Célula asesina natural
Tipo de linfocito citotóxico
Célula asesina natural
Célula asesina natural humana, micrografía electrónica de barrido coloreada
Detalles
SistemaSistema inmunitario
FunciónLinfocito citotóxico
Identificadores
MallaD007694
FMA63147
Términos anatómicos de microanatomía
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Las células asesinas naturales , también conocidas como células NK , son un tipo de linfocito citotóxico crítico para el sistema inmunológico innato . Son un tipo de linfocitos granulares grandes [1] [2] (LGL), y pertenecen a la familia de rápida expansión de células linfoides innatas (ILC) conocidas y representan el 5-20% de todos los linfocitos circulantes en humanos. [3] El papel de las células NK es análogo al de las células T citotóxicas en la respuesta inmune adaptativa de los vertebrados . Las células NK proporcionan respuestas rápidas a las células infectadas por virus , células estresadas, células tumorales y otros patógenos intracelulares basadas en señales de varios receptores activadores e inhibidores. La mayoría de las células inmunes detectan el antígeno presentado en el complejo principal de histocompatibilidad I (MHC-I) en las superficies celulares infectadas, pero las células NK pueden reconocer y matar células estresadas en ausencia de anticuerpos y MHC, lo que permite una reacción inmune mucho más rápida. Se les llamó "asesinos naturales" debido a la noción de que no requieren activación para matar células que carecen de marcadores "propios" de MHC clase I. [ 4] Esta función es especialmente importante porque las células dañinas que carecen de marcadores MHC I no pueden ser detectadas y destruidas por otras células inmunes, como las células de linfocitos T.

Las células NK se pueden identificar por la presencia de CD56 y la ausencia de CD3 (CD56 + , CD3 − ). [5] Las células NK se diferencian del progenitor linfoide innato común CD127 + , [6] que se encuentra aguas abajo del progenitor linfoide común del que también se derivan los linfocitos B y T. [6] [7] Se sabe que las células NK se diferencian y maduran en la médula ósea , los ganglios linfáticos , el bazo , las amígdalas y el timo , donde luego ingresan a la circulación. [8] Las células NK se diferencian de las células T asesinas naturales (NKT) fenotípicamente, por su origen y por sus respectivas funciones efectoras; a menudo, la actividad de las células NKT promueve la actividad de las células NK al secretar interferón gamma . A diferencia de las células NKT, las células NK no expresan receptores de antígenos de células T (TCR) ni el marcador pan T CD3 ni los receptores de células B de inmunoglobulinas (Ig) de superficie , pero suelen expresar los marcadores de superficie CD16 (FcγRIII) y CD57 en humanos, NK1.1 o NK1.2 en ratones C57BL/6 . El marcador de superficie celular NKp46 constituye, por el momento, otro marcador de células NK de preferencia, expresándose tanto en humanos, en varias cepas de ratones (incluidos los ratones BALB/c ) y en tres especies comunes de monos. [9] [10]

Además de la inmunidad innata , los receptores de células NK activadores e inhibidores desempeñan papeles funcionales importantes en la autotolerancia y el mantenimiento de la actividad de las células NK. Las células NK también desempeñan un papel en la respuesta inmunitaria adaptativa : [11] numerosos experimentos han demostrado su capacidad para adaptarse fácilmente al entorno inmediato y formular una memoria inmunológica específica de antígeno , fundamental para responder a infecciones secundarias con el mismo antígeno. [12] El papel de las células NK tanto en la respuesta inmunitaria innata como en la adaptativa está adquiriendo cada vez más importancia en la investigación que utiliza la actividad de las células NK como una posible terapia contra el cáncer y la terapia contra el VIH. [13] [14]

Historia temprana

En los primeros experimentos sobre citotoxicidad mediada por células contra células tumorales diana, tanto en pacientes con cáncer como en modelos animales, los investigadores observaron constantemente lo que se denominó una reactividad "natural", es decir, una determinada población de células parecía ser capaz de destruir células tumorales sin haber sido sensibilizadas previamente a ellas. El primer estudio publicado que afirmaba que las células linfoides no tratadas eran capaces de conferir una inmunidad natural a los tumores fue realizado por el Dr. Henry Smith en la Facultad de Medicina de la Universidad de Leeds en 1966 [15], lo que llevó a la conclusión de que el "fenómeno parecía ser una expresión de mecanismos de defensa contra el crecimiento tumoral presentes en ratones normales". Otros investigadores también habían hecho observaciones similares, pero como estos descubrimientos eran incompatibles con el modelo establecido en ese momento, muchos consideraron inicialmente que estas observaciones eran artefactos [16] .

En 1973, se había establecido la actividad de "asesinato natural" en una amplia variedad de especies, y se postuló la existencia de un linaje separado de células que poseían esta capacidad. El descubrimiento de que un tipo único de linfocito era responsable de la citotoxicidad "natural" o espontánea fue realizado a principios de la década de 1970 por el estudiante de doctorado Rolf Kiessling y el investigador postdoctoral Hugh Pross, en el ratón, [17] y por Hugh Pross y el estudiante de doctorado Mikael Jondal en el ser humano. [18] [19] El trabajo en ratones y seres humanos se llevó a cabo bajo la supervisión de los profesores Eva Klein y Hans Wigzell, respectivamente, del Instituto Karolinska de Estocolmo. La investigación de Kiessling se centró en la capacidad bien caracterizada de los linfocitos T para atacar a las células tumorales contra las que habían sido inmunizados previamente. Pross y Jondal estaban estudiando la citotoxicidad mediada por células en sangre humana normal y el efecto de la eliminación de varias células portadoras de receptores en esta citotoxicidad. Más tarde ese mismo año, Ronald Herberman publicó datos similares con respecto a la naturaleza única de la célula efectora del ratón. [20] Los datos humanos fueron confirmados, en su mayor parte, por West et al. [21] utilizando técnicas similares y la misma línea celular diana eritroleucémica, K562 . K562 es altamente sensible a la lisis por células NK humanas y, a lo largo de las décadas, el ensayo de liberación de cromo K562 51 se ha convertido en el ensayo más comúnmente utilizado para detectar la actividad funcional de las NK humanas. [22] Su uso casi universal ha significado que los datos experimentales pueden compararse fácilmente por diferentes laboratorios en todo el mundo.

Mediante centrifugación de densidad discontinua y, posteriormente, anticuerpos monoclonales , se asignó la capacidad natural de matar al subconjunto de linfocitos granulares grandes conocidos hoy como células NK. La demostración de que los linfocitos granulares grandes aislados por gradiente de densidad eran responsables de la actividad NK humana, realizada por Timonen y Saksela en 1980, [23] fue la primera vez que se visualizaron células NK al microscopio y fue un gran avance en el campo.

Tipos

Las células NK se pueden clasificar como CD56 brillante o CD56 tenue . [24] [25] [5] Las células NK CD56 brillante son similares a las células T auxiliares en ejercer su influencia mediante la liberación de citocinas . [25] Las células NK CD56 brillante constituyen la mayoría de las células NK, y se encuentran en la médula ósea, el tejido linfoide secundario, el hígado y la piel. [5] Las células NK CD56 brillante se caracterizan por su eliminación preferencial de células altamente proliferativas, [26] y, por lo tanto, podrían tener un papel inmunorregulador. Las células NK CD56 tenue se encuentran principalmente en la sangre periférica , [5] y se caracterizan por su capacidad de eliminación de células. [25] Las células NK CD56 tenue son siempre CD16 positivas (CD16 es el mediador clave de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos o ADCC). [25] CD56 brillante puede pasar a CD56 tenue al adquirir CD16. [5]

Las células NK pueden eliminar las células infectadas por el virus a través de ADCC mediada por CD16. [27] Todos los pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) muestran células NK CD56 brillantes agotadas, pero las CD56 oscuras solo se agotan en pacientes con COVID-19 grave. [27]

Receptores

El ligando HLA para KIR

Los receptores de células NK también se pueden diferenciar en función de su función. Los receptores de citotoxicidad natural inducen directamente la apoptosis (muerte celular) después de unirse al ligando Fas , lo que indica directamente la infección de una célula. Los receptores independientes del MHC (descritos anteriormente) utilizan una vía alternativa para inducir la apoptosis en las células infectadas. La activación de las células asesinas naturales está determinada por el equilibrio de la estimulación de los receptores inhibidores y activadores. Por ejemplo, si la señalización del receptor inhibidor es más prominente, entonces se inhibirá la actividad de las células NK; de manera similar, si la señal activadora es dominante, entonces se producirá la activación de las células NK. [28]

Estructura de la proteína NKG2D

Los tipos de receptores de células NK (con miembros inhibidores y algunos activadores) se diferencian por su estructura; a continuación se presentan algunos ejemplos:

Estructura de la proteína NKp44

Activación de receptores

  • Los Ly49 (homodímeros), receptores relativamente antiguos de la familia de lectinas de tipo C, tienen presencia multigénica en ratones, mientras que los humanos solo tienen un Ly49 pseudogénico , el receptor para las moléculas MHC I clásicas (polimórficas).
  • Los receptores de citotoxicidad natural ( NCR ), proteínas transmembrana tipo 1 de la superfamilia de las inmunoglobulinas, median la eliminación de las células NK y la liberación de IFNγ al ser estimulados . Se unen a ligandos virales como las hemaglutininas y las hemaglutinin-neuraminidasas, algunos ligandos bacterianos y ligandos celulares relacionados con el crecimiento tumoral como el PCNA .
  • CD16 (FcγIIIA) desempeña un papel en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos ; en particular, se unen ainmunoglobulina G.
  • TLR – Los receptores tipo Toll son receptores que pertenecen al grupo de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que son típicos de las células de inmunidad innata pero que también se expresan en las células NK. Reconocen PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos) y DAMP (patrones moleculares asociados a daños) como sus ligandos. Estos receptores son cruciales para la inducción de la respuesta inmunitaria . La inducción de TLR amplifica la respuesta inmunitaria al promover la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias y, en última instancia, conduce a la activación de las funciones efectoras de las células NK. [29] Por lo tanto, las células NK reaccionan directamente a la presencia de patógenos en su entorno. Aparte de TLR-10, las células NK expresan todos los TLR humanos, aunque en varios niveles. Las células NK expresan niveles altos de TLR-1 , niveles moderados de TLR-2 , TLR-3 , TLR-5 y TLR-6 , ​​niveles bajos de TLR-4 , TLR-8 y TLR-9 y niveles muy bajos de TLR-7 . [30] Los receptores TLR se expresan constitucionalmente independientemente de su estado de activación y cooperan con citocinas y quimiocinas en la activación de las células asesinas naturales. [31] Estos receptores se expresan extracelularmente en la superficie celular o endosómicamente dentro de los endosomas . Aparte de TLR-3 y TLR-4, todos los TLR envían señales a través de la proteína adaptadora MyD88 que finalmente conduce principalmente a la activación de NF-κB . Las señales de TLR-3 a través de la proteína adaptadora TRIF y TLR-4 pueden cambiar entre la señalización a través de MyD88 y TRIF respectivamente. La inducción de diferentes TLR conduce a una activación distinta de las funciones de las células NK. [32]

Receptores inhibidores

  • Los receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) pertenecen a una familia multigénica de receptores de dominio extracelular tipo Ig de evolución más reciente ; están presentes en primates no humanos y son los principales receptores tanto para el MHC I clásico ( HLA-A , HLA-B , HLA-C ) como para el Mamu-G no clásico ( HLA-G ) en primates. Algunos KIR son específicos para ciertos subtipos de HLA. La mayoría de los KIR son inhibidores y dominantes. Las células normales expresan MHC clase 1, por lo que son reconocidas por los receptores KIR y se inhibe la muerte de células NK. [8]
  • CD94/NKG2 (heterodímeros), un receptor de la familia de lectinas de tipo C, se conserva tanto en roedores como en primates e identifica moléculas MHC I no clásicas (también no polimórficas), como HLA-E . La expresión de HLA-E en la superficie celular depende de la presencia de un epítopo de péptido nonámero derivado de la secuencia señal de las moléculas MHC de clase I clásicas, que se genera por la acción secuencial de la peptidasa del péptido señal y el proteasoma . Aunque indirecta, esta es una forma de examinar los niveles de moléculas HLA clásicas (polimórficas).
  • ILT o LIR (receptor similar a inmunoglobulina): son miembros recientemente descubiertos de la familia de receptores de Ig.
  • Los Ly49 (homodímeros) tienen isoformas activadoras e inhibidoras. Son altamente polimórficos a nivel de población; aunque no están relacionados estructuralmente con los KIR, son los homólogos funcionales de los KIR en ratones, incluido el patrón de expresión. Los Ly49 son receptores para moléculas MHC I clásicas (polimórficas).

Función

Apoptosis celular mediada por gránulos citolíticos

Las células NK son citotóxicas ; pequeños gránulos en su citoplasma contienen proteínas como perforina y proteasas conocidas como granzimas . Al liberarse cerca de una célula destinada a ser eliminada, la perforina forma poros en la membrana celular de la célula diana, creando un canal acuoso a través del cual las granzimas y las moléculas asociadas pueden ingresar, induciendo la apoptosis o la lisis celular osmótica. La distinción entre apoptosis y lisis celular es importante en inmunología : la lisis de una célula infectada por un virus podría liberar potencialmente los viriones , mientras que la apoptosis conduce a la destrucción del virus en su interior. Las α-defensinas , moléculas antimicrobianas, también son secretadas por las células NK y matan directamente a las bacterias al alterar sus paredes celulares de una manera análoga a la de los neutrófilos . [8]

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)

Las células infectadas se opsonizan rutinariamente con anticuerpos para su detección por las células inmunes. Los anticuerpos que se unen a los antígenos pueden ser reconocidos por los receptores FcγRIII ( CD16 ) expresados ​​en las células NK, lo que resulta en la activación de las NK, la liberación de gránulos citolíticos y la consiguiente apoptosis celular . Este es un mecanismo de eliminación importante de algunos anticuerpos monoclonales como rituximab (Rituxan) , ofatumumab (Azzera) y otros. La contribución de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos a la eliminación de células tumorales se puede medir con una prueba específica que utiliza NK-92 , una línea inmortal de células similares a NK autorizadas a NantKwest, Inc.: la respuesta de las células NK-92 que han sido transfectadas con un receptor Fc de alta afinidad se compara con la del NK-92 de "tipo salvaje" que no expresa el receptor Fc. [33]

Activación de linfocitos T citotóxicos (CTL) y células NK inducidas por citocinas

Las citocinas desempeñan un papel crucial en la activación de las células NK. Como son moléculas de estrés liberadas por las células tras una infección viral, sirven para señalar a las células NK la presencia de patógenos virales en la zona afectada. Las citocinas implicadas en la activación de las células NK incluyen IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 y CCL5 . Las células NK se activan en respuesta a interferones o citocinas derivadas de macrófagos. Sirven para contener las infecciones virales mientras que la respuesta inmunitaria adaptativa genera células T citotóxicas específicas de antígeno que pueden eliminar la infección. Las células NK actúan para controlar las infecciones virales mediante la secreción de IFNγ y TNFα . El IFNγ activa los macrófagos para la fagocitosis y la lisis, y el TNFα actúa para promover la eliminación directa de las células tumorales NK. Los pacientes con deficiencia de células NK resultan muy susceptibles a las fases tempranas de la infección por el virus del herpes. [Cita requerida]

Hipótesis de la falta del “yo”

Diagrama esquemático que indica las actividades complementarias de las células T citotóxicas y las células NK

Para que las células NK defiendan al cuerpo contra virus y otros patógenos , requieren mecanismos que permitan determinar si una célula está infectada o no. Los mecanismos exactos siguen siendo objeto de investigación actual, pero se cree que interviene el reconocimiento de un estado de "yo alterado". Para controlar su actividad citotóxica, las células NK poseen dos tipos de receptores de superficie : receptores activadores y receptores inhibidores, incluidos los receptores de inmunoglobulina de células asesinas . La mayoría de estos receptores no son exclusivos de las células NK y también pueden estar presentes en algunos subconjuntos de células T.

Los receptores inhibidores reconocen alelos de MHC de clase I , lo que podría explicar por qué las células NK matan preferentemente a las células que poseen niveles bajos de moléculas de MHC de clase I. Este modo de interacción de las células NK con el objetivo se conoce como "reconocimiento de sí mismo faltante", un término acuñado por Klas Kärre y colaboradores a finales de los 90. Las moléculas de MHC de clase I son el principal mecanismo por el cual las células muestran antígenos virales o tumorales a las células T citotóxicas. Una adaptación evolutiva común a esto se ve tanto en microbios intracelulares como en tumores: la regulación negativa crónica de las moléculas de MHC I, que hace que las células afectadas sean invisibles a las células T, lo que les permite evadir la inmunidad mediada por células T. Las células NK aparentemente evolucionaron como una respuesta evolutiva a esta adaptación (la pérdida del MHC elimina la acción de CD4/CD8, por lo que otra célula inmune evolucionó para cumplir la función). [34]

Vigilancia de células tumorales

Las células asesinas naturales a menudo carecen de receptores de superficie celular específicos de antígeno, por lo que son parte de la inmunidad innata, es decir, capaces de reaccionar inmediatamente sin exposición previa al patógeno. Tanto en ratones como en humanos, se puede ver que las NK desempeñan un papel en la inmunovigilancia tumoral al inducir directamente la muerte de las células tumorales (las NK actúan como linfocitos efectores citolíticos), incluso en ausencia de moléculas de adhesión de superficie y péptidos antigénicos. Este papel de las células NK es fundamental para el éxito inmunológico, particularmente porque las células T son incapaces de reconocer patógenos en ausencia de antígenos de superficie. [4] La detección de células tumorales da como resultado la activación de las células NK y la consiguiente producción y liberación de citocinas.

Si las células tumorales no causan inflamación, también se considerarán propias y no inducirán una respuesta de células T. Las células NK producen varias citocinas, incluido el factor de necrosis tumoral α ( TNFα ), IFNγ e interleucina ( IL-10 ). TNFα e IL-10 actúan como proinflamatorios e inmunosupresores, respectivamente. La activación de las células NK y la posterior producción de células efectoras citolíticas afecta a los macrófagos , las células dendríticas y los neutrófilos , lo que posteriormente permite respuestas de células T y B específicas de antígeno. En lugar de actuar a través de receptores específicos de antígeno, la lisis de las células tumorales por las células NK está mediada por receptores alternativos, incluidos NKG2D , NKp44, NKp46, NKp30 y DNAM. [28] NKG2D es un homodímero unido por disulfuro que reconoce varios ligandos, incluidos ULBP y MICA , que normalmente se expresan en las células tumorales. Se ha estudiado el papel de la interfaz entre células dendríticas y células NK en la inmunobiología y se ha definido como fundamental para la comprensión del complejo sistema inmunológico. [ cita requerida ]

Las células NK, junto con los macrófagos y varios otros tipos de células, expresan la molécula del receptor Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16), un receptor bioquímico activador que se une a la porción Fc de los anticuerpos de clase IgG . Esto permite que las células NK se dirijan a las células contra las que ha habido una respuesta humoral y lisen las células a través de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC). Esta respuesta depende de la afinidad del receptor Fc expresado en las células NK, que puede tener una afinidad alta, intermedia y baja por la porción Fc del anticuerpo. Esta afinidad está determinada por el aminoácido en la posición 158 de la proteína, que puede ser fenilalanina (alelo F) o valina (alelo V). Los individuos con FcRgammRIII de alta afinidad (alelo 158 V/V) responden mejor a la terapia con anticuerpos. Esto se ha demostrado en pacientes con linfoma que recibieron el anticuerpo Rituxan. Los pacientes que expresan el alelo 158 V/V tuvieron una mejor respuesta antitumoral. Solo el 15-25% de la población expresa el alelo 158 V/V. Para determinar la contribución de los anticuerpos monoclonales a la ADCC, se transfectaron células NK-92 (una línea celular NK "pura") con el gen del FcR de alta afinidad.

Eliminación de células senescentes

Las células asesinas naturales (células NK) y los macrófagos desempeñan un papel importante en la eliminación de células senescentes . [35] Las células asesinas naturales matan directamente a las células senescentes y producen citocinas que activan a los macrófagos que eliminan las células senescentes. [35]

Las células asesinas naturales pueden utilizar los receptores NKG2D para detectar células senescentes y matarlas utilizando la proteína citolítica formadora de poros perforina . [36] Los linfocitos T citotóxicos CD8+ también utilizan los receptores NKG2D para detectar células senescentes y promover la muerte de manera similar a las células NK. [36] Por ejemplo, en pacientes con enfermedad de Parkinson, los niveles de células asesinas naturales se elevan a medida que degradan los agregados de alfa-sinucleína, destruyen neuronas senescentes y atenúan la neuroinflamación por leucocitos en el sistema nervioso central. [37]

Características adaptativas de las células NK: células NK "similares a la memoria", "adaptativas" y de memoria

La capacidad de generar células de memoria después de una infección primaria y la consiguiente activación y respuesta inmunitaria rápida a infecciones sucesivas por el mismo antígeno es fundamental para el papel que desempeñan las células T y B en la respuesta inmunitaria adaptativa. Durante muchos años, se ha considerado que las células NK forman parte del sistema inmunitario innato. Sin embargo, recientemente, la evidencia creciente sugiere que las células NK pueden mostrar varias características que generalmente se atribuyen a las células inmunitarias adaptativas (por ejemplo, las respuestas de las células T), como la expansión y contracción dinámicas de subconjuntos, una mayor longevidad y una forma de memoria inmunológica, caracterizada por una respuesta más potente tras un desafío secundario con el mismo antígeno. [38] [39] En ratones, la mayoría de las investigaciones se llevaron a cabo con citomegalovirus murino (MCMV) y en modelos de reacciones de hipersensibilidad a hapteno. Especialmente, en el modelo MCMV, se descubrieron funciones de memoria protectora de las células NK inducidas por MCMV [40] y se demostró que el reconocimiento directo del ligando MCMV m157 por el receptor Ly49 era crucial para la generación de respuestas adaptativas de las células NK. [40] En humanos, la mayoría de los estudios se han centrado en la expansión de un subconjunto de células NK que llevan el receptor activador NKG2C ( KLRC2 ). Dichas expansiones se observaron principalmente en respuesta al citomegalovirus humano (HCMV), [41] pero también en otras infecciones, incluyendo Hantavirus , virus Chikungunya , VIH o hepatitis viral . Sin embargo, si estas infecciones virales desencadenan la expansión de células NK NKG2C+ adaptativas o si otras infecciones resultan en la reactivación del HCMV latente (como se sugiere para la hepatitis [42] ), sigue siendo un campo de estudio. En particular, investigaciones recientes sugieren que las células NK adaptativas pueden usar el receptor activador NKG2C ( KLRC2 ) para unirse directamente a antígenos peptídicos derivados del citomegalovirus humano y responder al reconocimiento del péptido con activación, expansión y diferenciación, [43] un mecanismo de respuesta a infecciones virales que anteriormente solo se conocía para las células T del sistema inmunológico adaptativo .

Función de las células NK durante el embarazo

Como la mayoría de los embarazos involucran a dos padres que no son compatibles en cuanto a los tejidos, para que el embarazo sea exitoso es necesario suprimir el sistema inmunológico de la madre . Se cree que las células NK son un tipo celular importante en este proceso. [44] Estas células se conocen como " células NK uterinas " (células uNK) y se diferencian de las células NK periféricas. Pertenecen al subconjunto de células NK brillantes CD56 , potentes en la secreción de citocinas, pero con baja capacidad citotóxica y relativamente similares a las células NK brillantes CD56 periféricas , con un perfil de receptores ligeramente diferente. [44] Estas células uNK son los leucocitos más abundantes presentes en el útero al comienzo del embarazo, y representan alrededor del 70 % de los leucocitos aquí, pero su origen sigue siendo controvertido. [45]

Estas células NK tienen la capacidad de provocar citotoxicidad celular in vitro , pero a un nivel menor que las células NK periféricas, a pesar de contener perforina . [46] La falta de citotoxicidad in vivo puede deberse a la presencia de ligandos para sus receptores inhibidores. Las células del trofoblasto regulan negativamente HLA-A y HLA-B para defenderse de la muerte mediada por células T citotóxicas . Esto normalmente desencadenaría las células NK al perder el auto-reconocimiento; sin embargo, estas células sobreviven. Se cree que la retención selectiva de HLA-E (que es un ligando para el receptor inhibidor de células NK NKG2A ) y HLA-G (que es un ligando para el receptor inhibidor de células NK KIR2DL4 ) por el trofoblasto lo defiende contra la muerte mediada por células NK. [44]

No se han observado diferencias significativas en las células NK uterinas en mujeres con abortos recurrentes en comparación con los controles. Sin embargo, se observan porcentajes más altos de células NK periféricas en mujeres con abortos recurrentes que en los grupos de control. [47]

Las células NK secretan un alto nivel de citocinas que ayudan a mediar su función. Las células NK interactúan con HLA-C para producir citocinas necesarias para la proliferación trofoblástica. Algunas citocinas importantes que secretan incluyen TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSF y TGF-β , entre otras. [44] Por ejemplo, el IFN-γ dilata y adelgaza las paredes de las arterias espirales maternas para mejorar el flujo sanguíneo al sitio de implantación. [48]

Evasión de células NK por células tumorales

Al desprenderse de los ligandos solubles NKG2D señuelo , las células tumorales pueden evitar las respuestas inmunitarias. Estos ligandos solubles NKG2D se unen a los receptores NKG2D de las células NK, activando una respuesta NK falsa y, en consecuencia, creando competencia por el sitio del receptor. [4] Este método de evasión ocurre en el cáncer de próstata . Además, los tumores de cáncer de próstata pueden evadir el reconocimiento de las células CD8 debido a su capacidad para regular a la baja la expresión de moléculas MHC de clase 1. Este ejemplo de evasión inmunitaria en realidad resalta la importancia de las células NK en la vigilancia y respuesta tumoral, ya que las células CD8 en consecuencia solo pueden actuar sobre las células tumorales en respuesta a la producción de citocinas iniciada por las NK (respuesta inmunitaria adaptativa). [49]

Exceso de células NK

Los tratamientos experimentales con células NK han dado lugar a una producción excesiva de citocinas e incluso a un shock séptico . La disminución de la citocina inflamatoria interferón gamma revirtió el efecto. [ cita requerida ]

Aplicaciones

Terapia contra el cáncer

Se ha informado que las células NK que se infiltran en tumores desempeñan un papel fundamental en la promoción de la muerte celular inducida por fármacos en el cáncer de mama triple negativo humano. [50] Dado que las células NK reconocen las células diana cuando expresan antígenos HLA no propios (pero no propios), las infusiones de células NK autólogas (de los propios pacientes) no han mostrado ningún efecto antitumoral. En cambio, los investigadores están trabajando en el uso de células alogénicas de sangre periférica, lo que requiere que se eliminen todas las células T antes de la infusión en los pacientes para eliminar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped , que puede ser fatal. Esto se puede lograr utilizando una columna inmunomagnética (CliniMACS). Además, debido al número limitado de células NK en la sangre (solo el 10% de los linfocitos son células NK), su número debe ampliarse en cultivo. Esto puede llevar algunas semanas y el rendimiento depende del donante.

Células CAR-NK

Los receptores de antígenos quiméricos (CAR) son receptores modificados genéticamente que se dirigen a los antígenos de la superficie celular y que proporcionan un enfoque valioso para mejorar la eficacia de las células efectoras. Los CAR inducen la unión de alta afinidad de las células efectoras que llevan estos receptores a las células que expresan el antígeno objetivo, lo que reduce el umbral de activación celular e induce funciones efectoras. [51]

Las células CAR T son ahora una terapia celular bastante conocida . Sin embargo, su uso más amplio está limitado por varios problemas fundamentales: el alto costo de la terapia con células CAR T, que se debe a la necesidad de generar células CAR T específicas para cada paciente; la necesidad de utilizar solo células T autólogas, debido al alto riesgo de GvHD si se utilizan células T alogénicas; la incapacidad de reinfundir células CAR T si el paciente recae o se observa una baja supervivencia de las células CAR T; la terapia con CAR T también tiene una alta toxicidad, principalmente debido a la producción de IFN-γ y la posterior inducción de CRS ( síndrome de liberación de citocinas ) y/o neurotoxicidad . [52]

El uso de células NK CAR no está limitado por la necesidad de generar células específicas del paciente y, al mismo tiempo, la GvHD no es causada por células NK, lo que evita la necesidad de células autólogas. [53] No se han observado efectos tóxicos de la terapia CAR T, como CSR, con el uso de células NK CAR. Por lo tanto, las células NK se consideran una opción de producto "listo para usar" interesante. En comparación con las células CAR T, las células NK CAR mantienen la expresión inalterada de los receptores activadores de células NK. Por lo tanto, las células NK reconocen y matan a las células tumorales incluso si, debido a una estrategia de escape tumoral en las células tumorales, la expresión del ligando para el receptor CAR se regula a la baja. [52]

Las células NK derivadas de la sangre del cordón umbilical se han utilizado para generar células NK CAR.CD19. Estas células son capaces de autoproducir la citocina IL-15 , mejorando así la expresión autocrina/paracrina y la persistencia in vivo . La administración de estas células NK modificadas no está asociada con el desarrollo de CSR, neurotoxicidad o GvHD. [51]

El producto FT596 es el primer producto celular CAR NK "listo para usar", universal y alogénico derivado de iPSC que ha sido autorizado para su uso en estudios clínicos en los EE. UU. [54] Consiste en un CAR anti-CD19 optimizado para células NK con un dominio transmembrana para el receptor de activación NKG2D , un dominio coestimulador 2B4 y un dominio de señalización CD3ζ. Se agregaron dos componentes clave adicionales: 1) un receptor Fc CD16 de alta afinidad, no escindible (hnCD16) que permite la focalización tumoral y una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mejorada sin regulación negativa, combinado con 2) un anticuerpo monoclonal terapéutico dirigido a células tumorales y una proteína de fusión IL-15/receptor IL-15 (IL-15RF) que promueve la persistencia independiente de citocinas. [55]

Células NK-92

Una forma más eficiente de obtener grandes cantidades de células NK es expandir las células NK-92 , una línea de células NK con todas las características de las células Natural Killer (NK) sanguíneas altamente activas pero con una citotoxicidad mucho más amplia y alta. Las células NK-92 crecen continuamente en cultivo y pueden expandirse a cantidades de grado clínico en bolsas o biorreactores. [56] Los estudios clínicos han demostrado que las células NK-92 son seguras y exhiben actividad antitumoral en pacientes con cáncer de pulmón o páncreas, melanoma y linfoma. [57] [58] Cuando las células NK-92 se originan de un paciente con linfoma, deben irradiarse antes de la infusión. [59] [60] Sin embargo, se están realizando esfuerzos para diseñar las células para eliminar la necesidad de irradiación. Las células irradiadas mantienen una citotoxicidad completa. Las NK-92 son alogénicas (de un donante diferente del receptor), pero en estudios clínicos no se ha demostrado que provoquen una reacción significativa del huésped. [61] [62]

Las células NK-92 no modificadas carecen de CD-16, lo que las hace incapaces de realizar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC); sin embargo, las células han sido diseñadas para expresar un receptor Fc de alta afinidad (CD16A, 158V) genéticamente vinculado a IL-2 que está unido al retículo endoplasmático (ER). [63] [64] Estas células NK-92 de alta afinidad pueden realizar ADCC y han ampliado enormemente su utilidad terapéutica. [65] [66] [67] [68]

Las células NK-92 también han sido diseñadas para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR), en un enfoque similar al utilizado para las células T. Un ejemplo de esto es una célula derivada de NK-92 diseñada con un CD16 y un CAR anti-PD-L1; actualmente en desarrollo clínico para indicaciones oncológicas. [69] [70] [71] Se ha generado una variante de NK-92 de grado clínico que expresa un CAR para HER2 (ErbB2) [72] y está en un estudio clínico en pacientes con glioblastoma HER2 positivo . [73] Se han generado varios otros clones de grado clínico que expresan los CAR para PD-L1, CD19, HER-2 y EGFR. [74] [66] Se han administrado células NK de alta afinidad dirigidas a PD-L1 a varios pacientes con tumores sólidos en un estudio de fase I/II, que está en curso. [75]

Proteína de fusión NKG2D-Fc

En un estudio realizado en el Boston Children's Hospital, en coordinación con el Dana–Farber Cancer Institute , en el que ratones inmunodeprimidos habían contraído linfomas por infección con EBV , se fusionó un receptor activador de NK llamado NKG2D con una porción Fc estimuladora del anticuerpo EBV. La fusión NKG2D-Fc demostró ser capaz de reducir el crecimiento del tumor y prolongar la supervivencia de los receptores. En un modelo de trasplante de linfomas alimentados por LMP1, la fusión NKG2D-Fc demostró ser capaz de reducir el crecimiento del tumor y prolongar la supervivencia de los receptores.

En el linfoma de Hodgkin, en el que las células malignas de Hodgkin Reed-Sternberg suelen ser deficientes en HLA clase I, la evasión inmunitaria está mediada en parte por una desviación hacia un fenotipo de células NK PD-1hi agotadas, y la reactivación de estas células NK parece ser un mecanismo de acción inducido por el bloqueo de puntos de control. [76]

Ligandos TLR

La señalización a través de TLR puede activar eficazmente las funciones efectoras de las células NK in vitro e in vivo . Los ligandos TLR pueden entonces mejorar potencialmente las funciones efectoras de las células NK durante la inmunoterapia antitumoral de células NK . [30]

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 que se utiliza como tratamiento del cáncer de mama HER2+ . [77] Las células NK son una parte importante del efecto terapéutico de trastuzumab ya que las células NK reconocen las células cancerosas recubiertas de anticuerpos que inducen la reacción ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos). El ligando TLR se utiliza además de trastuzumab como un medio para mejorar su efecto. El polisacárido krestin , que se extrae de Trametes versicolor , es un potente ligando de TLR-2 y, por lo tanto, activa las células NK, induce la producción de IFNg y mejora la ADCC causada por el reconocimiento de células recubiertas de trastuzumab. [78]

La estimulación de TLR-7 induce la expresión de IFN tipo I y otras citocinas proinflamatorias como IL-1b , IL-6 e IL-12 . Los ratones que sufrían linfoma RMA-S sensible a las células NK fueron tratados con la molécula SC1. SC1 es un nuevo agonista de TLR-7 de molécula pequeña y su administración repetida activaba las células NK de manera dependiente de TLR-7 e IFN tipo I, revirtiendo así la anergia de las células NK que finalmente conduce a la lisis del tumor. [79]

El VTX-2337 es un agonista selectivo de TLR-8 y, junto con el anticuerpo monoclonal cetuximab, se utilizó como una posible terapia para el tratamiento del carcinoma espinocelular de células escamosas (SCCHN) recurrente o metastásico . Los resultados han demostrado que las células NK se habían vuelto más reactivas al tratamiento con el anticuerpo cetuximab tras el tratamiento previo con VTX-2337. Esto indica que la estimulación de TLR-8 y la posterior activación del inflamasoma mejoran la reacción ADCC mediada por CD-16 en pacientes tratados con el anticuerpo cetuximab . [80]

Las células NK desempeñan un papel en el control de la infección por VIH-1 . Los TLR son potentes potenciadores de la inmunidad antiviral innata y potencialmente pueden revertir la latencia del VIH-1. La incubación de células mononucleares de sangre periférica con el nuevo y potente ligando TLR-9 MGN1703 ha dado como resultado la mejora de las funciones efectoras de las células NK, inhibiendo así significativamente la propagación del VIH-1 en cultivos de células T CD4+ autólogas . La estimulación de TLR-9 en células NK indujo una fuerte respuesta inmunitaria innata antiviral, un aumento en la transcripción del VIH-1 (lo que indica la reversión de la latencia del virus) y también impulsó la supresión mediada por células NK de las infecciones por VIH-1 en células T CD4+ autólogas. [81]

Nuevos hallazgos

Resistencia innata al VIH

Investigaciones recientes sugieren que interacciones específicas de genes KIR-MHC de clase I podrían controlar la resistencia genética innata a ciertas infecciones virales, incluido el VIH y su consiguiente desarrollo del SIDA . [8] Se ha descubierto que ciertos alotipos HLA determinan la progresión del VIH al SIDA; un ejemplo son los alelos HLA-B57 y HLA-B27 , que se ha descubierto que retrasan la progresión del VIH al SIDA. Esto es evidente porque se observa que los pacientes que expresan estos alelos HLA tienen cargas virales más bajas y una disminución más gradual en el número de células T CD4 + . A pesar de la considerable investigación y los datos recopilados que miden la correlación genética de los alelos HLA y los alotipos KIR, aún no se ha llegado a una conclusión firme sobre qué combinación proporciona una menor susceptibilidad al VIH y al SIDA.

Las células NK pueden imponer una presión inmunitaria sobre el VIH, algo que anteriormente se había descrito sólo para las células T y los anticuerpos. [82] El VIH muta para evitar la detección de las células NK. [82]

Células NK residentes en el tejido

La mayor parte de nuestro conocimiento actual se deriva de investigaciones de células NK de sangre periférica humana y esplénica de ratón. Sin embargo, en los últimos años se han descrito poblaciones de células NK residentes en tejidos. [83] [84] Estas células NK residentes en tejidos comparten similitud transcripcional con las células T de memoria residentes en tejidos descritas anteriormente. Sin embargo, las células NK residentes en tejidos no son necesariamente del fenotipo de memoria y, de hecho, la mayoría de las células NK residentes en tejidos son funcionalmente inmaduras. [85] Estos subconjuntos especializados de células NK pueden desempeñar un papel en la homeostasis de los órganos. Por ejemplo, las células NK están enriquecidas en el hígado humano con un fenotipo específico y participan en el control de la fibrosis hepática. [86] [87] Las células NK residentes en tejidos también se han identificado en sitios como la médula ósea, el bazo y, más recientemente, en el pulmón, los intestinos y los ganglios linfáticos. En estos sitios, las células NK residentes en los tejidos pueden actuar como reservorio para mantener las células NK inmaduras en los seres humanos durante toda la vida. [85]

Células NK adaptativas contra objetivos de leucemia

Las células asesinas naturales se están investigando como un tratamiento emergente para pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), y las células NK de memoria inducidas por citocinas han demostrado ser prometedoras con su funcionalidad antileucémica mejorada. [88] Se ha demostrado que este tipo de célula NK ha mejorado la producción de interferón-γ y la citotoxicidad contra las líneas celulares de leucemia y los blastos primarios de LMA en pacientes. [88] Durante un ensayo clínico de fase 1, cinco de nueve pacientes mostraron respuestas clínicas al tratamiento, y cuatro pacientes experimentaron una remisión completa, lo que sugiere que estas células NK tienen un gran potencial como un enfoque de inmunoterapia translacional exitoso para pacientes con LMA en el futuro. [88]

Véase también

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Lectura adicional

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