el culpable más común de lesión hepática colestásica. [29] La flucloxacilina , que se prescribe comúnmente en el Reino Unido, Suecia y Australia, es otra penicilina frecuentemente implicada en la CID. La colestasis inducida por penicilinas generalmente se resuelve después de la suspensión. [29] Los macrólidos con potencial colestásico incluyen eritromicina, claritromicina y azitromicina, y el pronóstico también es favorable con estos medicamentos. [29] La trimetoprima / sulfametoxazol (a través de su componente sulfonamida) es el cuarto antibiótico más común responsable de DILI en América del Norte. Sin embargo, la CID es comparativamente menos común con tetraciclinas de dosis baja como la doxiciclina. [29] Otros antimicrobianos colestásicos incluyen el antimicótico terbinafina , notable por su potencial para causar lesiones colestásicas potencialmente mortales, y las quinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina), que se han relacionado con la hepatitis colestásica y el síndrome del conducto biliar desaparecido. [29]

Entre los fármacos psicotrópicos, se sabe que la clorpromazina causa hepatitis colestásica. También se ha informado de que los antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina) y los ISRS (duloxetina) causan colestasis. [29] Los fármacos antiinflamatorios con potencial colestásico incluyen el inmunosupresor azatioprina , que se ha informado de que causa hepatitis colestásica mortal, y el AINE diclofenaco . [29]

Causas raras de colestasis

Las causas de la colestasis son diversas y algunas son más prominentes que otras. Algunas causas raras incluyen la colangitis esclerosante primaria , la colangitis biliar primaria , la colestasis intrahepática familiar , el síndrome de Alagille , la sepsis , la colestasis basada en nutrición parenteral total , la colestasis intrahepática recurrente benigna, la atresia biliar y la colestasis intrahepática del embarazo .

Colangitis biliar primaria

La colestasis crónica se presenta en la colangitis biliar primaria (CBP). La CBP es una enfermedad hepática autoinmune progresiva en la que se destruyen selectivamente los conductos biliares intrahepáticos pequeños, lo que conduce a colestasis, fibrosis biliar, cirrosis y, finalmente, insuficiencia hepática que requiere trasplante. [32] [33] [34] La prevalencia de la CBP varía de 19 a 402 casos/millón según la ubicación geográfica, [32] con una preponderancia femenina de 9:1 [35] y una edad media de diagnóstico de 68,5 años para las mujeres y 54,5 años para los hombres. [36]

En el momento del diagnóstico, el 50% de los pacientes con CBP son asintomáticos, lo que indica una etapa temprana de la enfermedad, mientras que otro 50% refiere fatiga y somnolencia diurna. Otros síntomas incluyen prurito y lesiones cutáneas, y en la colestasis prolongada, malabsorción y esteatorrea que conducen a una deficiencia de vitaminas liposolubles. La progresión de la enfermedad se acompaña de una intensificación de la hipertensión portal y hepatoesplenomegalia. Clínicamente, el diagnóstico generalmente requiere un título de 1:40 o más de anticuerpos antimitocondriales (AMA) contra PDC-E2 y una fosfatasa alcalina elevada que persista durante más de 6 meses. [32]

El ácido ursodesoxicólico (UDCA) es un tratamiento de primera línea aprobado por la FDA para la CBP. En dosis moderadas, se ha demostrado que el UDCA retarda la progresión de la enfermedad y mejora la supervivencia sin trasplante. Se logra una respuesta completa en el 25-30% de los pacientes, y se espera una supervivencia similar a la de la población general en 2/3 de los pacientes que reciben UDCA. Para el 1/3 de los que no responden, el ácido obeticólico (OCA) está aprobado por la FDA como tratamiento de segunda línea. [32]

La etiología precisa de la CBP sigue siendo poco conocida, aunque está empezando a surgir un panorama más claro. La pérdida de tolerancia inmunitaria está indicada por la presencia de AMA y células T CD4+ y CD8+ autorreactivas que se dirigen a los colangiocitos que recubren los conductos biliares. [33] Los colangiocitos normalmente son responsables del 40% del flujo biliar, principalmente a través de la secreción de bicarbonato en la bilis mediante el intercambiador de aniones 2 (AE2) en su membrana apical. [34] El "paraguas" de bicarbonato resultante que se forma sobre los colangiocitos proporciona protección contra las sales biliares tóxicas . [34] Sin embargo, en la CBP hay represión de la actividad de AE2 debido a la regulación positiva de miR-506 . Esto da como resultado una disminución de la secreción biliar de bicarbonato y, en consecuencia, colestasis y lesión de los colangiocitos por las sales biliares. [34] [37] La ​​lesión puede inducir a los colangiocitos a sufrir apoptosis y, durante este proceso, la forma única en que los colangiocitos manejan la degradación de PDC-E2 (la subunidad E2 del complejo de piruvato deshidrogenasa mitocondrial) puede ser un desencadenante de la colangitis esclerosante primaria. Específicamente, el PDC-E2 en los colangiocitos apoptóticos sufre una modificación covalente que puede hacerlos reconocibles a los anticuerpos y, por lo tanto, desencadenar una ruptura en la autotolerancia. [34] El problema se agrava por la expresión peculiarmente abundante de HLA -II y HLA-I en los colangiocitos, así como de moléculas de adhesión y quimioatrayentes, que ayudan en el reclutamiento de células inmunes mononucleares. [38] [34]

Es probable que tanto los factores genéticos como los ambientales contribuyan a la patogénesis de la CBP. [33] La predisposición genética se sugiere por la alta concordancia entre gemelos idénticos, la mayor incidencia entre parientes y una fuerte asociación de la enfermedad con ciertas variantes de HLA. [33] Es probable que la enfermedad se desencadene en las personas genéticamente predispuestas por algún factor ambiental, como contaminantes, xenobióticos (p. ej., productos químicos en el maquillaje), dieta, medicamentos, estrés y agentes infecciosos. La infección del tracto urinario con E. coli es un factor de riesgo particularmente fuerte para la CBP. Una posible explicación es que E. coli posee un PDC-E2 similar al de los humanos, lo que podría desencadenar la autoinmunidad a través del mimetismo molecular . [34] [38] [33]

Colangitis esclerosante primaria

La colestasis crónica es una característica de la colangitis esclerosante primaria (CEP). La CEP es una enfermedad hepática colestásica rara y progresiva que se caracteriza por el estrechamiento, la fibrosis y la inflamación de los conductos biliares intrahepáticos o extrahepáticos, lo que conduce a una reducción del flujo o la formación de bilis (es decir, colestasis). [39] [40] La patogenia de la CEP sigue sin estar clara, pero probablemente implica una combinación de factores ambientales y predisposición genética. [40] Cabe destacar que el 70-80% de los pacientes con CEP son comórbidos con enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa o colitis de Crohn ), lo que sugiere que existe un vínculo entre las dos. [39] [41]

La colangitis esclerosante primaria afecta predominantemente a varones (60-70%) de 30-40 años de edad. [40] La enfermedad tiene una incidencia de 0,4-2,0 casos/100.000 y una prevalencia de 16,2 casos/100.000, lo que la convierte en una enfermedad rara. [42] [40] No obstante, la colangitis esclerosante primaria representa el 6% de los trasplantes de hígado en los EE. UU. debido a su eventual progresión a enfermedad hepática terminal, con una supervivencia media sin trasplante de 21,3 años. [40]

Aunque entre el 40 y el 50 % de los pacientes son asintomáticos, los síntomas más comunes incluyen dolor abdominal en el cuadrante superior derecho , prurito , ictericia , fatiga y fiebre . [39] [40] Los signos más comunes son hepatomegalia y esplenomegalia . [39] La colestasis prolongada en la colangitis esclerosante primaria puede causar deficiencia de vitaminas liposolubles que conduce a osteoporosis. [39]

El diagnóstico requiere una fosfatasa alcalina sérica elevada que persista durante al menos 6 meses y la presencia de estenosis del conducto biliar en el colangiograma . [39] [40] A diferencia de la colangitis biliar primaria , la colangitis esclerosante primaria carece de un autoanticuerpo diagnóstico o un biomarcador confiable de la progresión de la enfermedad. [40] [39] Aunque no se requiere una biopsia de hígado para el diagnóstico, el hallazgo histológico característico es una fibrosis periductal concéntrica que se asemeja a la piel de una cebolla. [40]

La colangitis esclerosante primaria se asocia con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, en particular, un riesgo 400 veces mayor de colangiocarcinoma en comparación con la población general. [39] Los pacientes con colangitis esclerosante primaria también enfrentan un riesgo elevado de cáncer de páncreas y colorrectal . [40] Por lo tanto, se recomienda realizar exámenes de detección regulares. [39]

Actualmente no hay medicamentos aprobados para tratar específicamente la colangitis esclerosante primaria. [32] Aunque se administra comúnmente, el ácido ursodesoxicólico en dosis moderadas no mejoró la supervivencia sin trasplante en ensayos controlados aleatorizados. [40] [39] Debido a la progresión de la enfermedad, el 40% de los pacientes finalmente requieren un trasplante de hígado, que tiene tasas de supervivencia (91% al año, 82% a los 5 años y 74% a los 10 años). [40] Sin embargo, la enfermedad recurre en al menos el 25% de los receptores de trasplantes, particularmente en aquellos con EII y un colon intacto. [39] Se están realizando ensayos clínicos para varias terapias novedosas, incluido el ácido obeticólico (un análogo del ácido biliar), simtuzumab (un anticuerpo monoclonal) y ácido 24-norursodesoxicólico (un ácido biliar sintético). [39] 

Aunque la patogenia de la colangitis esclerosante primaria no se entiende bien, se han propuesto tres teorías dominantes: 1) respuesta inmune aberrante, 2) aumento de la permeabilidad intestinal y 3) disbiosis de la microbiota intestinal. [43] La primera teoría implica daño inmunomediado a los conductos biliares por las células T. En la colangitis esclerosante primaria, los colangiocitos y los hepatocitos muestran una expresión aberrante de moléculas de adhesión, que facilitan el traslado de las células T intestinales al hígado. [43] [39] Además, la microbiota intestinal puede producir patrones moleculares asociados a patógenos que estimulan a los colangiocitos y macrófagos hepáticos para producir citocinas proinflamatorias , que promueven el reclutamiento de células inmunes a los conductos biliares, la fibrosis, la apoptosis y senescencia de los colangiocitos y, en última instancia, la destrucción de los conductos biliares. [39] [34] En apoyo de la participación de las células T, ciertas variantes del antígeno leucocitario humano (HLA) están fuertemente asociadas con el riesgo de colangitis esclerosante primaria. [39] Otra evidencia de predisposición genética incluye la identificación de 23 loci de susceptibilidad no HLA y un mayor riesgo de enfermedad entre hermanos, aunque los factores ambientales parecen desempeñar un papel mucho más importante en la patogénesis. [41]

Otra teoría postula que el aumento de la permeabilidad intestinal contribuye a la colangitis esclerosante primaria. Las uniones estrechas , que normalmente mantienen la integridad del epitelio intestinal, pueden verse alteradas en caso de inflamación. [43] Las uniones estrechas permeables podrían permitir que las bacterias comensales y las toxinas ingresen a la circulación portal y lleguen al hígado, donde pueden desencadenar inflamación y fibrosis. [43]

La teoría de la disbiosis intestinal plantea la hipótesis de que los desencadenantes ambientales aún no identificados (p. ej., dieta, medicación, inflamación) reducen la diversidad de la microbiota y/o alteran la población de especies específicas. [43] El desequilibrio resultante entre los ácidos biliares primarios y secundarios puede conducir a la colangitis esclerosante primaria a través del eje intestino-hígado. [43] Los ácidos biliares primarios ácido cólico (CA) y ácido quenodesoxicólico (CDCA) se sintetizan en el hígado y experimentan conjugación antes de liberarse en el intestino delgado para ayudar a la digestión. [41] En el íleon distal, el 95 % de estos BA conjugados se reabsorben activamente a través de ASBT, pero el 5 % ingresa al colon y es convertido por microbios intestinales en ácidos biliares secundarios desconjugados, predominantemente ácido desoxicólico (DCA) y ácido litocólico (LCA). [44] [41] Luego, el DCA y el LCA se reabsorben en la circulación portal y llegan al hígado, donde sirven como moléculas de señalización que mantienen la homeostasis de los ácidos biliares. [41] Específicamente, DCA y LCA y potentes agonistas del receptor X farnesoide (FXR) y el receptor 5 acoplado a proteína G de Takeda (TGR5), [41] ambos median efectos antiinflamatorios y colangioprotectores tras la activación. [43] En los colangiocitos, la activación de TGR5 induce a CFTR a secretar cloruro en los conductos biliares, lo que luego impulsa al intercambiador de aniones 2 a secretar bicarbonato en los canalículos biliares. [41] El bicarbonato sirve para proteger la superficie apical de los colangiocitos del daño de los ácidos biliares. [41] En los macrófagos, la activación de FXR y TGR5 inhibe NF-κB , reduciendo así la producción de citocinas proinflamatorias. [41] Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que una reducción en la producción secundaria de ácidos biliares, como resultado de la disbiosis , podría conducir a un daño en los conductos biliares a través de una menor activación de FXR y TGR5. De hecho, se encontraron niveles más bajos de ácidos biliares secundarios en pacientes con colangitis esclerosante primaria, pero aún no se ha confirmado una relación causal. [45] [46]

Colestasis intrahepática familiar

La colestasis intrahepática familiar (FIH) es un grupo de trastornos que conducen a la colestasis intrahepática en niños. [47] Con mayor frecuencia, la FIH ocurre durante el primer año de vida, con una tasa de incidencia de 1/50.000 a 1/100.000. [48] Hay tres versiones diferentes de FIH, cada una causa una gravedad diferente de ictericia . Por lo general, los niños presentan episodios recurrentes de ictericia, que eventualmente se vuelven permanentes. [47] El diagnóstico generalmente se realiza analizando las características de laboratorio, los resultados de la biopsia hepática, las secuencias de ADN/ARN y el análisis de lípidos biliares. [47] El tratamiento definitivo para la FIH es el trasplante de hígado , que generalmente resulta en una alta tasa de recuperación. [47] Cada tipo de FIH es el resultado de una mutación diferente. Los tres genes que se cree que están involucrados incluyen APT8B1 , que codifica la proteína FIC1. [49] El gen ABCB11 codifica la proteína de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), y el gen ABCB4 codifica la proteína de resistencia a múltiples fármacos 3 (MDR3). [49] [50] BSEP y MDR3 son respectivamente responsables del transporte de sales biliares y fosfolípidos, dos componentes principales de la bilis, a través de la membrana apical de los hepatocitos. [51]

Síndrome de Alagille

El síndrome de Alagille es un trastorno autosómico dominante que afecta a cinco sistemas, incluidos el hígado, el corazón, el esqueleto, la cara y los ojos. [47] En la primera parte de la vida (dentro de los primeros tres meses), los pacientes con síndrome de Alagille presentan hiperbilirrubinemia conjugada, prurito severo e ictericia. [47] La ​​obliteración de los conductos biliares generalmente empeora con el tiempo, causando cirrosis del hígado y eventualmente insuficiencia. [47] El diagnóstico generalmente se realiza utilizando los criterios clásicos al observar los cambios asociados con los cinco sistemas discutidos anteriormente. [52] Al igual que la FIH, el tratamiento definitivo es un trasplante de hígado. [53] Casi todos los pacientes con síndrome de Alagille tienen mutaciones de los genes involucrados en la vía de señalización Notch . La mayoría tiene una mutación del gen JAG1 , mientras que una pequeña minoría tiene una mutación del gen NOTCH2 . [54] [55]

Septicemia

Una variedad de factores asociados con la sepsis pueden causar colestasis. Típicamente, los pacientes tienen hiperbilirrubinemia conjugada y elevación de la fosfatasa alcalina (ALP) pero no a niveles extremos. [56] La colestasis inducida por sepsis puede ocurrir debido al aumento de los niveles séricos de lipopolisacáridos . Los lipopolisacáridos pueden inhibir y regular a la baja los transportadores de sales biliares en los hepatocitos, lo que conduce a la colestasis. [47] Como tal, en el caso de la sepsis, la colestasis ocurre no como resultado de una obstrucción deteriorada sino más bien de la interrupción del flujo biliar. La lesión hepática isquémica resultante de la sepsis también puede causar colestasis. Es importante destacar que la ictericia no es indicativa de colestasis en todos los casos. La hemólisis generalizada resultante de la sepsis puede liberar bilirrubina , lo que abruma el mecanismo de reabsorción y excreción de bilirrubina. [47]

Colestasis basada en TPN

La nutrición parenteral total (NPT) se administra a pacientes con insuficiencia intestinal o una variedad de otros problemas gastrointestinales. [47] En condiciones normales, la NPT causa una ligera elevación de los niveles de fosfatasa alcalina. Sin embargo, esto no indica colestasis por sí solo. [47] En el caso de la colestasis inducida por NPT, hay una elevación excesiva de fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltransferasa (GGT) y bilirrubina conjugada. [57] Sin una intervención adecuada, los síntomas pueden exacerbarse rápidamente, lo que lleva a cirrosis e insuficiencia hepática. [47] La ​​colestasis que surge de la NPT tiene una variedad de causas, incluida la toxicidad de los componentes de la NPT, trastornos subyacentes o falta de nutrición enteral. [47] Sin el consumo de alimentos enterales, la función de la vesícula biliar se inhibe en gran medida, lo que lleva a la formación de cálculos biliares , bloqueo posterior y, finalmente, colestasis. [47] La ​​colestasis resultante de la NPT también puede ser el resultado de un flujo biliar reducido por endotoxinas portales. [47] Con la NPT, hay una reducción en la motilidad gastrointestinal, inmunidad, con un aumento en la permeabilidad. [47] Estos cambios facilitan el crecimiento de bacterias y aumentan la cantidad de endotoxina circulante. Además, dado que los pacientes que usan NPT a menudo tienen problemas de salud subyacentes, los medicamentos que se utilizan con toxicidad hepática conocida también pueden causar colestasis. Los lípidos en la NPT pueden causar colestasis y daño hepático al abrumar los mecanismos de depuración. [58] La glucosa intravenosa también puede causar colestasis como resultado del aumento de la síntesis de ácidos grasos y la disminución de la descomposición, lo que facilita la acumulación de grasas. [59]

Colestasis intrahepática del embarazo (colestasis obstétrica)

La colestasis intrahepática del embarazo (ICP) es una causa aguda de colestasis que se manifiesta más comúnmente en el tercer trimestre del embarazo. [15] Afecta a 0,5-1,5% de los embarazos en Europa y los EE. UU. y hasta 28% en mujeres de etnia mapuche en Chile . [60] La ICP se caracteriza por prurito severo y niveles séricos elevados de ácidos biliares , así como transaminasas y fosfatasa alcalina . [61] Estos signos y síntomas se resuelven por sí solos poco después del parto, aunque pueden reaparecer en embarazos posteriores en 45-70% de las mujeres. [62] En el tratamiento de la ICP, la evidencia actual sugiere que el ácido ursodesoxicólico (UDCA), un ácido biliar secundario menor en humanos, es el fármaco más eficaz para reducir el prurito y mejorar la función hepática. [61]

La etiología de la CIE es multifactorial y probablemente involucra factores hormonales, genéticos y ambientales. Varias observaciones sugieren que el estrógeno juega un papel importante: la CIE comienza en el tercer trimestre, cuando los niveles de estrógeno son más altos, se resuelve después de que los niveles de estrógeno vuelven a la normalidad después del parto y ocurre con mayor incidencia en embarazos múltiples , donde los niveles de estrógeno son más elevados de lo habitual. [62] [63] Aunque el patomecanismo exacto del estrógeno en la CIE sigue sin estar claro, se han ofrecido varias explicaciones. El estrógeno puede inducir una disminución en la fluidez de la membrana sinusoidal hepática , lo que lleva a una disminución en la actividad de la Na+/K+-ATPasa basolateral . [62] [64] [65] Un gradiente de Na+ más débil da como resultado una disminución de la captación dependiente de sodio de los ácidos biliares de la sangre venosa a los hepatocitos por el cotransportador de sodio/ácidos biliares . [62] [66] Evidencias más recientes sugieren que el estrógeno promueve la colestasis a través de su metabolito estradiol-17-β-D-glucurónido (E2). [60] [62] Se encontró que el E2 secretado en los canalículos por MRP2 reprime la transcripción de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), [67] [60] [68] el transportador ABC apical responsable de exportar ácidos biliares conjugados monoaniónicos desde los hepatocitos a los canalículos biliares . [67] También se encontró que el E2 regula positivamente miR-148a, que reprime la expresión del receptor X de pregnano (PXR). [67] PXR es un receptor nuclear en los hepatocitos que detecta las concentraciones intracelulares de ácidos biliares y regula la expresión genética en consecuencia para aumentar el eflujo biliar. [69]

La predisposición genética para la CIE se sugiere por la agrupación familiar y regional de casos. [62] [60] Varios estudios han implicado mutaciones heterocigóticas de los genes ABCB11 y ABCB4 en la CIE, que codifican respectivamente las proteínas de transporte canalicular BSEP y la proteína de resistencia a múltiples fármacos 3 (MDR3). [70] [60] MDR3 es responsable de exportar fosfatidilcolina , el principal componente lipídico de la bilis, a los canalículos biliares donde forma micelas con sales biliares para evitar que estas últimas dañen el epitelio luminal. El flujo biliar requiere la secreción canalicular de sales biliares y fosfatidilcolina. [70] Las mutaciones MDR3 son un factor predisponente establecido, encontrado en el 16% de los casos de CIE. [60] [71] Más recientemente, estudios han demostrado la participación de mutaciones BSEP en al menos el 5% de los casos. [70] El polimorfismo V444A de ABCB11 en particular puede provocar ICP al causar una reducción en la expresión hepática de BSEP y, en consecuencia, una disminución en la exportación de sales biliares. [60] Otras mutaciones notables identificadas en pacientes con ICP incluyen las del receptor farnesoide X (FXR), un receptor nuclear en los hepatocitos que activa la transcripción de MDR3 y BSEP al unirse a los ácidos biliares intracelulares, aumentando así el eflujo biliar canalicular. [60] [72] [68]

Mecanismo

La bilis es secretada por el hígado para ayudar en la digestión de las grasas . La formación de bilis comienza en los canalículos biliares que se forman entre dos superficies adyacentes de células hepáticas ( hepatocitos ) similares a las ramas terminales de un árbol. Los canalículos se unen entre sí para formar estructuras cada vez más grandes, a veces denominadas canales de Hering , que a su vez se unen para formar pequeños conductillos biliares que tienen una superficie epitelial. Los conductillos se unen para formar conductos biliares que finalmente forman el conducto hepático principal derecho que drena el lóbulo derecho del hígado, o el conducto hepático principal izquierdo que drena el lóbulo izquierdo del hígado. Los dos conductos se unen para formar el conducto hepático común , que a su vez se une al conducto cístico de la vesícula biliar , para dar el conducto biliar común . Este conducto luego ingresa al duodeno en la ampolla de Vater . En la colestasis, la bilis se acumula en el parénquima hepático . [73]

Una de las causas más comunes de colestasis extrahepática u obstructiva es la obstrucción biliar, más conocida como coledocolitiasis , en la que los cálculos biliares se quedan atascados en el conducto biliar común.

Transportadores de hepatocitos implicados en la colestasis inducida por fármacos

Mecanismos de la colestasis inducida por fármacos

Los fármacos pueden inducir colestasis al interferir con 1) los transportadores hepáticos, 2) la dinámica de los canalículos biliares y/o 3) la estructura celular y la localización de proteínas. [24] [74] Los transportadores hepáticos son esenciales para mantener el flujo biliar enterohepático y la homeostasis de los ácidos biliares. [75] Por lo tanto, su inhibición directa por ciertos fármacos puede provocar colestasis. Los transportadores relevantes implicados incluyen BSEP , MDR3 , MRP2-4 y NTCP . [24] [65]

La colestasis puede ser resultado de la inhibición competitiva de la BSEP por varios fármacos, entre ellos ciclosporina A , rifampicina , nefazodona , glibenclamida , troglitazona y bosentán . [27] [74] La BSEP es el principal transportador de los hepatocitos, responsable de exportar sales biliares a través de la membrana apical hacia los canalículos biliares . Por lo tanto, la inhibición de la BSEP debería provocar que las sales biliares citotóxicas se acumulen en los hepatocitos, lo que provoca una lesión hepática y un deterioro del flujo biliar. [27] De hecho, existe una fuerte asociación entre la inhibición de la BSEP y la colestasis en humanos, y se ha demostrado que los inhibidores de la BSEP inducen colestasis in vitro . [74] Sin embargo, los hepatocitos tienen mecanismos de seguridad que pueden compensar el deterioro del eflujo biliar canalicular. [74] En respuesta a la colestasis, la MRP3 y la MRP4 en la membrana basolateral se regulan positivamente para permitir el eflujo de sales biliares acumuladas hacia la sangre portal. De manera similar, la MRP2 puede acomodar un flujo biliar adicional a través de la membrana apical en condiciones colestásicas. [65] [74] Estos mecanismos compensatorios explican por qué algunos inhibidores de la BSEP no causan colestasis. [27] [74] Por el contrario, los fármacos que inhiben tanto la MRP3/4 como la BSEP (p. ej., rifampicina, troglitazona, bosentán) plantean un mayor riesgo de colestasis [65]

El MDR3 es otro transportador de eflujo canalicular clave que es el objetivo de la inhibición por ciertos fármacos. El MDR3 secreta fosfatidilcolina en los canalículos biliares, donde forma micelas con sales biliares para disolver el colesterol y proteger a los hepatocitos y colangiocitos del daño por las sales biliares. [24] La inhibición del MDR3 conduce a bajas concentraciones de fosfolípidos en la bilis que dañan a los colangiocitos y conducen a la colestasis. [76] Se ha demostrado que los azoles antimicóticos como el itraconazol inhiben tanto al MDR3 como a la BSEP, lo que les confiere un mayor potencial colestásico. [76] Otros fármacos inhibidores del MDR3 son la clorpromazina , la imipramina , el haloperidol , el ketoconazol , el saquinavir , el clotrimazol , el ritonavir y la troglitazona . [27]

Otro objetivo de inhibición es el transportador de eflujo apical MRP2, que exporta principalmente glucurónido de bilirrubina y glutatión a la bilis. Sin embargo, el MRP2 también es la vía de exportación preferencial para ciertos BA conjugados sulfatados ( ácido taurolitocólico y ácido glicolitocólico), por lo que su inhibición podría contribuir a la colestasis. [65]

En la membrana basolateral del hepatocito, el péptido cotransportador de taurocolato de Na+ (NTCP) es el principal transportador de ácidos biliares conjugados. [74] El flujo biliar enterohepático requiere la actividad concertada tanto del NTCP como del BSEP, que forman la ruta principal por la cual los BA entran y salen de los hepatocitos respectivamente. [65] Por lo tanto, los inhibidores del NTCP, como la ciclosporina A, el ketoconazol , el propranolol , la furosemida , la rifamicina, el saquinavir y el ritonavir , teóricamente deberían causar colestasis al disminuir la captación de BA por parte de los hepatocitos. [74] Sin embargo, no se encontró ninguna relación entre la inhibición del NTCP y el riesgo de CID, [74] posiblemente porque los OATP independientes del sodio basolaterales pueden compensar parcialmente la captación de sales biliares. [74] Por lo tanto, la inhibición del NTCP por sí sola parece ser insuficiente para causar colestasis. [74] De hecho, el efecto colestásico de la ciclosporina A depende de su inhibición tanto del NTCP como del OATP1B1 compensatorio . [74] [76]

Además de la inhibición directa, los fármacos también pueden inducir colestasis al promover la regulación negativa y la internalización de los transportadores. Por ejemplo, se demostró que la ciclosporina A en ratas inducía la internalización de BSEP además de la inhibición. Además, los hepatocitos humanos mostraron una expresión reducida del ARNm y la proteína de BSEP después de la exposición prolongada a metformina y tamoxifeno , ninguno de los cuales son inhibidores directos de BSEP. [74]

La dinámica de los canalículos biliares se refiere al movimiento contráctil de los canalículos biliares (conductos) necesarios para el flujo de bilis. La colestasis puede resultar cuando los medicamentos contraen o dilatan los canalículos biliares. Los constrictores incluyen clorpromazina, nefazodona , troglitazona, perhexilina , metformina y ciclosporina A. Estos medicamentos activan la vía RhoA/Rho-quinasa, que inhibe la fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MLCP) y, a su vez, aumenta la fosforilación de la cadena ligera de miosina por la quinasa MLC , lo que conduce a la constricción de los canalículos biliares. Los medicamentos que dilatan los canalículos funcionan inhibiendo la MLCK o la RhoA/Rho-quinasa e incluyen diclofenaco , bosentán, entacapona , tacrolimús , cimetidina y flucloxacilina . [65] [24] La constricción es más grave que la dilatación, ya que la primera causa daño celular irreversible y muerte. [24]

Los mecanismos menores que pueden contribuir a la CID incluyen la permeabilidad paracelular aberrante , la fluidez de la membrana y la localización del transportador. [24] Las uniones estrechas normalmente sellan el espacio entre los hepatocitos para evitar que la bilis se difunda fuera de los canalículos. Si un fármaco provoca la internalización de las uniones estrechas de los hepatocitos, como lo hace la rifampicina en ratones, el flujo biliar puede verse afectado debido a la fuga paracelular. [65] La fluidez de la membrana puede afectar el flujo biliar al regular la actividad de la Na+/K+-ATPasa de los hepatocitos , que mantiene el gradiente de Na+ dirigido hacia adentro que impulsa la captación de BA por el NTCP apical . [65] [74] En ratas, se encontró que la ciclosporina A aumentaba la fluidez de la membrana canalicular y, en consecuencia, reducía la secreción de bilis. El flujo biliar se redujo de manera similar en ratas como resultado de alteraciones en la fluidez de la membrana basolateral por etinilestradiol y clorpromazina . [65] Por último, se ha demostrado que algunos agentes (rimpaficina y 17β-estradiol ) dificultan la localización adecuada de los transportadores de hepatocitos al interferir con los microtúbulos necesarios para su inserción en las membranas plasmáticas. [24]

Diagnóstico

El enfoque diagnóstico para identificar la causa de la colestasis

Se puede sospechar colestasis cuando hay una elevación de las enzimas 5'-nucleotidasa y ALP . [77] Con algunas excepciones, la prueba óptima para la colestasis sería la elevación de los niveles séricos de ácidos biliares . [78] Sin embargo, esto normalmente no está disponible en la mayoría de los entornos clínicos, lo que requiere el uso de otros biomarcadores. Si las enzimas 5'-nucleosidasa y ALP están elevadas, se utilizan estudios de imagen como tomografía computarizada (TC), ecografía e imágenes por resonancia magnética (IRM) para diferenciar la colestasis intrahepática de la colestasis extrahepática. [77] Se pueden realizar imágenes adicionales, pruebas de laboratorio y biopsias para identificar la causa y la extensión de la colestasis. [77]

Biomarcadores

Las enzimas ALP se encuentran en abundancia dentro de los canalículos biliares y la bilis . Si un conducto está obstruido, las uniones estrechas permiten la migración de las enzimas ALP hasta que se invierte la polaridad y las enzimas se encuentran en toda la membrana celular. [77] Los niveles séricos de ALP que exceden 2-3 veces el valor basal superior pueden deberse a una variedad de enfermedades hepáticas. [79] Sin embargo, una elevación que excede 10 veces el límite basal superior es fuertemente indicativa de colestasis intrahepática o extrahepática y requiere más investigación. [79] La colestasis se puede diferenciar de otros trastornos hepáticos midiendo la proporción de ALP a aminotransferasas séricas , donde una mayor proporción indica una mayor probabilidad de colestasis. [77] Típicamente, las enzimas aminotransferasas se localizan dentro de los hepatocitos y se filtran a través de la membrana cuando se dañan. [80] Sin embargo, la medición de los niveles séricos de aminotransferasas por sí sola no es un buen marcador para determinar la colestasis. En hasta un tercio de los pacientes, los niveles de ALP pueden estar elevados sin la presencia de colestasis. [79] Por lo tanto, se deben medir otros biomarcadores para corroborar los hallazgos.

La medición de los niveles de nucleosidasa 5' puede utilizarse para identificar la colestasis junto con la fosfatasa alcalina. Los niveles de fosfatasa alcalina pueden aumentar en unas pocas horas desde el inicio de la colestasis, mientras que los niveles de nucleosidasa 5' pueden tardar unos días. [81] Muchos laboratorios no pueden medir los niveles de nucleosidasa 5' y fosfatasa alcalina, por lo que, en algunos casos, se puede medir la GGT . [77] La ​​elevación anormal de GGT puede atribuirse a una variedad de factores. [82] Por lo tanto, las elevaciones de GGT carecen de la especificidad necesaria para ser una prueba confirmatoria útil para la colestasis. [77]

Es importante destacar que la hiperbilirrubinemia conjugada está presente en el 80% de los pacientes con colestasis extrahepática y en el 50% de los pacientes con colestasis intrahepática. [79] Dado que muchos pacientes con hiperbilirrubinemia pueden no tener colestasis, la medición de los niveles de bilirrubina no es una buena herramienta diagnóstica para identificar la colestasis. [77] En una etapa posterior de la colestasis , la aspartato transaminasa (AST), la alanina transaminasa (ALT) y la bilirrubina no conjugada pueden estar elevadas debido al daño de los hepatocitos como un efecto secundario de la colestasis.

Imágenes

Después de la determinación mediante biomarcadores, se pueden utilizar diversos estudios de imagen para diferenciar entre colestasis intrahepática o extrahepática. La ecografía se utiliza a menudo para identificar la ubicación de la obstrucción [83] , pero a menudo es insuficiente para determinar el nivel de obstrucción biliar o su causa porque puede captar gas intestinal que puede interferir con las lecturas. [77] [84] Las tomografías computarizadas no se ven afectadas por el gas intestinal y también pueden ser más adecuadas para pacientes con sobrepeso. [77] Por lo general, la causa de la colestasis y la magnitud de la obstrucción se diagnostican mejor con la TC en comparación con la ecografía. [85] Las exploraciones por resonancia magnética proporcionan información similar a las tomografías computarizadas, pero son más propensas a la interferencia de la respiración u otras funciones corporales. [86]

Aunque la TC, la ecografía y la RMN pueden ayudar a diferenciar la colestasis intrahepática y extrahepática, la causa y la extensión de la obstrucción se determinan mejor mediante colangiografía . [77] Las posibles causas de la colestasis extrahepática incluyen obstrucciones fuera de la pared del lumen, aquellas fuera del conducto y obstrucciones encontradas en el lumen del conducto. [77] La ​​colangiografía retrógrada endoscópica puede ser útil para visualizar los conductos biliares extrahepáticos. [87] En caso de anomalías anatómicas, o si la colangiografía retrógrada endoscópica no tiene éxito, se puede utilizar la colangiografía transhepática percutánea . [77] La ​​colangiografía basada en TC o RMN también puede ser útil, particularmente en casos en los que no se anticipan intervenciones adicionales. [77]

Histopatología

Existe una superposición significativa entre la colestasis resultante de un origen hepatocelular y la colestasis causada por obstrucción del conducto biliar. Debido a esto, la colestasis obstructiva solo se puede diagnosticar después de encontrar signos diagnósticos adicionales que son específicos de los cambios obstructivos en los conductos biliares o los tractos portales. [88] Tanto en la colestasis no obstructiva como en la obstructiva, hay una acumulación de sustancias que normalmente se secretan en la bilis, así como una degeneración de los hepatocitos . [89] La característica más significativa desde una perspectiva histopatológica incluye la pigmentación resultante de la retención de bilirrubina. Bajo un microscopio , los hepatocitos individuales tendrán una apariencia punteado de color verde parduzco dentro del citoplasma , que representa la bilis que no puede salir de la célula. La pigmentación puede implicar regurgitación de bilis en los espacios sinusoidales causada por la fagocitosis de las células de Kupffer , una acumulación de bilirrubina dentro de los hepatocitos y bilis espesa en los canalículos . [88] La mayor parte de la pigmentación y la dilatación de los canalículos se producen en la región perivenular del lóbulo hepático. En casos crónicos, esto puede extenderse al área periportal. [88]

La necrosis de los hepatocitos no es una característica significativa de la colestasis; sin embargo, a menudo puede ocurrir apoptosis. [90] Bajo el microscopio, los hepatocitos en la zona perivenular aparecen agrandados y floculados. [88] En casos de colestasis obstructiva, se pueden producir infartos biliares durante la degeneración y necrosis de los hepatocitos. [90] Los infartos biliares se caracterizan por una gran cantidad de tejido pigmentado rodeado por un anillo de hepatocitos necróticos. [88] En algunos casos, la degeneración de los hepatocitos es poco común. Por ejemplo, con el síndrome de Alagille ocurre una degeneración limitada, sin embargo, puede haber una pequeña cantidad de apoptosis y hepatocitos agrandados. [91]

La colestasis a menudo se caracteriza por estasis de colato, que son un conjunto de cambios que ocurren en los hepatocitos periportales. [92] La estasis de colato es más común en la colestasis obstructiva en comparación con la colestasis no obstructiva. [93] Durante el proceso de estasis de colato, los hepatocitos primero experimentan hinchazón y luego degeneración. [94] Bajo el microscopio, esto es evidente como una periferia celular translúcida y un citoplasma agrandado alrededor del núcleo . [93] A menudo, también se pueden encontrar cuerpos de Mallory en las áreas periportales. [95] Debido a la retención de bilis, que contiene cobre , se pueden usar tinciones hechas para teñir la proteína asociada al cobre para visualizar la acumulación de bilis en los hepatocitos. [96]

Las rosetas de células hepáticas colestásicas pueden aparecer en niños con colestasis crónica. [97] Histológicamente, esto es evidente como dos o más hepatocitos en forma pseudotubular que rodean un segmento de canalículos biliares agrandados. [93] Los niños también pueden tener hepatocitos gigantes presentes, que se caracterizan por una apariencia esponjosa pigmentada. [98] La formación de células gigantes probablemente sea causada por las propiedades detergentes de las sales biliares que causan una pérdida de la membrana lateral y la unión de los hepatocitos. [99] En el caso del síndrome de Alagille , la degeneración de los hepatocitos es poco común. [91] Sin embargo, puede haber una pequeña cantidad de apoptosis y hepatocitos agrandados. [93]

En la colestasis no obstructiva, los cambios en los tractos portales son poco probables. [93] Sin embargo, puede ocurrir en algunas situaciones únicas. En el caso de la pericolangitis neutrofílica, los neutrófilos rodean los conductos portales y los obstruyen. [93] La pericolangitis neutrofílica tiene una variedad de causas que incluyen endotoxemia , enfermedad de Hodgkin , entre otras. [100] [101] La colangitis lenta también puede causar cambios en los tractos portales. [102] Esto ocurre durante casos crónicos de sepsis y da como resultado la dilatación de los conductillos biliares. [93] La colangitis lenta es probablemente el resultado de una interrupción de la secreción biliar y el flujo biliar a través de los conductillos.

La contrapresión creada por la colestasis obstructiva puede causar dilatación del conducto biliar y proliferación de células epiteliales biliares, principalmente en los tractos portales. [103] El edema del tracto portal también puede ocurrir como resultado de la retención de bilis, así como de la infiltración periductular de neutrófilos. [93] Si la obstrucción no se trata, puede provocar una infección bacteriana del árbol biliar. [104] La infección es causada principalmente por coliformes y enterococos y es evidente a partir de una gran migración de neutrófilos a la luz del conducto. [93] Esto puede dar como resultado la formación de un absceso colangítico. Con tratamiento, muchas de las características histológicas de la colestasis se pueden corregir una vez que se elimina la obstrucción. [93] Si la obstrucción no se resuelve rápidamente, puede producirse fibrosis del tracto portal. Incluso con tratamiento, puede quedar algo de fibrosis . [93]

Gestión

Tratamiento quirúrgico

En los casos que implican colestasis obstructiva, el tratamiento primario incluye la descompresión biliar. [105] Si hay cálculos biliares en el conducto biliar común , se puede realizar una esfinterotomía endoscópica con o sin colocación de un stent . [2] Para ello, el endoscopista coloca un duodenoscopio en la segunda porción del duodeno. Se mueve un catéter y una guía hasta el conducto biliar común. Luego, un esfinterotomo puede agrandar la ampolla de Vater y liberar los cálculos. [106] Más tarde, el endoscopista puede colocar un stent en el conducto biliar común para ablandar los cálculos restantes y permitir el drenaje de la bilis. Si es necesario, hay disponible un catéter con balón  para eliminar los cálculos sobrantes. Si estos cálculos son demasiado grandes con estos métodos, puede ser necesaria la extracción quirúrgica. Los pacientes también pueden solicitar una colecistectomía electiva para prevenir futuros casos de coledocolitiasis. [107] [108] En caso de estrechamiento del conducto biliar común, se puede colocar un stent después de dilatar la constricción para resolver la obstrucción. [109]

El enfoque de tratamiento para pacientes con colestasis obstructiva resultante de cáncer varía en función de si son candidatos adecuados para la cirugía. En la mayoría de los casos, la intervención quirúrgica es la mejor opción. [2] Para los pacientes en los que no es posible la eliminación completa de la obstrucción biliar, se puede utilizar una combinación de bypass gástrico y hepático-yeyunostomía . [110] Esto puede restablecer el flujo de bilis hacia el intestino delgado , evitando así el bloqueo. En los casos en los que un paciente no es un candidato adecuado para la cirugía, se puede colocar un stent endoscópico . [111] Si esto no es posible o no tiene éxito, se puede utilizar una colangiografía transhepática percutánea y un drenaje biliar percutáneo para visualizar el bloqueo y restablecer el flujo biliar. [112]

Gestión médica

Una parte significativa de los pacientes con colestasis (80%) experimentará prurito en algún momento durante su enfermedad. [113] [114] Esta es una condición que puede disminuir gravemente la calidad de vida de un paciente, ya que puede afectar el sueño, la concentración, la capacidad de trabajo y el estado de ánimo. Existen muchos tratamientos, pero la eficacia de cada opción depende del paciente y su condición. La evaluación mediante una escala, como una escala analógica visual o una escala de picazón 5-D, será útil para identificar un tratamiento apropiado. [115] Las posibles opciones de tratamiento incluyen antihistamínicos , ácido ursodesoxicólico y fenobarbital . El clorhidrato de nalfurafina también se puede utilizar para tratar el prurito causado por enfermedad hepática crónica y recientemente fue aprobado en Japón para este propósito. [116]

Las resinas que se unen a los ácidos biliares, como la colestiramina, son el tratamiento más común. Los efectos secundarios de este tratamiento son limitados e incluyen estreñimiento y distensión abdominal. Otros tratamientos de uso común incluyen rifampicina , naloxona y sertralina .

En la enfermedad hepática colestásica, cuando la concentración de bilirrubina comienza a aumentar, también puede ocurrir una deficiencia de vitaminas liposolubles. [117] Para controlar esto, se recomiendan dosis de vitamina A, D, E y K para mantener los niveles adecuados de vitaminas.

La enfermedad hepática colestásica puede afectar los lípidos y posiblemente provocar dislipidemia , lo que puede presentar un riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [118] Las estatinas y los fibratos se utilizan generalmente como terapia de reducción de lípidos para tratar a pacientes con enfermedad hepática colestásica.

La S-adenosilmetionina ha demostrado ser un tratamiento eficaz para la colestasis intrahepática en mujeres embarazadas . [119] La dexametasona es un tratamiento viable en lo que respecta al síntoma de picazón intensa. [120]

Direcciones de investigación

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una de las enfermedades hepáticas colestásicas más comunes, pero las opciones de tratamiento siguen siendo limitadas. El tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) a menudo se realiza con ácido ursodesoxicólico (UDCA) y, al no existir otra alternativa adecuada, plantea un problema para quienes no responden al ácido ursodesoxicólico (UDCA). Sin embargo, con el avance de la tecnología en el campo de la bioquímica molecular y una mayor comprensión de la regulación de los ácidos biliares, se han considerado nuevos tratamientos farmacológicos.

Para los pacientes con colangitis biliar primaria , las pautas actuales recomiendan alrededor de 13–15 mg/kg de ácido ursodesoxicólico como tratamiento de primera línea. [121] Este fármaco estimula la secreción de bicarbonato biliar, mejora la supervivencia sin tener que recurrir a un trasplante de hígado y es muy bien tolerado, lo que lo convierte en un tratamiento ideal. [122] Sin embargo, alrededor del 40% de los pacientes con colangitis biliar primaria no responden al UDCA. [123]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. aprobó el ácido obeticólico para la CBP en 2016 después de que los experimentos encontraran mejoras beneficiosas para el hígado en la mitad de los pacientes con respuesta inadecuada al UDCA. [124]

La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad hepática complicada, ya que las opciones de tratamiento son limitadas. Todavía hay incertidumbre sobre la eficacia del ácido ursodesoxicólico para la colangitis esclerosante primaria y los investigadores ofrecen recomendaciones contradictorias. [125] Un estudio encontró que el ácido ursodesoxicólico mejoró las funciones bioquímicas, pero redujo la tasa de muerte o supervivencia sin trasplante. [126]

Agonistas del receptor de peroxisomas

Un regulador importante en la homeostasis de los ácidos biliares son las isoformas alfa y delta del receptor activado por el proliferador de peroxisomas ( PPARα , PPARδ ). [127] La ​​función de PPARα es que promueve la excreción de ácidos biliares y reduce la inflamación al actuar sobre los factores de transcripción nuclear. [128] Un agonista bien conocido son los fibratos y en los ensayos clínicos, hubo una respuesta bioquímica significativa en la mayoría de los pacientes. [129] Una terapia combinada con bezafibrato mostró una mejora bioquímica notable, con un 67% de los pacientes normalizando sus niveles de fosfatasa alcalina . [130] Otro estudio de 48 pacientes con CBP encontró que una combinación de bezafibrato y UDCA mostró una disminución de la fosfatasa alcalina en todos los pacientes. Además, el estudio encontró que los tratados tuvieron un marcado alivio del prurito . [131]

Sin embargo, los fibratos están asociados con una serie de efectos adversos, entre ellos artritis , edema de piernas , polidipsia y mialgias . [129] También se encontraron elevaciones de creatinina y creatina fosfoquinasa durante un uso a largo plazo. [132]

Agonista del receptor X farnesoide

Una nueva opción de tratamiento novedosa es el receptor farnesoide X , responsable de regular la homeostasis de los ácidos biliares. Un agonista de este receptor hormonal nuclear se considera un posible tratamiento, ya que puede regular a la baja la síntesis y reabsorción de ácidos biliares. [133] Además, el receptor farnesoide X es parcialmente responsable de la homeostasis de lípidos y glucosa, así como del reconocimiento de patógenos. [134] Por lo tanto, un agonista del receptor farnesoide X puede generar un entorno anticolestático para minimizar el efecto de los ácidos biliares tóxicos en el hígado. [128]   Un agonista candidato para el receptor farnesoide X es el ácido obeticólico, con experimentos que muestran que tiene una afinidad muy fuerte. [124] Sin embargo, una preocupación es que, a pesar de los beneficios en las vías bioquímicas, el prurito fue más intenso y prevalente que el placebo. Una estrategia de titulación puede ayudar a mitigar el prurito, pero actualmente es poco probable que la FDA apruebe el ácido obeticólico. [135] De hecho, en febrero de 2018, la FDA emitió una advertencia de recuadro negro para el OCA. [136] Un estudio reciente descubrió que si el medicamento se administra con UDCA, la incidencia de cirrosis y trasplantes de hígado disminuye. [137]

Otro objetivo que se está estudiando es el ácido retinoico transalto (ATRA), un activador del receptor X de retinoides. Estudios in vitro y en animales han demostrado que el ATRA ha reducido la cantidad de ácido biliar y la inflamación hepática. [ 138]

Ácido 24-norursodesoxicólico

Un avance científico reciente para la colestasis que nos ha permitido evaluar una nueva opción de tratamiento es que un entorno hidrófilo y la producción de bicarbonato protegen a los hepatocitos del ácido biliar. [127] El nuevo agente norUDCA (ácido 24-norursodesoxicólico) puede ser absorbido pasivamente por los colangiocitos . Esto conduce a la producción de bicarbonato y a un entorno menos tóxico. [139] [140] Los modelos de ratón han encontrado resultados prometedores con norUDCA con el fármaco mostrando propiedades antiproliferativas y antiinflamatorias. Un ensayo clínico reciente encontró que norUDCA tenía reducciones significativas dependientes de la dosis para los niveles de ALP. [141] Esto hace que norUDCA sea una posibilidad viable para investigar, ya que claramente juega un papel importante en el tratamiento de la colestasis.

Tratamientos inmunomoduladores

En la CBP, el hígado está lleno de células T y células B que contribuyen a empeorar la condición. [142] Por lo tanto, algunos tratamientos están buscando dirigirse a los antígenos de estas células inmunes. El anticuerpo monoclonal rituximab se dirige al antígeno CD20 en las células B, y ya se utiliza en una amplia gama de otras enfermedades reumatológicas . En un estudio abierto, seis pacientes que no respondieron al UDCA tuvieron una mejoría en los niveles de ALP después de las infusiones de rituximab. [143] Sin embargo, la eficacia de rituximab todavía es incierta y espera más estudios y ensayos. La CBP también puede conducir a niveles más altos de interleucina 12 e interleucina 23. [  144] Esto fue lo que motivó a las investigaciones a analizar la viabilidad de ustekinumab , un anticuerpo monoclonal dirigido contra la interleucina 12 y 23. Un experimento descubrió que, sin embargo, no mejoraba significativamente los niveles séricos de ALP. Los investigadores fueron incluso criticados por poner a los pacientes en riesgo al permitirles avanzar a etapas avanzadas de la enfermedad donde las terapias inmunomoduladoras pueden ni siquiera ser una opción. [145]

Microbioma intestinal

En varias enfermedades hepáticas crónicas, el microbioma intestinal , que regula tanto el sistema inmunológico innato como el adaptativo, está implicado. Esto puede dar lugar a un desarrollo inmunológico anormal y a una acumulación de ácidos biliares primarios. Utilizando esta información, se cree que un triángulo de ácidos biliares-microbiota intestinal-colestasis está implicado en la patogénesis de la CBP y la CPE . [146] Después de todo, los ácidos biliares modulan la microbiota intestinal; una alteración en este sentido puede dar lugar al desarrollo y la progresión de la colestasis. Esta información ha impulsado a los investigadores a manipular la microbiota a través de antibióticos y probióticos para nuevas opciones de tratamiento. Algunos antibióticos examinados para la CPE incluyen la vancomicina , que se ha estudiado y revisado ampliamente. [147] El uso del fármaco se ha asociado con una disminución significativa de los niveles de ALP, aunque se desconoce el beneficio clínico a largo plazo. [148]

A medida que la tecnología bioquímica avanza, han aparecido objetivos prometedores, lo que ha dado lugar a numerosos estudios y ensayos para evaluar su viabilidad. Los fibratos, los agonistas de FXR y el norUDCA son terapias innovadoras para la colestasis.

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Lin, Henry C (5 de agosto de 2024). "Colestasis: antecedentes, fisiopatología y etiología". Referencia de Medscape . Consultado el 10 de agosto de 2024 .
  2. ^ abcdefgh Shah R, John S (2021). "Ictericia colestásica". StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  29489239 . Consultado el 2 de diciembre de 2021 .
  3. ^ Brady P (mayo de 2016). "Comentario sobre la "Evaluación prospectiva de las características clínicas de la coledocolitiasis: enfoque en el dolor abdominal""". Revista Médica del Sur . 109 (5): 294–295. doi :10.14423/smj.0000000000000462. PMID  27135725.
  4. ^ Schirmer BD, Winters KL, Edlich RF (2005). "Coliletiasis y colecistitis". Revista de efectos a largo plazo de los implantes médicos . 15 (3): 329–338. doi :10.1615/JLongTermEffMedImplants.v15.i3.90. PMID  16022643.
  5. ^ Bergasa NV (junio de 2015). "El prurito de la colestasis: hechos". Hepatología . 61 (6): 2114. doi : 10.1002/hep.27582 . PMID  25345776. S2CID  43356558.
  6. ^ ab Langedijk JA, Beuers UH, Oude Elferink RP (2021). "Prurito asociado a colestasis y sus pruritogénicos". Fronteras en Medicina . 8 : 639674. doi : 10.3389/fmed.2021.639674 . PMC 8006388 . PMID  33791327. 
  7. ^ Gordon SC (septiembre de 1991). "Ictericia y colestasis. Algunas causas comunes y poco comunes". Medicina de posgrado . 90 (4): 65–71. doi :10.1080/00325481.1991.11701060. PMID  1891435.
  8. ^ Fargo MV, Grogan SP, Saguil A (febrero de 2017). "Evaluación de la ictericia en adultos". American Family Physician . 95 (3): 164–168. PMID  28145671.
  9. ^ Kumar D, Tandon RK (julio de 2002). "Fatiga en la enfermedad hepática colestásica: un síntoma desconcertante". Revista Médica de Postgrado . 78 (921): 404–407. doi :10.1136/pmj.78.921.404. PMC 1742427 . PMID  12151655. 
  10. ^ Pearson HJ, Mosser JL, Jacks SK (noviembre de 2017). "La tríada de prurito, xantomas y colestasis: dos casos y una breve revisión de la literatura". Pediatric Dermatology . 34 (6): e305–e308. doi :10.1111/pde.13306. PMID  29144045. S2CID  13254835.
  11. ^ Zak A, Zeman M, Slaby A, Vecka M (junio de 2014). "Xantomas: relaciones clínicas y fisiopatológicas". Artículos biomédicos de la Facultad de Medicina de la Universidad Palacky, Olomouc, Checoslovaquia . 158 (2): 181–188. doi : 10.5507/bp.2014.016 . PMID  24781043.
  12. ^ Parker F (1985). "Xantomas e hiperlipidemias". Revista de la Academia Americana de Dermatología . 13 (1): 1–30. doi :10.1016/S0190-9622(85)70139-9. PMID  4031142.
  13. ^ Rods J, Benhamou JP, Blei AT, Reichen J, Rizzetto M, eds. (18 de junio de 2007). Libro de texto de hepatología . Oxford, Reino Unido: Blackwell Publishing Ltd. doi :10.1002/9780470691861. ISBN 978-0-470-69186-1.
  14. ^ Sokol RJ (diciembre de 1994). "Vitaminas liposolubles y su importancia en pacientes con enfermedades hepáticas colestásicas". Clínicas de Gastroenterología de Norteamérica . 23 (4): 673–705. doi :10.1016/s0889-8553(21)00165-5. PMID  7698827.
  15. ^ abcde Hilscher MB, Kamath PS, Eaton JE (octubre de 2020). "Enfermedades hepáticas colestásicas: una introducción para generalistas y subespecialistas". Mayo Clinic Proceedings . 95 (10): 2263–2279. doi : 10.1016/j.mayocp.2020.01.015 . PMID  33012354. S2CID  222154067.
  16. ^ Hoerning A, Raub S, Dechêne A, Brosch MN, Kathemann S, Hoyer PF; et al. (2014). "Diversidad de trastornos que causan colestasis neonatal: la experiencia de un centro pediátrico terciario en Alemania". Front Pediatr . 2 : 65. doi : 10.3389/fped.2014.00065 . PMC 4066316 . PMID  25003101. {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  17. ^ Suriawinata AA, Thung SN (2011). Patología hepática: Atlas y guía concisa . Springer . pág. 47. ISBN. 978-1-935281-48-1.
  18. ^ abcd Carey EJ, Lindor KD (2014). Enfermedad hepática colestásica (segunda edición). Nueva York, NY: Humana Press . ISBN 978-1-4939-1013-7.OCLC 885025528  .
  19. ^ Hussain, Nazneen; Igbinedion, Samuel O.; Diaz, Richie; Alexander, JS; Boktor, Moheb; Knowles, Kurt (22 de octubre de 2018). "Colestasis hepática secundaria a sífilis en un paciente inmunocompetente". Informes de casos en hepatología . 2018 : 1–3. doi : 10.1155/2018/8645068 . PMC: 6217883. PMID:  30425865 . 
  20. ^ Huang, Jiaofeng; Lin, Su; Wang, Mingfang; Wan, Bo; Zhu, Yueyong (diciembre de 2019). "Hepatitis sifilítica: informe de un caso y revisión de la literatura". BMC Gastroenterology . 19 (1): 191. doi : 10.1186/s12876-019-1112-z . PMC 6862847 . PMID  31744461. 
  21. ^ Mohi-ud-din R, Lewis JH (febrero de 2004). "Colestasia inducida por fármacos y sustancias químicas". Clinics in Liver Disease . 8 (1): 95–132, vii. doi :10.1016/S1089-3261(03)00124-7. PMID  15062196.
  22. ^ Padda MS, Sanchez M, Akhtar AJ, Boyer JL (abril de 2011). "Colestasis inducida por fármacos". Hepatología . 53 (4): 1377–1387. doi :10.1002/hep.24229. PMC 3089004 . PMID  21480339. 
  23. ^ ab David, Stefan; Hamilton, James P. (1 de enero de 2010). "Lesión hepática inducida por fármacos". US Gastroenterology & Hepatology Review . 6 : 73–80. PMC 3160634 . PMID  21874146. 
  24. ^ abcdefghij Gijbels E, Vilas-Boas V, Deferm N, Devisscher L, Jaeschke H, Annaert P, Vinken M (mayo de 2019). "Mecanismos y modelos in vitro de colestasis inducida por fármacos" (PDF) . Archivos de Toxicología . 93 (5): 1169-1186. Código Bib : 2019ArTox..93.1169G. doi :10.1007/s00204-019-02437-2. PMID  30972450. S2CID  106408884.
  25. ^ Lisi DM (diciembre de 2016). "Lesión hepática inducida por fármacos: una descripción general". Farmacéutico estadounidense . 41 (12). Somerset, New: 30–4.
  26. ^ Katarey D, Verma S (diciembre de 2016). "Lesión hepática inducida por fármacos". Medicina clínica . 16 (Supl. 6): s104–s109. doi :10.7861/clinmedicine.16-6-s104. PMC 6329561 . PMID  27956449. 
  27. ^ abcdef Fernández-Murga ML, Petrov PD, Conde I, Castell JV, Goméz-Lechón MJ, Jover R (octubre de 2018). "Avances en la colestasis inducida por fármacos: perspectivas clínicas, mecanismos potenciales y sistemas in vitro". Toxicología alimentaria y química . 120 : 196–212. doi :10.1016/j.fct.2018.07.017. PMID  29990576. S2CID  51612789.
  28. ^ ab "Hepatitis colestásica". LiverTox: información clínica y de investigación sobre la lesión hepática inducida por fármacos . Bethesda (MD): Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. 2012. PMID  31689040. Consultado el 16 de noviembre de 2021 .
  29. ^ abcdefghijk Sundaram V, Björnsson ES (octubre de 2017). "Colestasis inducida por fármacos". Hepatology Communications . 1 (8): 726–735. doi :10.1002/hep4.1088. PMC 5678916 . PMID  29404489. 
  30. ^ "Síndrome del conducto biliar desaparecido", LiverTox: Información clínica y de investigación sobre la lesión hepática inducida por fármacos , Bethesda (MD): Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, 2012, PMID  31689039 , consultado el 5 de diciembre de 2021
  31. ^ "Colestasis blanda", LiverTox: información clínica y de investigación sobre la lesión hepática inducida por fármacos , Bethesda (MD): Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, 2012, PMID  31689032 , consultado el 16 de noviembre de 2021
  32. ^ abcde Yokoda RT, Carey EJ (octubre de 2019). "Colangitis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria". The American Journal of Gastroenterology . 114 (10): 1593–1605. doi :10.14309/ajg.0000000000000268. PMID  31169523. S2CID  174811274.
  33. ^ abcde Gulamhusein AF, Hirschfield GM (febrero de 2020). "Colangitis biliar primaria: patogenia y oportunidades terapéuticas". Nature Reviews. Gastroenterología y hepatología . 17 (2): 93–110. doi :10.1038/s41575-019-0226-7. PMID  31819247. S2CID  208869625.
  34. ^ abcdefgh Lleo A, Leung PS, Hirschfield GM, Gershwin EM (febrero de 2020). "La patogenia de la colangitis biliar primaria: una revisión exhaustiva". Seminarios sobre enfermedades hepáticas . 40 (1): 34–48. doi :10.1055/s-0039-1697617. PMID  31537031. S2CID  202702083.
  35. ^ Muratori P, Granito A, Pappas G, Muratori L, Quarneti C, De Molo C, et al. (Agosto de 2007). "Perfil clínico y serológico de la cirrosis biliar primaria en hombres". QJM . 100 (8): 534–535. doi : 10.1093/qjmed/hcm059 . PMID  17609225.
  36. ^ Smyk DS, Rigopoulou EI, Pares A, Billinis C, Burroughs AK, Muratori L, et al. (2012). "Diferencias de sexo asociadas con cirrosis biliar primaria". Inmunología clínica y del desarrollo . 2012 : 610504. doi : 10.1155/2012/610504 . OCLC  798290161. PMC 3369468. PMID  22693524 . 
  37. ^ Chang JC, Go S, Verhoeven AJ, Beuers U, Oude Elferink RP (abril de 2018). "Papel de la adenilil ciclasa soluble que responde al bicarbonato en la apoptosis de colangiocitos en la colangitis biliar primaria; una nueva hipótesis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1864 (4 partes B): 1232–1239. doi : 10.1016/j.bbadis.2017.09.022 . PMID  28962898.
  38. ^ ab Tanaka A (enero de 2021). "Conocimientos actuales de la colangitis biliar primaria". Hepatología clínica y molecular . 27 (1): 1–21. doi :10.3350/cmh.2020.0028. PMC 7820210 . PMID  33264835. 
  39. ^ abcdefghijklmno Lazaridis KN, LaRusso NF (septiembre de 2016). "Colangitis esclerosante primaria". The New England Journal of Medicine . 375 (12): 1161–1170. doi :10.1056/NEJMra1506330. PMC 5553912 . PMID  27653566. 
  40. ^ abcdefghijkl Dyson JK, Beuers U, Jones DE, Lohse AW, Hudson M (junio de 2018). "Colangitis esclerosante primaria". Lancet . 391 (10139): 2547–2559. doi :10.1016/S0140-6736(18)30300-3. PMID  29452711. S2CID  3333034.
  41. ^ abcdefghi Little R, Wine E, Kamath BM, Griffiths AM, Ricciuto A (junio de 2020). "Microbioma intestinal en la colangitis esclerosante primaria: una revisión". Revista mundial de gastroenterología . 26 (21): 2768–2780. doi : 10.3748/wjg.v26.i21.2768 . PMC 7284173 . PMID  32550753. 
  42. ^ Karlsen TH, Folseraas T, Thorburn D, Vesterhus M (diciembre de 2017). "Colangitis esclerosante primaria: una revisión exhaustiva". Revista de hepatología . 67 (6): 1298–1323. doi : 10.1016/j.jhep.2017.07.022 . PMID  28802875.
  43. ^ abcdefg Dean, Gregory; Hanauer, Stephen; Levitsky, Josh (2020). "El papel del intestino en la patogenia de la colangitis esclerosante primaria: evidencia e implicaciones terapéuticas". Hepatología . 72 (3): 1127–1138. doi :10.1002/hep.31311. ISSN  0270-9139. PMID  32394535. S2CID  218600521.
  44. ^ Torres, J.; Palmela, C.; Brito, H.; Bao, X.; Ruiqi, H.; Moura-Santos, P.; Silva, J. Pereira da; Oliveira, A.; Vieira, C.; Perez, K.; Itzkowitz, SH (2018). "La microbiota intestinal, los ácidos biliares y su correlación en la colangitis esclerosante primaria asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal". United European Gastroenterology Journal . 6 (1): 112–122. doi :10.1177/2050640617708953. PMC 5802676 . PMID  29435321. 
  45. ^ Sugita, Tomonori; Amano, Katsushi; Nakano, Masanori; Masubuchi, Noriko; Sugihara, Masahiro; Matsuura, Tomokazu (3 de marzo de 2015). "Análisis de la composición de ácidos biliares séricos para el diagnóstico diferencial en pacientes con enfermedad hepática". Investigación y práctica en gastroenterología . 2015 : e717431. doi : 10.1155/2015/717431 . ISSN  1687-6121. PMC 4363704. PMID 25821461  . 
  46. ^ Xie, Ai-jin; Mai, Chu-tian; Zhu, Yi-Zhun; Liu, Xian-Cheng; Xie, Ying (15 de diciembre de 2021). "Ácidos biliares como moléculas reguladoras y objetivos potenciales en enfermedades metabólicas". Ciencias de la vida . 287 : 120152. doi :10.1016/j.lfs.2021.120152. ISSN  0024-3205. PMID  34793769. S2CID  244281060.
  47. ^ abcdefghijklmnop Nguyen KD, Sundaram V, Ayoub WS (julio de 2014). "Causas atípicas de colestasis". Revista Mundial de Gastroenterología . 20 (28): 9418–9426. doi : 10.3748/wjg.v20.i28.9418 . PMC 4110573 . PMID  25071336. 
  48. ^ Jacquemin E (septiembre de 2012). "Colestasis intrahepática familiar progresiva". Clínicas e investigación en hepatología y gastroenterología . 36 (Supl. 1): S26–S35. doi :10.1016/s2210-7401(12)70018-9. PMID  23141890.
  49. ^ ab Davit-Spraul A, Fabre M, Branchereau S, Baussan C, Gonzales E, Stieger B, et al. (mayo de 2010). "Análisis de ATP8B1 y ABCB11 en 62 niños con colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC) normal con gamma-glutamil transferasa: diferencias fenotípicas entre PFIC1 y PFIC2 e historia natural". Hepatología . 51 (5): 1645–1655. doi : 10.1002/hep.23539 . PMID  20232290. S2CID  9797502.
  50. ^ Davit-Spraul A, Gonzales E, Baussan C, Jacquemin E (mayo de 2010). "El espectro de enfermedades hepáticas relacionadas con mutaciones del gen ABCB4: fisiopatología y aspectos clínicos". Seminarios en enfermedades hepáticas . 30 (2): 134–146. doi :10.1055/s-0030-1253223. PMID  20422496. S2CID  260314414.
  51. ^ Nayagam, Jeremy S.; Williamson, Catherine; Joshi, Deepak; Thompson, Richard J. (2020). "Artículo de revisión: enfermedad hepática en adultos con variantes en los genes relacionados con la colestasis ABCB11, ABCB4 y ATP8B1". Farmacología y terapéutica alimentaria . 52 (11–12): 1628–1639. doi : 10.1111/apt.16118 . ISSN  1365-2036. PMID  33070363. S2CID  224782897.
  52. ^ Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E, Krantz ID, Spinner NB, Piccoli DA (marzo de 1999). "Características del síndrome de Alagille en 92 pacientes: frecuencia y relación con el pronóstico". Hepatología . 29 (3): 822–829. doi : 10.1002/hep.510290331 . PMID  10051485. S2CID  5690401.
  53. ^ Kamath BM, Schwarz KB, Hadzić N (enero de 2010). "Síndrome de Alagille y trasplante de hígado". Revista de gastroenterología y nutrición pediátrica . 50 (1): 11–15. doi : 10.1097/mpg.0b013e3181c1601f . PMID  19949348. S2CID  22964411.
  54. ^ Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, Okajima K, Krantz ID, Genin A, et al. (julio de 1997). "Las mutaciones en el gen humano Jagged1 son responsables del síndrome de Alagille". Nature Genetics . 16 (3): 235–242. doi :10.1038/ng0797-235. PMID  9207787. S2CID  5775213.
  55. ^ McDaniell R, Warthen DM, Sanchez-Lara PA, Pai A, Krantz ID, Piccoli DA, Spinner NB (julio de 2006). "Las mutaciones de NOTCH2 causan el síndrome de Alagille, un trastorno heterogéneo de la vía de señalización de Notch". American Journal of Human Genetics . 79 (1): 169–173. doi :10.1086/505332. PMC 1474136 . PMID  16773578. 
  56. ^ Chand N, Sanyal AJ (enero de 2007). "Colestasis inducida por sepsis". Hepatología . 45 (1): 230–241. doi : 10.1002/hep.21480 . PMID  17187426. S2CID  206643.
  57. ^ Guglielmi FW, Regano N, Mazzuoli S, Fregnan S, Leogrande G, Guglielmi A, et al. (febrero de 2008). "Colestasis inducida por nutrición parenteral total". Clinics in Liver Disease . 12 (1): 97–110, viii. doi :10.1016/j.cld.2007.11.004. PMID  18242499.
  58. ^ Cavicchi M, Beau P, Crenn P, Degott C, Messing B (abril de 2000). "Prevalencia de enfermedad hepática y factores contribuyentes en pacientes que reciben nutrición parenteral domiciliaria por insuficiencia intestinal permanente". Anales de Medicina Interna . 132 (7): 525–532. doi :10.7326/0003-4819-132-7-200004040-00003. PMID  10744588. S2CID  26657365.
  59. ^ Jeejeebhoy KN (febrero de 2006). "Manejo del síndrome del intestino corto: evitar la nutrición parenteral total". Gastroenterología . 130 (2 Suppl 1): S60–S66. doi :10.1053/j.gastro.2005.10.065. PMID  16473074.
  60. ^ abcdefgh Pauli-Magnus C, Meier PJ, Stieger B (mayo de 2010). "Determinantes genéticos de la colestasis inducida por fármacos y la colestasis intrahepática del embarazo" (PDF) . Seminarios sobre enfermedades hepáticas . 30 (2): 147–159. doi :10.1055/s-0030-1253224. PMID  20422497. S2CID  260312828.
  61. ^ ab Wood AM, Livingston EG, Hughes BL, Kuller JA (febrero de 2018). "Colestasis intrahepática del embarazo: una revisión del diagnóstico y el tratamiento". Encuesta obstétrica y ginecológica . 73 (2): 103–109. doi :10.1097/OGX.0000000000000524. PMID  29480924. S2CID  3501601.
  62. ^ abcdef Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S (diciembre de 2000). "Colestasis intrahepática del embarazo: patogénesis molecular, diagnóstico y tratamiento". Journal of Hepatology . 33 (6): 1012–1021. doi :10.1016/s0168-8278(00)80139-7. PMID  11131439.
  63. ^ Smith DD, Rood KM (marzo de 2020). "Colestasis intrahepática del embarazo". Obstetricia y ginecología clínica . 63 (1): 134–151. doi :10.1097/GRF.0000000000000495. PMID  31764000. S2CID  208275376.
  64. ^ Kuntz E, Kuntz HD (2008). Libro de texto y atlas de hepatología (3.ª ed.). Heidelberg: Springer. pág. 237. ISBN 978-3-540-76839-5.OCLC 325000436  .
  65. ^ abcdefghij Deferm N, De Vocht T, Qi B, Van Brantegem P, Gijbels E, Vinken M, et al. (julio de 2019). "Conocimientos actuales sobre las complejidades que subyacen a la colestasis inducida por fármacos" (PDF) . Revisiones críticas en toxicología . 49 (6): 520–548. doi :10.1080/10408444.2019.1635081. PMID  31589080. S2CID  203849209.
  66. ^ Hagenbuch B, Dawson P (febrero de 2004). "La familia de cotransportes de sales biliares de sodio SLC10" (PDF) . Archivo Pflügers . 447 (5): 566–570. doi :10.1007/s00424-003-1130-z. PMID  12851823. S2CID  35115446.
  67. ^ abc Xiao J, Li Z, Song Y, Sun Y, Shi H, Chen D, Zhang Y (2021). "Patogénesis molecular de la colestasis intrahepática del embarazo". Revista Canadiense de Gastroenterología y Hepatología . 2021 : 6679322. doi : 10.1155/2021/6679322 . PMC 8181114. PMID  34195157 . 
  68. ^ ab Arias IM (2020). El hígado: biología y patobiología (6.ª ed.). Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. pp. 322–323. ISBN 978-1-119-43684-3.OCLC 1121424716  .
  69. ^ Rao ZZ, Zhang XW, Ding YL, Yang MY (2017). "Colestasia inducida por estrógenos mediada por miR-148a en la colestasis intrahepática del embarazo: papel de PXR/MRP3". PLOS ONE . ​​12 (6): e0178702. Bibcode :2017PLoSO..1278702R. doi : 10.1371/journal.pone.0178702 . PMC 5457162 . PMID  28575098. 
  70. ^ abc Dixon PH, Williamson C (abril de 2016). "La fisiopatología de la colestasis intrahepática del embarazo". Clínicas e investigación en hepatología y gastroenterología . 40 (2): 141–153. doi :10.1016/j.clinre.2015.12.008. PMID  26823041.
  71. ^ Piechota J, Jelski W (mayo de 2020). "Colestasis intrahepática en el embarazo: revisión de la literatura". Revista de medicina clínica . 9 (5): 1361. doi : 10.3390/jcm9051361 . PMC 7290322 . PMID  32384779. 
  72. ^ Sepe V, Festa C, Renga B, Carino A, Cipriani S, Finamore C, et al. (enero de 2016). "Información sobre la modulación selectiva de FXR. Especulación sobre el espacio químico de los ácidos biliares en el descubrimiento de agonistas potentes y selectivos". Scientific Reports . 6 (1): 19008. Bibcode :2016NatSR...619008S. doi :10.1038/srep19008. PMC 4704022 . PMID  26740187. 
  73. ^ Kumar A, Abbas AK, Aster JC (2015). Robbins y Cotran Pathologic Basis of Disease (9.ª ed.). Elsevier. págs. 821–881. ISBN 978-0-323-29639-7.
  74. ^ abcdefghijklmn Hu T, Wang H (agosto de 2021). "Transportadores de ácidos biliares hepáticos en la colestasis inducida por fármacos". Transportadores y enzimas metabolizadoras de fármacos en la toxicidad de los fármacos . págs. 307–337. doi :10.1002/9781119171003.ch10. ISBN 9781119171003. Número de identificación del sujeto  237848662.
  75. ^ Li T, Chiang JY (24 de enero de 2020). "Metabolismo de los ácidos biliares en la salud y la enfermedad". El hígado . págs. 269–285. doi :10.1002/9781119436812.ch23. ISBN 9781119436829. Número de identificación del sujeto  213748863.
  76. ^ abc Andrade RJ, Chalasani N, Björnsson ES, Suzuki A, Kullak-Ublick GA, Watkins PB, et al. (agosto de 2019). "Lesión hepática inducida por fármacos" (PDF) . Nature Reviews. Disease Primers . 5 (1): 58. doi :10.1038/s41572-019-0105-0. PMID  31439850. S2CID  201125529.
  77. ^ abcdefghijklmn Lindor KD, Talwalker JA (2008). Enfermedad hepática colestásica. Totowa, Nueva Jersey: Humana. ISBN 978-1-59745-118-5.OCLC 525070586  .
  78. ^ McIntyre N (1991). Libro de texto de Oxford sobre hepatología clínica. Oxford University Press. ISBN 0-19-261968-3.OCLC 23766801  .
  79. ^ abcd Cecil RL, Goldman L, Bennett JC (2000). Libro de texto de medicina de Cecil. WB Saunders. ISBN 0-7216-7996-X.OCLC 45544383  .
  80. ^ McGill MR (15 de diciembre de 2016). "El pasado y el presente de las aminotransferasas séricas y el futuro de los biomarcadores de lesión hepática". Revista EXCLI . 15 : 817–828. doi :10.17179/excli2016-800. PMC 5318690 . PMID  28337112. 
  81. ^ Hill PG, Sammons HG (octubre de 1967). "Una evaluación de la 5'-nucleotidasa como prueba de la función hepática". The Quarterly Journal of Medicine . 36 (144): 457–468. doi :10.1093/oxfordjournals.qjmed.a067123. PMID  6077226.
  82. ^ Gowda S, Desai PB, Hull VV, Math AA, Vernekar SN, Kulkarni SS (noviembre de 2009). "Una revisión sobre pruebas de función hepática en laboratorio". The Pan African Medical Journal . 3 : 17. PMC 2984286 . PMID  21532726. 
  83. ^ Pérez Fernández T, López Serrano P, Tomás E, Gutiérrez ML, Lledó JL, Cacho G, et al. (Enero de 2004). "Abordaje diagnóstico y terapéutico de la enfermedad hepática colestásica". Revista Española de Enfermedades Digestivas . 96 (1): 60–73. doi : 10.4321/S1130-01082004000100008 . PMID  14971998.
  84. ^ Andrzejewska M, Grzymisławski M (2018). "El papel de la ecografía intestinal en el diagnóstico de enfermedades intestinales". Przeglad Gastroenterológico . 13 (1): 1–5. doi : 10.5114/pág.2018.74554. PMC 5894446 . PMID  29657604. 
  85. ^ Reddy SI, Grace ND (febrero de 2002). "Imágenes del hígado. La perspectiva de un hepatólogo". Clinics in Liver Disease . 6 (1): 297–310, ix. doi :10.1016/s1089-3261(03)00077-1. PMID  11933595.
  86. ^ Ladd ME, Bachert P, Meyerspeer M, Moser E, Nagel AM, Norris DG, et al. (diciembre de 2018). "Pros y contras de la resonancia magnética/resonancia magnética de campo ultraalto para aplicaciones humanas". Progreso en espectroscopia de resonancia magnética nuclear . 109 : 1–50. Bibcode :2018PNMRS.109....1L. doi : 10.1016/j.pnmrs.2018.06.001 . PMID:  30527132. S2CID  : 54474265.
  87. ^ Singla S, Piraka C (diciembre de 2014). "Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica". Clinical Liver Disease . 4 (6): 133–137. doi :10.1002/cld.441. PMC 6448759 . PMID  30992940. 
  88. ^ abcde Crawford JM (2004). "Patología de la colestasis". Patogénesis molecular de la colestasis . Boston, MA: Springer US. págs. 149-169. doi :10.1007/978-1-4419-9034-1_12 (inactivo el 1 de noviembre de 2024). ISBN 978-1-4613-4767-5.{{cite book}}: CS1 maint: DOI inactive as of November 2024 (link)
  89. ^ Desmet VJ (1995). "Histopatología de la colestasis". Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Pathologie . 79 : 233–240. PMID  8600686.
  90. ^ ab Woolbright BL, Jaeschke H (noviembre de 2019). "Inflamación y muerte celular durante la colestasis: el papel evolutivo de los ácidos biliares". Gene Expression . 19 (3): 215–228. doi :10.3727/105221619x15614873062730 (inactivo el 1 de noviembre de 2024). PMC 6827039 . PMID  31253204. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of November 2024 (link)
  91. ^ ab Alagille D, Odièvre M, Gautier M, Dommergues JP (enero de 1975). "Hipoplasia ductular hepática asociada con facies característica, malformaciones vertebrales, retraso en el desarrollo físico, mental y sexual y soplo cardíaco". The Journal of Pediatrics . 86 (1): 63–71. doi :10.1016/s0022-3476(75)80706-2. PMID  803282.
  92. ^ Assy N, Jacob G, Spira G, Edoute Y (junio de 1999). "Enfoque diagnóstico de pacientes con ictericia colestásica". Revista Mundial de Gastroenterología . 5 (3): 252–262. doi : 10.3748/wjg.v5.i3.252 . PMC 4688481 . PMID  11819442. 
  93. ^ abcdefghijk Li MK, Crawford JM (febrero de 2004). "La patología de la colestasis". Seminarios sobre enfermedades hepáticas . 24 (1): 21–42. doi :10.1055/s-2004-823099. PMID  15085484. S2CID  260319594.
  94. ^ Kleiner DE (junio de 2017). "Lesión hepática inducida por fármacos: el enfoque del patólogo hepático". Clínicas de gastroenterología de Norteamérica . 46 (2): 273–296. doi :10.1016/j.gtc.2017.01.004. PMC 5434713 . PMID  28506365. 
  95. ^ Kurtovic E, Limaiem F (2021). Mallory Bodies. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  31424884. Consultado el 2 de diciembre de 2021 . {{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda )
  96. ^ Goldfischer S, Popper H, Sternlieb I (junio de 1980). "La importancia de las variaciones en la distribución del cobre en la enfermedad hepática". The American Journal of Pathology . 99 (3): 715–730. PMC 1903690 . PMID  7386600. 
  97. ^ Nagore N, Howe S, Boxer L, Scheuer PJ (febrero de 1989). "Rosetas de células hepáticas: diferencias estructurales en la colestasis y la hepatitis". Liver . 9 (1): 43–51. doi :10.1111/j.1600-0676.1989.tb00377.x. PMID  2466188.
  98. ^ Morotti RA, Jain D (junio de 2013). "Trastornos colestásicos pediátricos: enfoque del diagnóstico patológico". Surgical Pathology Clinics . 6 (2): 205–225. doi :10.1016/j.path.2013.03.001. PMID  26838972.
  99. ^ Lewis J (marzo de 2018). "Histopatología de la enfermedad hepática granulomatosa". Clinical Liver Disease . 11 (3): 77–80. doi :10.1002/cld.695. PMC 6385944 . PMID  30992794. 
  100. ^ Crawford JM (1997). "Biología celular y molecular del hígado inflamado". Current Opinion in Gastroenterology . 13 (3): 175–185. doi :10.1097/00001574-199705000-00002. ISSN  0267-1379.
  101. ^ Crawford JM, Boyer JL (julio de 1998). "Conferencias de clinicopatología: colestasis inducida por inflamación". Hepatología . 28 (1): 253–260. doi : 10.1002/hep.510280133 . PMID  9657120. S2CID  43255288.
  102. ^ Lefkowitch JH (enero de 1982). "Colestasia de los conductos biliares: un signo histopatológico ominoso relacionado con la sepsis y la "colangitis lenta""". Patología humana . 13 (1): 19–24. doi :10.1016/s0046-8177(82)80134-2. PMID  7076191.
  103. ^ Tavoloni N, Schaffner F (1985). "El epitelio biliar intrahepático en el conejillo de indias: ¿es el flujo sanguíneo de la arteria hepática esencial para mantener su función y estructura?". Hepatología . 5 (4): 666–672. doi : 10.1002/hep.1840050424 . PMID  4018739. S2CID  11216886.
  104. ^ Tănăsescu C (marzo de 2004). "Correlación entre colestasis e infección". Revista Rumana de Gastroenterología . 13 (1): 23–27. PMID  15054522.
  105. ^ Wang L, Yu WF (marzo de 2014). "Ictericia obstructiva y tratamiento perioperatorio". Acta Anaesthesiologica Taiwanica . 52 (1): 22–29. doi :10.1016/j.aat.2014.03.002. PMID  24999215.
  106. ^ de Clemente Junior CC, Bernardo WM, Franzini TP, Luz GO, Dos Santos ME, Cohen JM, et al. (agosto de 2018). "Comparación entre esfinterotomía endoscópica vs. esfinterotomía endoscópica asociada a dilatación con balón para la eliminación de cálculos de la vía biliar: una revisión sistemática y un metanálisis basado en ensayos controlados aleatorizados". Revista mundial de endoscopia gastrointestinal . 10 (8): 130–144. doi : 10.4253/wjge.v10.i8.130 . PMC 6107471 . PMID  30147845. 
  107. ^ Parikh MP, Gupta NM, Thota PN, Lopez R, Sanaka MR (abril de 2018). "Tendencias temporales en la utilización y los resultados de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica en la colangitis aguda debida a coledocolitiasis de 1998 a 2012". Surgical Endoscopy . 32 (4): 1740–1748. doi :10.1007/s00464-017-5856-7. PMID  28917018. S2CID  39106004.
  108. ^ Benites Goñi HE, Palacios Salas FV, ​​Asencios Cusihuallpa JL, Aguilar Marruecos R, Segovia Valle NS (abril de 2017). "[Desempeño de los criterios predictivos de la ASGE en el diagnóstico de coledocolitiasis en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins]". Revista de Gastroenterología del Perú . 37 (2): 111-119. PMID  28731990.
  109. ^ Ferm S, Fisher C, Hassam A, Rubin M, Kim SH, Hussain SA (2018). "Cierre endoscópico primario de la perforación duodenal secundaria a la migración de un stent biliar: informe de un caso y revisión de la literatura". Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports . 6 : 2324709618792031. doi :10.1177/2324709618792031. PMC 6088461 . PMID  30116760. 
  110. ^ Imam MH, Tejaswi S, Quraishi MN, Tabibian JH (2016). "Avances en los trastornos de las vías biliares: nuevos biomarcadores, farmacoterapias, técnicas endoscópicas y tratamiento quirúrgico". Investigación y práctica en gastroenterología . 2016 : 1583486. doi : 10.1155/2016/1583486 . PMC 5203896. PMID  28074091 . 
  111. ^ Kim JH (diciembre de 2011). "Colocación de stent endoscópico en la paliación de la obstrucción biliar maligna". Endoscopia clínica . 44 (2): 76–86. doi :10.5946/ce.2011.44.2.76. PMC 3363064 . PMID  22741117. 
  112. ^ Voegeli DR, Crummy AB, Weese JL (agosto de 1985). "Colangiografía transhepática percutánea, drenaje y biopsia en pacientes con obstrucción biliar maligna. Una alternativa a la cirugía". American Journal of Surgery . 150 (2): 243–247. doi :10.1016/0002-9610(85)90129-1. PMID  2411158.
  113. ^ Jin XY, Khan TM (septiembre de 2016). "Calidad de vida entre pacientes que sufren prurito inducido por enfermedad hepática colestásica: una revisión sistemática". Revista de la Asociación Médica de Formosa = Taiwan Yi Zhi . 115 (9): 689–702. doi : 10.1016/j.jfma.2016.05.006 . PMID  27431691.
  114. ^ Pedersen MR, Mayo MJ (marzo de 2020). "Manejo de los síntomas y complicaciones de la colestasis". Clinical Liver Disease . 15 (3): 120–124. doi :10.1002/cld.901. PMC 7128033 . PMID  32257123. 
  115. ^ Elman S, Hynan LS, Gabriel V, Mayo MJ (marzo de 2010). "La escala de prurito 5-D: una nueva medida del prurito". The British Journal of Dermatology . 162 (3): 587–593. doi :10.1111/j.1365-2133.2009.09586.x. PMC 2875190 . PMID  19995367. 
  116. ^ Kamimura K, Yokoo T, Kamimura H, Sakamaki A, Abe S, Tsuchiya A, et al. (12 de junio de 2017). "Eficacia y seguridad a largo plazo del clorhidrato de nalfurafina en el prurito en pacientes con enfermedad hepática crónica: análisis basados ​​en resultados informados por el paciente". PLOS ONE . ​​12 (6): e0178991. Bibcode :2017PLoSO..1278991K. doi : 10.1371/journal.pone.0178991 . PMC 5467861 . PMID  28604788. 
  117. ^ Kaplan MM, Elta GH, Furie B, Sadowski JA, Russell RM (septiembre de 1988). "Nutrición con vitaminas liposolubles en la cirrosis biliar primaria". Gastroenterología . 95 (3): 787–792. doi : 10.1016/s0016-5085(88)80029-5 . PMID  3396823.
  118. ^ Wang C, Zhao P, Liu W (2014). "Riesgo de enfermedad arterial coronaria incidental en pacientes con cirrosis biliar primaria". Revista internacional de medicina clínica y experimental . 7 (9): 2921–2924. PMC 4211810 . PMID  25356160. 
  119. ^ Frezza M, Surrenti C, Manzillo G, Fiaccadori F, Bortolini M, Di Padova C (julio de 1990). "S-adenosilmetionina oral en el tratamiento sintomático de la colestasis intrahepática. Un estudio doble ciego, controlado con placebo". Gastroenterología . 99 (1): 211–215. doi : 10.1016/0016-5085(90)91250-A . PMID  2188871.
  120. ^ Hirvioja ML, Tuimala R, Vuori J (febrero de 1992). "El tratamiento de la colestasis intrahepática del embarazo con dexametasona". British Journal of Obstetrics and Gynaecology . 99 (2): 109–111. doi :10.1111/j.1471-0528.1992.tb14465.x. PMID  1554659. S2CID  2391542.
  121. ^ Floreani A, Mangini C (enero de 2018). "Colangitis biliar primaria: terapia antigua y novedosa". Revista Europea de Medicina Interna . 47 : 1–5. doi :10.1016/j.ejim.2017.06.020. PMID  28669591.
  122. ^ Corpechot C, Abenavoli L, Rabahi N, Chrétien Y, Andréani T, Johanet C, et al. (septiembre de 2008). "Respuesta bioquímica al ácido ursodesoxicólico y pronóstico a largo plazo en cirrosis biliar primaria". Hepatología . 48 (3): 871–877. doi :10.1002/hep.22428. PMID  18752324. S2CID  40564903.
  123. ^ Parés A, Caballería L, Rodés J (marzo de 2006). "Excelente supervivencia a largo plazo en pacientes con cirrosis biliar primaria y respuesta bioquímica al ácido ursodesoxicólico". Gastroenterología . 130 (3): 715–720. doi : 10.1053/j.gastro.2005.12.029 . PMID  16530513.
  124. ^ ab Nevens F, Andreone P, Mazzella G, Strasser SI, Bowlus C, Invernizzi P, et al. (agosto de 2016). "Un ensayo controlado con placebo de ácido obeticólico en la colangitis biliar primaria". The New England Journal of Medicine . 375 (7): 631–643. doi : 10.1056/NEJMoa1509840 . PMID  27532829. S2CID  205099018.
  125. ^ Hirschfield GM, Beuers U, Corpechot C, Invernizzi P, Jones D, Marzioni M, Schramm C (julio de 2017). "Pautas de práctica clínica de la EASL: diagnóstico y tratamiento de pacientes con colangitis biliar primaria" (PDF) . Journal of Hepatology . 67 (1): 145–172. doi :10.1016/j.jhep.2017.03.022. PMID  28427765.
  126. ^ Lindor KD (marzo de 1997). "Ursodiol para la colangitis esclerosante primaria. Grupo de estudio de la Mayo sobre colangitis esclerosante primaria y ácido ursodesoxicólico". The New England Journal of Medicine . 336 (10): 691–695. doi : 10.1056/NEJM199703063361003 . PMID  9041099.
  127. ^ ab Beuers U, Trauner M, Jansen P, Poupon R (abril de 2015). "Nuevos paradigmas en el tratamiento de la colestasis hepática: desde UDCA hasta FXR, PXR y más allá". Journal of Hepatology . 62 (1 Suppl): S25–S37. doi : 10.1016/j.jhep.2015.02.023 . PMID  25920087.
  128. ^ ab de Vries E, Beuers U (enero de 2017). "Manejo de la enfermedad colestásica en 2017". Liver International . 37 (Supl 1): 123–129. doi : 10.1111/liv.13306 . PMID  28052628. S2CID  19312830.
  129. ^ ab Levy C, Peter JA, Nelson DR, Keach J, Petz J, Cabrera R, et al. (enero de 2011). "Estudio piloto: fenofibrato para pacientes con cirrosis biliar primaria y una respuesta incompleta al ácido ursodesoxicólico". Farmacología y terapéutica alimentaria . 33 (2): 235–242. doi : 10.1111/j.1365-2036.2010.04512.x . PMID  21083674. S2CID  5243731.
  130. ^ Corpechot C, Chazouillères O, Rousseau A, Guyader D, Habersetzer F, Mathurin P, et al. (2017). "Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de 2 años de duración sobre bezafibrato para el tratamiento de la colangitis biliar primaria en pacientes con respuesta bioquímica inadecuada a la terapia con ácido ursodesoxicólico (Bezurso)". Journal of Hepatology . 1(S) (66): S89. doi :10.1016/S0168-8278(17)30442-7. ISSN  0168-8278.
  131. ^ Reig A, Sesé P, Parés A (enero de 2018). "Efectos del bezafibrato sobre el resultado y el prurito en la colangitis biliar primaria con respuesta subóptima al ácido ursodesoxicólico". La Revista Estadounidense de Gastroenterología . 113 (1): 49–55. doi :10.1038/ajg.2017.287. PMID  29016567. S2CID  205105216.
  132. ^ Iwasaki S, Ohira H, Nishiguchi S, Zeniya M, Kaneko S, Onji M, et al. (junio de 2008). "La eficacia de la terapia combinada de ácido ursodesoxicólico y bezafibrato para la cirrosis biliar primaria: un estudio prospectivo multicéntrico". Investigación en Hepatología . 38 (6): 557–564. doi :10.1111/j.1872-034X.2007.00305.x. PMID  18452482. S2CID  36861916.
  133. ^ Trauner M, Fuchs CD, Halilbasic E, Paumgartner G (abril de 2017). "Nuevos conceptos terapéuticos en el transporte y la señalización de ácidos biliares para el tratamiento de la colestasis". Hepatología . 65 (4): 1393–1404. doi : 10.1002/hep.28991 . PMID  27997980. S2CID  205903643.
  134. ^ Ding L, Yang L, Wang Z, Huang W (marzo de 2015). "Receptor nuclear de ácidos biliares FXR y enfermedades del sistema digestivo". Acta Pharmaceutica Sinica B . 5 (2): 135–144. doi :10.1016/j.apsb.2015.01.004. PMC 4629217 . PMID  26579439. 
  135. ^ Kowdley KV, Luketic V, Chapman R, Hirschfield GM, Poupon R, Schramm C, et al. (mayo de 2018). "Un ensayo aleatorizado de monoterapia con ácido obeticólico en pacientes con colangitis biliar primaria". Hepatología . 67 (5): 1890–1902. doi :10.1002/hep.29569. PMC 5947631 . PMID  29023915. 
  136. ^ Eslam M, Alvani R, Shiha G (diciembre de 2019). "Ácido obeticólico: hacia la primera aprobación para la EHNA". Lancet . 394 (10215): 2131–2133. doi :10.1016/S0140-6736(19)32963-0. PMID  31813639. S2CID  208652249.
  137. ^ Samur S, Klebanoff M, Banken R, Pratt DS, Chapman R, Ollendorf DA, et al. (marzo de 2017). "Impacto clínico a largo plazo y rentabilidad del ácido obeticólico para el tratamiento de la colangitis biliar primaria". Hepatología . 65 (3): 920–928. doi : 10.1002/hep.28932 . PMID  27906472. S2CID  20776738.
  138. ^ Assis DN, Abdelghany O, Cai SY, Gossard AA, Eaton JE, Keach JC, et al. (febrero de 2017). "Terapia de combinación de ácido retinoico all-trans con ácido ursodesoxicólico en pacientes con colangitis esclerosante primaria: un estudio piloto en humanos". Journal of Clinical Gastroenterology . 51 (2): e11–e16. doi :10.1097/MCG.0000000000000591. PMC 5218875 . PMID  27428727. 
  139. ^ Trauner M, Fickert P, Halilbasic E, Moustafa T (2008). "Lecciones del concepto de bilis tóxica para la patogénesis y el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas". Wiener Medizinische Wochenschrift . 158 (19–20): 542–548. doi :10.1007/s10354-008-0592-1. PMID  18998069. S2CID  25907527.
  140. ^ Dumont M, Erlinger S, Uchman S (julio de 1980). "Hipercoleresis inducida por ácido ursodesoxicólico y ácido 7-cetolitocólico en la rata: posible papel del transporte de bicarbonato". Gastroenterología . 79 (1): 82–89. doi :10.1016/0016-5085(80)90078-5. PMID  7380227.
  141. ^ Fickert P, Hirschfield GM, Denk G, Marschall HU, Altorjay I, Färkkilä M, et al. (septiembre de 2017). "El ácido norursodesoxicólico mejora la colestasis en la colangitis esclerosante primaria". Revista de hepatología . 67 (3): 549–558. doi : 10.1016/j.jhep.2017.05.009 . hdl : 2437/248251 . PMID  28529147.
  142. ^ Van de Water J, Ansari A, Prindiville T, Coppel RL, Ricalton N, Kotzin BL, et al. (febrero de 1995). "Heterogeneidad de clones de células T autorreactivas específicos para el componente E2 del complejo de piruvato deshidrogenasa en cirrosis biliar primaria". The Journal of Experimental Medicine . 181 (2): 723–733. doi :10.1084/jem.181.2.723. PMC 2191887 . PMID  7836925. 
  143. ^ Tsuda M, Moritoki Y, Lian ZX, Zhang W, Yoshida K, Wakabayashi K, et al. (febrero de 2012). "Efectos bioquímicos e inmunológicos del rituximab en pacientes con cirrosis biliar primaria y una respuesta incompleta al ácido ursodesoxicólico". Hepatología . 55 (2): 512–521. doi : 10.1002/hep.24748 . PMID  22006563. S2CID  39002609.
  144. ^ Hirschfield GM, Liu X, Xu C, Lu Y, Xie G, Lu Y, et al. (junio de 2009). "Cirrosis biliar primaria asociada con variantes de HLA, IL12A e IL12RB2". The New England Journal of Medicine . 360 (24): 2544–2555. doi :10.1056/NEJMoa0810440. PMC 2857316 . PMID  19458352. 
  145. ^ Qian C, Jiang T, Zhang W, Ren C, Wang Q, Qin Q, et al. (octubre de 2013). "Aumento de la expresión de IL-23 e IL-17 en células sanguíneas periféricas de pacientes con cirrosis biliar primaria". Cytokine . 64 (1): 172–180. doi :10.1016/j.cyto.2013.07.005. PMID  23910013.
  146. ^ Woodhouse CA, Patel VC, Singanayagam A, Shawcross DL (enero de 2018). "Artículo de revisión: el microbioma intestinal como objetivo terapéutico en la patogénesis y el tratamiento de la enfermedad hepática crónica". Farmacología y terapéutica alimentaria . 47 (2): 192–202. doi : 10.1111/apt.14397 . PMID  29083037. S2CID  36556605.
  147. ^ Damman JL, Rodriguez EA, Ali AH, Buness CW, Cox KL, Carey EJ, Lindor KD (abril de 2018). "Artículo de revisión: evidencia de que la vancomicina es una opción terapéutica para la colangitis esclerosante primaria". Farmacología y terapéutica alimentaria . 47 (7): 886–895. doi : 10.1111/apt.14540 . PMID  29411404. S2CID  3752599.
  148. ^ Tabibian JH, Weeding E, Jorgensen RA, Petz JL, Keach JC, Talwalkar JA, Lindor KD (marzo de 2013). "Ensayo clínico aleatorizado: vancomicina o metronidazol en pacientes con colangitis esclerosante primaria: un estudio piloto". Farmacología y terapéutica alimentaria . 37 (6): 604–612. doi : 10.1111/apt.12232 . PMID  23384404. S2CID  22419224.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cholestasis&oldid=1260146330"