Sorafenib
Compuesto químico

Sorafenib
Datos clínicos
Nombres comercialesNexavar, otros
Otros nombresTosilato de sorafenib
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa607051
Datos de licencia
  •  EMA de la UE :  por INN
  •  DailyMed de EE. UU .:  sorafenib
  •  FDA de EE. UU .: sorafenib

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración		Por la boca
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • CA : ℞-solo
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: ℞-sólo [1]
  • UE : Solo con receta médica [2]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad38–49%
Unión de proteínas99,5%
Metabolismo Oxidación y glucuronidación hepática ( mediada por CYP3A4 y UGT1A9 )
Vida media de eliminación25–48 horas
ExcreciónHeces (77%) y orina (19%)
Identificadores
  • 4-[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoilamino]
    fenoxi]- N -metil-piridina-2-carboxamida
Número CAS
  • 284461-73-0
Identificador de centro de PubChem
  • 216239
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 5711
Banco de medicamentos
  • DB00398
Araña química
  • 187440
UNIVERSIDAD
  • 9ZOQ3TZI87
BARRIL
  • D08524
  • D06272
EBICh
  • CHEBI:50924
Química biológica
  • ChEMBL1336
Ligando PDB
  • BAX ( PDBe , RCSB PDB )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID7041128
Tarjeta informativa de la ECHA100.110.083
Datos químicos y físicos
FórmulaC21H16ClF3N4O3​​​​​​​​​​
Masa molar464,83  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CNC(=O)c1cc(ccn1)Oc2ccc(cc2)NC(=O)Nc3ccc(c(c3)C(F)(F)F)Cl
  • InChI=1S/C21H16ClF3N4O3/c1-26-19(30)18-11-15(8-9-27-18)32-14-5-2-12(3-6-14)28-20(31)29-13-4-7-17(22)16(10-13)21(23,24)25/h2-11H,1H3,(H,26,30)(H2,28,29,31)
  • Clave:MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N
  (verificar)

Sorafenib , vendido bajo la marca Nexavar , [3] es un fármaco inhibidor de la quinasa aprobado para el tratamiento del cáncer primario de riñón ( carcinoma de células renales avanzado ), cáncer primario de hígado avanzado ( carcinoma hepatocelular ), leucemia mieloide aguda (LMA) positiva para FLT3-ITD y carcinoma de tiroides avanzado resistente al yodo radiactivo.

Mecanismo de acción

Sorafenib es un inhibidor de la proteína quinasa con actividad contra muchas proteínas quinasas , incluidas las quinasas VEGFR , PDGFR y RAF . [4] [5] De las quinasas RAF, sorafenib es más selectivo para c-Raf que para B-RAF . [6] (Ver BRAF (gen)#Sorafenib para obtener detalles sobre la interacción del fármaco con B-Raf).

El tratamiento con sorafenib induce la autofagia [7] , lo que puede inhibir el crecimiento tumoral. Debido a su estructura de urea 1,3-disustituida, el sorafenib también es un potente inhibidor de la epóxido hidrolasa soluble y es probable que esta actividad reduzca la gravedad de sus efectos adversos. [8]

Usos médicos

El sorafenib está indicado como tratamiento para el carcinoma de células renales (CCR) avanzado, carcinomas hepatocelulares irresecables (CHC) y cáncer de tiroides . [9] [1] [10] [11]

Cáncer de riñón

Los resultados de los ensayos clínicos, publicados en enero de 2007, mostraron que, en comparación con placebo, el tratamiento con sorafenib prolonga la supervivencia libre de progresión en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado en los que la terapia previa ha fracasado. La supervivencia libre de progresión media fue de 5,5 meses en el grupo de sorafenib y de 2,8 meses en el grupo de placebo ( cociente de riesgo de progresión de la enfermedad en el grupo de sorafenib, 0,44; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,35 a 0,55; P < 0,01). [12]

En Australia, esta es una de las dos indicaciones etiquetadas por la TGA para sorafenib, aunque no está incluido en el Plan de Beneficios Farmacéuticos para esta indicación. [11] [13]

Cáncer de hígado

En ASCO 2007, se presentaron los resultados del ensayo SHARP [14] , que mostró la eficacia de sorafenib en el carcinoma hepatocelular . El criterio de valoración principal fue la supervivencia global media , que mostró una mejora del 44% en los pacientes que recibieron sorafenib en comparación con placebo ( cociente de riesgos instantáneos 0,69; IC del 95%, 0,55 a 0,87; p = 0,0001). Tanto la supervivencia media como el tiempo hasta la progresión mostraron mejoras a los 3 meses; sin embargo, no hubo una diferencia significativa en el tiempo medio hasta la progresión sintomática ( p = 0,77). No hubo diferencias en las medidas de calidad de vida, posiblemente atribuibles a la toxicidad de sorafenib o los síntomas relacionados con la progresión subyacente de la enfermedad hepática. Cabe destacar que este ensayo solo incluyó pacientes con cirrosis Child-Pugh Clase A (es decir, la más leve) . [14] Debido a este ensayo, sorafenib obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado en noviembre de 2007. [5]

En un ensayo de fase II, aleatorizado, doble ciego, que combinaba sorafenib con doxorrubicina , el tiempo medio hasta la progresión no se retrasó significativamente en comparación con la doxorrubicina sola en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado. Las duraciones medias de supervivencia general y supervivencia libre de progresión fueron significativamente más largas en los pacientes que recibieron sorafenib más doxorrubicina que en los que recibieron doxorrubicina sola. [5]

Un estudio prospectivo de fase II de un solo centro que incluyó a pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable concluyó que la combinación de sorafenib y DEB- TACE en pacientes con CHC irresecable es bien tolerada y segura, y que la mayoría de las toxicidades están relacionadas con el sorafenib. [15]

En Australia, esta es la única indicación para la cual sorafenib está listado en el PBS y, por lo tanto, es la única indicación subsidiada por el gobierno para sorafenib. [13] Junto con el carcinoma de células renales, el carcinoma hepatocelular es una de las indicaciones etiquetadas con TGA para sorafenib. [11]

Cáncer de tiroides

El 22 de noviembre de 2013, la FDA aprobó el sorafenib para el tratamiento del carcinoma tiroideo diferenciado (CDT) progresivo, localmente recurrente o metastásico, refractario al tratamiento con yodo radiactivo. [16]

El ensayo de fase III DECISION mostró una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión, pero no en la supervivencia global. Sin embargo, como es sabido, los efectos secundarios fueron muy frecuentes, especialmente la reacción cutánea en manos y pies. [17]

Efectos adversos

Efectos adversos por frecuencia
Nota: Los efectos secundarios potencialmente graves se encuentran en negrita .
Muy frecuentes (>10 % de frecuencia)

Común (frecuencia del 1-10%)

  • Aumento transitorio de las transaminasas

Poco frecuente (frecuencia del 0,1 al 1 %)

Raro (frecuencia de 0,01-0,1%)

Historia

Cáncer renal

Sorafenib fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en diciembre de 2005, [20] y recibió la autorización de comercialización de la Comisión Europea en julio de 2006, [21] ambos para su uso en el tratamiento del cáncer renal avanzado.

Cáncer de hígado

La Comisión Europea concedió la autorización de comercialización del fármaco para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), la forma más común de cáncer de hígado, en octubre de 2007, [22] y la aprobación de la FDA para esta indicación se produjo en noviembre de 2007. [23]

En noviembre de 2009, el Instituto Nacional para la Excelencia Clínica del Reino Unido se negó a aprobar el fármaco para su uso en el NHS de Inglaterra, Gales e Irlanda del Norte, afirmando que su eficacia (aumentar la supervivencia en el cáncer primario de hígado en 6 meses) no justificaba su alto precio, de hasta £3000 por paciente por mes. [24] En Escocia, el Consorcio Escocés de Medicamentos ya había denegado la autorización del fármaco para su uso en el NHS de Escocia , por la misma razón. [24]

En marzo de 2012, la Oficina de Patentes de la India otorgó a una empresa nacional, Natco Pharma , una licencia para fabricar sorafenib genérico, lo que redujo su precio en un 97%. Bayer vende un suministro de un mes, 120 tabletas, de Nexavar por ₹ 280.000 (US$ 3.400). Natco Pharma venderá 120 tabletas por ₹ 8.800 (US$ 110), mientras que sigue pagando una regalía del 6% a Bayer. La regalía se elevó posteriormente al 7% en apelación por Bayer. [25] [26] [27] En virtud de la Ley de Patentes de 1970 y el Acuerdo sobre los ADPIC de la Organización Mundial del Comercio, el gobierno puede emitir una licencia obligatoria cuando un medicamento no está disponible a un precio asequible. [28]

Sociedad y cultura

La controversia sobre Nexavar

En enero de 2014, el director ejecutivo de Bayer, Marijn Dekkers, supuestamente declaró que Nexavar se había desarrollado para "pacientes occidentales que pueden permitírselo, no para los indios". Un paciente con cáncer de riñón pagaría 96.000 dólares (58.000 libras esterlinas) por un tratamiento de un año con el fármaco fabricado por Bayer, mientras que el coste de la versión india del fármaco genérico rondaría los 2.800 dólares (1.700 libras esterlinas). [29]

Investigación

Pulmón

En algunos tipos de cáncer de pulmón (con histología de células escamosas), la administración de sorafenib además de paclitaxel y carboplatino puede ser perjudicial para los pacientes. [30]

Cáncer de ovario

Se ha estudiado el sorafenib como terapia de mantenimiento después del tratamiento del cáncer de ovario y en combinación con quimioterapia para el cáncer de ovario recurrente, pero no mostró resultados que condujeran a la aprobación del fármaco para estas indicaciones. [31]

Cerebro (glioblastoma recurrente)

Hay un estudio de fase I/II en la Clínica Mayo [32] de sorafenib y CCI-779 ( temsirolimus ) para el glioblastoma recurrente .

Tumor desmoide (fibromatosis agresiva)

Un estudio realizado en 2008 demostró que el sorafenib es activo contra la fibromatosis agresiva . Este estudio se está utilizando como justificación para utilizar sorafenib como tratamiento inicial en algunos pacientes con esta enfermedad. [33]

Un ensayo clínico de fase III está probando la eficacia del sorafenib para tratar tumores desmoides (también conocidos como fibromatosis agresiva), después de los resultados positivos en las dos primeras etapas del ensayo. La dosis es normalmente la mitad de la que se aplica para los cánceres malignos (400 mg frente a 800 mg). El NCI patrocina este ensayo. [34] [35] [36]

Véase también

Notas

  1. ^ Niveles bajos de fosfato en sangre
  2. ^ Sangrado; incluyendo hemorragias graves como hemorragias intracraneales e intrapulmonares
  3. ^ Presión arterial alta
  4. ^ Incluyendo dolor abdominal, dolor de cabeza, dolor tumoral, etc.
  5. ^ Se considera un agente quimioterapéutico con riesgo bajo (~10-30%) de causar emesis)
  6. ^ Nivel bajo de glóbulos blancos en la sangre.
  7. ^ Nivel bajo de neutrófilos en la sangre
  8. ^ Nivel bajo de glóbulos rojos en la sangre.
  9. ^ Nivel bajo de células plasmáticas en la sangre.
  10. ^ Bajo nivel de calcio en sangre
  11. ^ Nivel bajo de potasio en sangre
  12. ^ Escuchar zumbidos en los oídos
  13. ^ Ataque cardíaco
  14. ^ Falta de suministro de sangre al músculo cardíaco
  15. ^ Hinchazón de la boca, también boca seca y glosodinia.
  16. ^ Indigestión
  17. ^ No poder tragar
  18. ^ Articulaciones doloridas
  19. ^ Dolores musculares
  20. ^ Insuficiencia renal
  21. ^ Excreción de proteínas [generalmente proteínas plasmáticas] en la orina. No es peligroso en sí mismo, pero es un indicador de daño renal.
  22. ^ Incluye reacciones cutáneas y urticaria (ronchas)
  23. ^ Tiroides hipoactiva
  24. ^ Tiroides hiperactiva
  25. ^ Bajo nivel de sodio en sangre
  26. ^ Nariz que moquea
  27. ^ Neumonitis , neumonitis por radiación, dificultad respiratoria aguda, etc.
  28. ^ Hinchazón del páncreas
  29. ^ Hinchazón del estómago
  30. ^ Formación de un orificio en el tracto gastrointestinal , que puede provocar hemorragias potencialmente mortales.
  31. ^ Coloración amarillenta de la piel y los ojos debido a una incapacidad del hígado para manejar adecuadamente la cantidad de bilirrubina producida por las acciones cotidianas del cuerpo.
  32. ^ Hinchazón de la vesícula biliar
  33. ^ Hinchazón del conducto biliar
  34. ^ abc Una reacción cutánea potencialmente mortal
  35. ^ Una forma bastante benigna de cáncer de piel.
  36. ^ Una anomalía potencialmente mortal en la actividad eléctrica del corazón.
  37. ^ Hinchazón de la piel y las mucosas.
  38. ^ Una reacción alérgica potencialmente mortal
  39. ^ Hinchazón del hígado
  40. ^ La rápida descomposición del tejido muscular que conduce a la acumulación de mioglobina en la sangre y provoca daños en los riñones.

Referencias

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