Terapia hormonal feminizante

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La terapia hormonal feminizante , también conocida como terapia hormonal transfemenina , es una terapia hormonal y terapia de reasignación de sexo para cambiar las características sexuales secundarias de las personas transgénero de masculinas o andróginas a femeninas . ^{[1] [2] [3] [4] [5] [6]} Es un tipo común de terapia hormonal transgénero (otra es la terapia hormonal masculinizante ) y se utiliza para tratar a mujeres transgénero e individuos transfemeninos no binarios . Algunas personas, en particular las personas intersexuales , pero también algunas personas no transgénero, toman esta forma de terapia según sus necesidades y preferencias personales.

El objetivo de la terapia es provocar el desarrollo de las características sexuales secundarias del sexo deseado , como los senos y un patrón femenino de distribución del cabello , la grasa y los músculos . No puede deshacer muchos de los cambios producidos por la pubertad natural , que pueden requerir cirugía y otros tratamientos para revertirlos (ver a continuación). Los medicamentos utilizados para la terapia hormonal feminizante incluyen estrógenos , antiandrógenos , progestágenos y moduladores de la hormona liberadora de gonadotropina (moduladores de GnRH).

Se ha demostrado empíricamente que la terapia hormonal feminizante reduce la angustia y el malestar asociados con la disforia de género en personas transfemeninas. ^{[7] [8] [9]}

Muchos médicos operan según el modelo de Estándares de Atención (SoC) de la Asociación Profesional Mundial de Salud Transgénero (WPATH) y exigen psicoterapia y una carta de recomendación de un psicoterapeuta para que una persona transgénero obtenga terapia hormonal. ^[2] Otros médicos operan según un modelo de consentimiento informado y no tienen requisitos para la terapia hormonal para personas transgénero aparte del consentimiento. ^[2]

Los medicamentos utilizados en la terapia hormonal para personas transgénero también se venden sin receta en Internet en farmacias en línea no reguladas , y algunas mujeres transgénero compran estos medicamentos y se tratan a sí mismas utilizando un enfoque de "hágalo usted mismo" (DIY) o automedicación . ^{[10] [11]} Una razón por la que muchas personas transgénero recurren a la terapia hormonal DIY se debe a las largas listas de espera de hasta años para la terapia hormonal estándar basada en médicos en algunas partes del mundo, como el Reino Unido , así como a los costos a menudo altos de ver a un médico y los criterios restrictivos que hacen que algunos no sean elegibles para el tratamiento. ^{[10] [11]}

La accesibilidad a la terapia hormonal para personas transgénero varía en todo el mundo y entre países individuales. ^[2]

En la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero se utilizan diversos medicamentos hormonales sexuales . ^{[1] [2] [3] [4]} Estos incluyen estrógenos para inducir la feminización y suprimir los niveles de testosterona ; antiandrógenos como antagonistas del receptor de andrógenos , antigonadotropinas , moduladores de GnRH e inhibidores de la 5α-reductasa para oponerse aún más a los efectos de los andrógenos como la testosterona; y progestágenos para diversos beneficios posibles aunque inciertos. ^{[1] [2] [3] [4]} Un estrógeno en combinación con un antiandrógeno es el pilar de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero. ^{[12] [13]}

Los estrógenos son las principales hormonas sexuales en las mujeres y son responsables del desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias femeninas, como los senos, las caderas anchas y un patrón femenino de distribución de la grasa. ^[4] Los estrógenos actúan uniéndose y activando el receptor de estrógeno (ER), su objetivo biológico en el cuerpo. ^[14] Hay una variedad de diferentes formas de estrógenos disponibles y utilizados médicamente. ^[14] Los estrógenos más comunes utilizados en mujeres transgénero incluyen estradiol , que es el estrógeno natural predominante en las mujeres, y ésteres de estradiol como valerato de estradiol y cipionato de estradiol , que son profármacos de estradiol. ^{[1] [4] [14]} Los estrógenos conjugados (Premarin), que se utilizan en la terapia hormonal menopáusica , y el etinilestradiol , que se utiliza en las píldoras anticonceptivas , se han utilizado en mujeres transgénero en el pasado, pero ya no se recomiendan y rara vez se utilizan hoy en día debido a sus mayores riesgos de coágulos sanguíneos y problemas cardiovasculares . ^{[4] [1] [2] [5]} Los estrógenos se pueden administrar por vía oral , sublingual , transdérmica / tópica (mediante parche o gel ), rectal , mediante inyección intramuscular o subcutánea , o mediante un implante . ^{[14] [15] [16] [17] [18] Las vías} parenterales (no orales) son prácticamente preferidas, debido a un riesgo mínimo o insignificante de coágulos sanguíneos y problemas cardiovasculares. ^{[5] [19] [20] [21] [22]}

La farmacocinética de las vías de administración del estradiol varía mucho. La administración sublingual y rectal da como resultado concentraciones máximas hasta diez veces mayores que la administración oral y concentraciones mínimas más altas . Esto hace que las dosis sublinguales o rectales pequeñas y frecuentes sean una forma muy eficiente de crear un aumento estable y constante en los niveles mínimos. Una gran cantidad de estradiol consumido por vía sublingual, y especialmente por vía oral, se convierte en el tracto gastrointestinal en estrona y otros compuestos, lo que provoca una mayor proporción de estrona:estradiol (E1:E2). ^[23] Esto significa que las dosis orales están más sujetas a variaciones individuales en las enzimas y la química fisiológica. El alcance de los efectos de la proporción de estrona no está claro pero, como un agonista de estrógeno más débil que el estradiol, un alto nivel de estrona puede reducir la feminización por antagonismo competitivo . Una alta proporción de estrona está relacionada con un crecimiento esquelético reducido en niños puberales y resistencia a la insulina en el síndrome de ovario poliquístico . ^{[24] [25] [26]} También se sabe que la proporción es mayor en la pubertad femenina temprana (~1:3) y menor en las etapas posteriores (~1-5). Una inyección intramuscular de dosis promedio puede variar desde muy por encima hasta muy por debajo del rango femenino promedio en el transcurso de una semana, dependiendo del cuerpo de una persona. ^{[27] [28]}

Además de producir feminización, los estrógenos tienen efectos antigonadotrópicos , suprimiendo la testosterona y otras hormonas sexuales gonadales . ^{[15] [29] [30]} Los niveles de estradiol de 200 pg/mL y superiores suprimen los niveles de testosterona en aproximadamente un 90%, mientras que los niveles de estradiol de 500 pg/mL y superiores suprimen los niveles de testosterona en aproximadamente un 95%, o en un grado equivalente a la castración quirúrgica y los moduladores de GnRH. ^{[31] [32]} Los niveles más bajos de estradiol también pueden suprimir considerablemente pero de forma incompleta la producción de testosterona. ^[29] Cuando los niveles de testosterona son suprimidos insuficientemente por el estradiol solo, se pueden utilizar antiandrógenos para suprimir o bloquear los efectos de la testosterona residual. ^[15] El estradiol oral a menudo tiene dificultades para suprimir adecuadamente los niveles de testosterona, debido a los niveles relativamente bajos de estradiol alcanzados con él. ^{[29] [33] [34]}

Antes de la orquiectomía (extirpación quirúrgica de las gónadas) o la cirugía de reasignación de sexo , las dosis de estrógenos utilizadas en mujeres transgénero suelen ser más altas que las dosis de reemplazo utilizadas en mujeres cisgénero. ^{[67] [68] [69]} Esto es para ayudar a suprimir los niveles de testosterona. ^[68] La Endocrine Society (2017) recomienda mantener los niveles de estradiol aproximadamente dentro del rango promedio normal para mujeres premenopáusicas de aproximadamente 100 a 200 pg/mL. ^[1] Sin embargo, señala que estos niveles fisiológicos de estradiol generalmente no pueden suprimir los niveles de testosterona en el rango femenino. ^[1] Una propuesta de revisión Cochrane de 2018 cuestionó la noción de mantener los niveles de estradiol más bajos en mujeres transgénero, lo que resulta en una supresión incompleta de los niveles de testosterona y requiere la adición de antiandrógenos. ^[70] La propuesta de revisión señaló que se sabe que el estradiol parenteral en dosis altas es seguro. ^[70] La propia Sociedad de Endocrinología recomienda dosis de ésteres de estradiol inyectables que resulten en niveles de estradiol notablemente superiores al rango normal femenino, por ejemplo, 10 mg por semana de valerato de estradiol mediante inyección intramuscular. ^[1] Una sola inyección de este tipo resulta en niveles de estradiol de aproximadamente 1250 pg/mL en el pico y niveles de alrededor de 200 pg/mL después de 7 días. ^{[27] [28]} Las dosis de estrógenos se pueden reducir después de una orquiectomía o una cirugía de reasignación de sexo, cuando ya no es necesaria la supresión de testosterona gonadal. ^[5]

Los antiandrógenos son medicamentos que previenen los efectos de los andrógenos en el cuerpo. ^{[72] [73]} Los andrógenos, como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT), son las principales hormonas sexuales en individuos con testículos , y son responsables del desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias masculinas , como una voz profunda , hombros anchos y un patrón masculino de distribución de cabello , músculos y grasa . ^{[74] [75]} Además, los andrógenos estimulan el deseo sexual y la frecuencia de las erecciones espontáneas y son responsables del acné , el olor corporal y la pérdida de cabello del cuero cabelludo dependiente de los andrógenos . ^{[74] [75]} Los andrógenos también tienen efectos antiestrogénicos funcionales en los senos y se oponen al desarrollo mamario mediado por estrógenos , incluso en niveles bajos. ^{[76] [77] [78] [79]} Los andrógenos actúan uniéndose y activando el receptor de andrógenos , su objetivo biológico en el cuerpo. ^[80] Los antiandrógenos actúan bloqueando la unión de los andrógenos al receptor de andrógenos y/o inhibiendo o suprimiendo la producción de andrógenos. ^[72]

Los antiandrógenos que bloquean directamente el receptor de andrógenos se conocen como antagonistas o bloqueadores del receptor de andrógenos, mientras que los antiandrógenos que inhiben la biosíntesis enzimática de los andrógenos se conocen como inhibidores de la síntesis de andrógenos y los antiandrógenos que suprimen la producción de andrógenos en las gónadas se conocen como antigonadotropinas . ^[73] Los estrógenos y progestágenos son antigonadotropinas y, por lo tanto, son antiandrógenos funcionales. ^{[15] [81] [82] [83]} El propósito del uso de antiandrógenos en mujeres transgénero es bloquear o suprimir la testosterona residual que no es suprimida solo por los estrógenos. ^{[15] [72] [30]} No se requiere necesariamente una terapia antiandrogénica adicional si los niveles de testosterona están en el rango femenino normal o si la persona se ha sometido a una orquiectomía . ^{[15] [72] [30]} Sin embargo, las personas con niveles de testosterona en el rango femenino normal y con síntomas persistentes en la piel y/o el cabello dependientes de los andrógenos, como acné, seborrea , piel grasa o pérdida de cabello en el cuero cabelludo, potencialmente aún pueden beneficiarse de la adición de un antiandrógeno, ya que los antiandrógenos pueden reducir o eliminar dichos síntomas. ^{[84] [85] [86]}

Los antiandrógenos esteroides son antiandrógenos que se parecen a las hormonas esteroides como la testosterona y la progesterona en la estructura química . ^[87] Son los antiandrógenos más utilizados en mujeres transgénero. ^[2] La espironolactona (Aldactone), que es relativamente segura y económica, es el antiandrógeno más utilizado en los Estados Unidos . ^{[88] [89]} El acetato de ciproterona (Androcur), que no está disponible en los Estados Unidos, se usa ampliamente en Europa , Canadá y el resto del mundo. ^{[2] [72] [88] [90]} El acetato de medroxiprogesterona (Provera, Depo-Provera), un medicamento similar, a veces se usa en lugar del acetato de ciproterona en los Estados Unidos. ^{[91] [92]}

La espironolactona es un antimineralocorticoide (antagonista del receptor de mineralocorticoides ) y diurético ahorrador de potasio , que se utiliza principalmente para tratar la presión arterial alta , el edema , los niveles altos de aldosterona y los niveles bajos de potasio causados ​​por otros diuréticos , entre otros usos. ^[94] La espironolactona es un antiandrógeno como una acción secundaria y originalmente no intencionada. ^[94] Funciona como un antiandrógeno principalmente al actuar como un antagonista del receptor de andrógenos. ^[95] El medicamento también es un inhibidor débil de la esteroidogénesis e inhibe la síntesis enzimática de andrógenos. ^{[96] [95] [97]} Sin embargo, esta acción es de baja potencia , y la espironolactona tiene efectos mixtos e inconsistentes sobre los niveles hormonales. ^{[96] [95] [97] [98] [99]} En cualquier caso, los niveles de testosterona generalmente no se modifican con la espironolactona. ^{[96] [95] [97] [98] [99]} Estudios en mujeres transgénero han encontrado que los niveles de testosterona no se alteran con espironolactona ^[29] o disminuyen. ^[93] La espironolactona se describe como un antiandrógeno relativamente débil. ^{[100] [101] [102]} Se usa ampliamente en el tratamiento del acné , el crecimiento excesivo de vello y el hiperandrogenismo en mujeres, que tienen niveles de testosterona mucho más bajos que los hombres. ^{[98] [99]} Debido a su actividad antimineralocorticoide, la espironolactona tiene efectos secundarios antimineralocorticoides ^[103] y puede causar niveles altos de potasio . ^{[104] [105]} La hospitalización y/o muerte pueden ser resultado de niveles altos de potasio debido a la espironolactona, ^{[104] [105] [106]} pero el riesgo de niveles altos de potasio en personas que toman espironolactona parece ser mínimo en aquellas sin factores de riesgo para ella. ^{[99] [107] [108]} Por lo tanto, el control de los niveles de potasio puede no ser necesario en la mayoría de los casos. ^{[99] [107] [108]} Se ha descubierto que la espironolactona disminuye la biodisponibilidad de dosis altas de estradiol oral. ^[29]Aunque se emplea ampliamente, el uso de espironolactona como antiandrógeno en mujeres transgénero ha sido cuestionado recientemente debido a las diversas deficiencias del medicamento para tales fines. ^[29]

El acetato de ciproterona es un antiandrógeno y progestágeno que se utiliza en el tratamiento de numerosas afecciones dependientes de los andrógenos y también se utiliza como progestágeno en las píldoras anticonceptivas . ^{[109] [110]} Funciona principalmente como antigonadotropina, secundariamente a su potente actividad progestágena, y suprime fuertemente la producción de andrógenos gonadales. ^{[109] [30]} Se ha descubierto que el acetato de ciproterona en una dosis de 5 a 10 mg/día reduce los niveles de testosterona en los hombres en un 50 a 70%, ^{[111] [112] [113] [114]} mientras que se ha descubierto que una dosis de 100 mg/día reduce los niveles de testosterona en los hombres en un 75% aproximadamente. ^{[115] [116]} Se ha descubierto que la combinación de 25 mg/día de acetato de ciproterona y una dosis moderada de estradiol suprime los niveles de testosterona en mujeres transgénero en un 95% aproximadamente. ^[117] En combinación con estrógeno, 10, 25 y 50 mg/día de acetato de ciproterona han mostrado el mismo grado de supresión de testosterona. ^[118] Además de sus acciones como antigonadotropina, el acetato de ciproterona es un antagonista del receptor de andrógenos. ^{[109] [72]} Sin embargo, esta acción es relativamente insignificante en dosis bajas, y es más importante en las dosis altas de acetato de ciproterona que se utilizan en el tratamiento del cáncer de próstata (100-300 mg/día). ^{[119] [120]} El acetato de ciproterona puede causar enzimas hepáticas elevadas y daño hepático , incluyendo insuficiencia hepática . ^{[72] [121]} Sin embargo, esto ocurre principalmente en pacientes con cáncer de próstata que toman dosis muy altas de acetato de ciproterona; no se ha informado de toxicidad hepática en mujeres transgénero. ^[72] El acetato de ciproterona también tiene una variedad de otros efectos adversos , como fatiga y aumento de peso , y riesgos, como coágulos de sangre y tumores cerebrales benignos , entre otros. ^{[30] [72] [122]} Las dosis altas de medicamentos basados ​​en ciproterona se han relacionado con el meningioma . ^[123] Puede ser aconsejable el control periódico de las enzimas hepáticas y los niveles de prolactina durante la terapia con acetato de ciproterona.

El acetato de medroxiprogesterona es una progestina relacionada con el acetato de ciproterona y, a veces, se utiliza como alternativa a este. ^{[91] [92]} Se utiliza específicamente como alternativa al acetato de ciproterona en los Estados Unidos, donde el acetato de ciproterona no está aprobado para uso médico y no está disponible. ^{[91] [92]} El acetato de medroxiprogesterona suprime los niveles de testosterona en mujeres transgénero de manera similar al acetato de ciproterona. ^{[92] [29]} Se ha descubierto que el acetato de medroxiprogesterona oral suprime los niveles de testosterona en hombres en aproximadamente un 30 a 75% en un rango de dosis de 20 a 100 mg/día. ^{[124] [125] [126] [127] [128]} Sin embargo, a diferencia del acetato de ciproterona, el acetato de medroxiprogesterona no es también un antagonista del receptor de andrógenos. ^{[14] [129]} El acetato de medroxiprogesterona tiene efectos secundarios y riesgos similares a los del acetato de ciproterona, pero no está asociado con problemas hepáticos. ^{[130] [103]}

Se han utilizado numerosos otros progestágenos y, por extensión, antigonadotropinas para suprimir los niveles de testosterona en los hombres y es probable que también sean útiles para tales fines en mujeres transgénero. ^{[131] [132] [133] [134] [135 ] [136] [137]} Los progestágenos solos son capaces en general de suprimir los niveles de testosterona en los hombres en un máximo de alrededor del 70 al 80%, o justo por encima de los niveles femeninos/ castrados cuando se utilizan en dosis suficientemente altas. ^{[138] [139] [140]} La combinación de una dosis suficiente de un progestágeno con dosis muy pequeñas de un estrógeno (p. ej., tan poco como 0,5–1,5 mg/día de estradiol oral) es sinérgica en términos de efecto antigonadotrópico y es capaz de suprimir por completo la producción de testosterona gonadal, reduciendo los niveles de testosterona al rango femenino/castrado. ^{[141] [142]}

Los antiandrógenos no esteroides son antiandrógenos que no son esteroides y, por lo tanto, no están relacionados con las hormonas esteroides en términos de estructura química . ^{[87] [143]} Estos medicamentos se utilizan principalmente en el tratamiento del cáncer de próstata, ^[143] pero también se utilizan para otros fines, como el tratamiento del acné , el crecimiento excesivo de vello facial/corporal y los altos niveles de andrógenos en las mujeres. ^{[38] [144] [145] [146]} A diferencia de los antiandrógenos esteroides, los antiandrógenos no esteroides son altamente selectivos para el receptor de andrógenos y actúan como antagonistas puros del receptor de andrógenos. ^{[143] [147]} Sin embargo, de manera similar a la espironolactona, no reducen los niveles de andrógenos y, en cambio, funcionan exclusivamente evitando que los andrógenos activen el receptor de andrógenos. ^{[143] [147]} Los antiandrógenos no esteroides son antagonistas del receptor de andrógenos más eficaces que los antiandrógenos esteroides, ^{[87] [148]} y por esta razón, junto con los moduladores de GnRH, han reemplazado en gran medida a los antiandrógenos esteroides en el tratamiento del cáncer de próstata. ^{[143] [149]}

Los antiandrógenos no esteroides que se han utilizado en mujeres transgénero incluyen los medicamentos de primera generación flutamida (Eulexin), nilutamida (Anandron, Nilandron) y bicalutamida (Casodex). ^{[38] [43] [5] [3] [150] : 477} También existen antiandrógenos no esteroides de segunda generación más nuevos e incluso más eficaces como enzalutamida (Xtandi), apalutamida (Erleada) y darolutamida (Nubeqa), pero son muy caros debido a que no hay genéricos disponibles y no se han utilizado en mujeres transgénero. ^{[151] [152] La flutamida y la nilutamida tienen} una toxicidad relativamente alta , incluidos riesgos considerables de daño hepático y enfermedad pulmonar . ^{[153] [144]} Debido a sus riesgos, el uso de flutamida en mujeres cisgénero y transgénero ahora está limitado y se desaconseja. ^{[38] [144] [5]} La flutamida y la nilutamida han sido reemplazadas en gran medida por la bicalutamida en la práctica clínica, ^{[154] [155]} y la bicalutamida representaba casi el 90 % de las prescripciones de antiandrógenos no esteroides en los Estados Unidos a mediados de la década de 2000. ^{[156] [147]} Se dice que la bicalutamida tiene una excelente tolerabilidad y seguridad en relación con la flutamida y la nilutamida, así como en comparación con el acetato de ciproterona. ^{[157] [158] [159]} Tiene pocos o ningún efecto secundario en las mujeres. ^{[145] [146]} Sin embargo, a pesar de su gran mejora en la tolerabilidad y el perfil de seguridad, la bicalutamida todavía tiene un pequeño riesgo de enzimas hepáticas elevadas y asociación con casos raros de daño hepático grave y enfermedad pulmonar. ^{[38] [153] [160]}

Los antiandrógenos no esteroides como la bicalutamida pueden ser una opción particularmente favorable para las mujeres transgénero que desean preservar el impulso sexual , la función sexual y/o la fertilidad , en relación con los antiandrógenos que suprimen los niveles de testosterona y pueden alterar en gran medida estas funciones, como el acetato de ciproterona y los moduladores de GnRH. ^{[161] [162] [163]} Sin embargo, los estrógenos suprimen los niveles de testosterona y en dosis altas pueden alterar notablemente el impulso y la función sexual y la fertilidad por sí solos. ^{[164] [165] [166] [167]} Además, la alteración de la función gonadal y la fertilidad por los estrógenos puede ser permanente después de una exposición prolongada. ^{[166] [167]}

Los moduladores de GnRH son antigonadotropinas y, por lo tanto, antiandrógenos funcionales. ^[168] Tanto en hombres como en mujeres, la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se produce en el hipotálamo e induce la secreción de las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) de la glándula pituitaria . ^[168] Las gonadotropinas envían señales a las gónadas para que produzcan hormonas sexuales como la testosterona y el estradiol. ^[168] Los moduladores de GnRH se unen al receptor de GnRH y lo inhiben , evitando así la liberación de gonadotropina. ^[168] Como resultado de esto, los moduladores de GnRH pueden detener por completo la producción de hormonas sexuales gonadales y pueden disminuir los niveles de testosterona en hombres y mujeres transgénero en aproximadamente un 95%, o en un grado equivalente a la castración quirúrgica . ^{[168] [169] [170]} Los moduladores de GnRH también se conocen comúnmente como análogos de GnRH . ^[168] Sin embargo, no todos los moduladores de GnRH utilizados clínicamente son análogos de GnRH. ^[171]

Hay dos tipos de moduladores de GnRH: agonistas de GnRH y antagonistas de GnRH . ^[168] Estos medicamentos tienen la acción opuesta sobre el receptor de GnRH pero paradójicamente tienen los mismos efectos terapéuticos. ^[168] Los agonistas de GnRH, como leuprorelina (Lupron), goserelina (Zoladex) y buserelina (Suprefact), son superagonistas del receptor de GnRH y funcionan produciendo una profunda desensibilización del receptor de GnRH de tal manera que el receptor se vuelve no funcional. ^{[168] [169]} Esto ocurre porque GnRH normalmente se libera en pulsos, pero los agonistas de GnRH están continuamente presentes, y esto resulta en una regulación negativa excesiva del receptor y finalmente una pérdida completa de la función. ^{[172] [173] [168]} Al inicio del tratamiento, los agonistas de GnRH se asocian con un efecto de "brote" en los niveles hormonales debido a la sobreestimulación aguda del receptor de GnRH. ^{[168] [174]} En los hombres, los niveles de LH aumentan hasta un 800%, mientras que los niveles de testosterona aumentan hasta aproximadamente el 140 al 200% del valor inicial. ^{[175] [174]} Sin embargo, gradualmente, el receptor de GnRH se desensibiliza; los niveles de testosterona alcanzan su punto máximo después de aproximadamente 2 a 4 días, vuelven a la línea base después de aproximadamente 7 a 8 días y se reducen a niveles de castración en 2 a 4 semanas. ^[174] Las antigonadotropinas como los estrógenos y el acetato de ciproterona, así como los antiandrógenos no esteroides como la flutamida y la bicalutamida, se pueden utilizar de antemano y concomitantemente para reducir o prevenir los efectos del brote de testosterona causado por los agonistas de GnRH. ^{[176] [175] [177] [178] [15] [179]} A diferencia de los agonistas de GnRH, los antagonistas de GnRH, como degarelix (Firmagon) y elagolix (Orilissa), funcionan uniéndose al receptor de GnRH sin activarlo, desplazando así a GnRH del receptor y evitando su activación. ^[168] A diferencia de los agonistas de GnRH, no hay un efecto de aumento inicial con los antagonistas de GnRH; los efectos terapéuticos son inmediatos, y los niveles de hormonas sexuales se reducen a niveles de castración en unos pocos días. ^{[168] [169]}

Los moduladores de GnRH son altamente efectivos para la supresión de testosterona en mujeres transgénero y tienen pocos o ningún efecto secundario cuando se evita la deficiencia de hormonas sexuales con terapia concomitante de estrógenos. ^{[1] [180]} Sin embargo, los moduladores de GnRH tienden a ser muy caros (normalmente US$10.000 a US$15.000 por año en los Estados Unidos ), y a menudo son rechazados por el seguro médico . ^{[1] [181] [182] [183]} ​​La terapia con moduladores de GnRH es mucho menos económica que la castración quirúrgica, y también es menos conveniente que la castración quirúrgica a largo plazo. ^[184] Debido a sus costos, muchas mujeres transgénero no pueden permitirse los moduladores de GnRH y deben usar otras opciones, a menudo menos efectivas, para la supresión de testosterona. ^{[1] [181]} Sin embargo , los agonistas de GnRH se prescriben como práctica estándar para mujeres transgénero en el Reino Unido , donde el Servicio Nacional de Salud (NHS) los cubre. ^{[181] [185]} Esto contrasta con el resto de Europa y los Estados Unidos. ^[185] Otro inconveniente de los moduladores de GnRH es que la mayoría de ellos son péptidos y no son activos por vía oral , requiriendo administración por inyección , implante o aerosol nasal . ^[177] Sin embargo, los antagonistas de GnRH no peptídicos y activos por vía oral, elagolix (Orilissa) y relugolix (Relumina), se introdujeron para uso médico en 2018 y 2019, respectivamente. Pero están bajo protección de patente y, al igual que con otros moduladores de GnRH, son muy caros en la actualidad. ^[186]

En adolescentes de ambos sexos, los moduladores de GnRH pueden utilizarse para inhibir la pubertad . La octava edición de las Normas de atención de la Asociación Profesional Mundial para la Salud de las Personas Transgénero permite su uso a partir del estadio 2 de Tanner y recomienda los agonistas de GnRH como el método preferido para bloquear la pubertad. ^[187]

Los inhibidores de la 5α-reductasa son inhibidores de la enzima 5α-reductasa y son un tipo de inhibidor específico de la síntesis de andrógenos . ^{[188] [189]} La 5α-reductasa es una enzima responsable de la conversión de testosterona en el andrógeno más potente dihidrotestosterona (DHT). ^{[188] [189]} Hay tres isoformas diferentes de 5α-reductasa, tipos 1 , 2 y 3 , y estas tres isoformas muestran diferentes patrones de expresión en el cuerpo. ^[188] En relación con la testosterona, la DHT es aproximadamente de 2,5 a 10 veces más potente como agonista del receptor de andrógenos. ^{[188] [189] [190]} Como tal, la 5α-reductasa sirve para potenciar considerablemente los efectos de la testosterona. ^{[188] [189] Sin embargo, la 5α-reductasa se expresa solo en} tejidos específicos , como la piel , los folículos pilosos y la glándula prostática , y por esta razón, la conversión de testosterona en DHT ocurre solo en ciertas partes del cuerpo. ^{[188] [189] [191]} Además, los niveles circulantes de DHT total y libre en los hombres son muy bajos, aproximadamente una décima y una vigésima parte de los de testosterona, respectivamente, ^{[189] [192] [188]} y la DHT se inactiva de manera eficiente en andrógenos débiles en varios tejidos como el músculo , la grasa y el hígado . ^{[188] [169] [193]} Como tal, se cree que la DHT juega un papel pequeño como hormona androgénica sistémica y sirve más como un medio para potenciar localmente los efectos androgénicos de la testosterona de una manera específica del tejido . ^{[188] [194] [195]} La conversión de testosterona en DHT por la 5α-reductasa juega un papel importante en el desarrollo y mantenimiento del sistema reproductor masculino (específicamente del pene , escroto , glándula prostática y vesículas seminales ), el crecimiento del vello facial y corporal de patrón masculino y la pérdida de cabello del cuero cabelludo , pero tiene poco papel en otros aspectos de la masculinización . ^{[188] [189] [191] [196] [197]}Además de la participación de la 5α-reductasa en la señalización de andrógenos, también es necesaria para la conversión de hormonas esteroides como la progesterona y la testosterona en neuroesteroides como la alopregnanolona y el 3α-androstanodiol , respectivamente. ^{[198] [199]}

Los inhibidores de la 5α-reductasa incluyen finasterida y dutasterida . ^{[188] [189]} La finasterida es un inhibidor selectivo de los tipos 2 y 3 de la 5α-reductasa, mientras que la dutasterida es un inhibidor de las tres isoformas de la 5α-reductasa. ^{[188] [200] [201]} La finasterida puede disminuir los niveles circulantes de DHT hasta en un 70%, mientras que la dutasterida puede disminuir los niveles circulantes de DHT hasta en un 99%. ^{[200] [201]} Por el contrario, los inhibidores de la 5α-reductasa no disminuyen los niveles de testosterona, y en realidad pueden aumentarlos ligeramente. ^{[1] [29] [30] [202]} Los inhibidores de la 5α-reductasa se utilizan principalmente en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna , una afección en la que la glándula prostática se agranda excesivamente debido a la estimulación por DHT y causa síntomas urogenitales desagradables . ^{[200] [203]} También se utilizan en el tratamiento de la pérdida de cabello del cuero cabelludo dependiente de andrógenos en hombres y mujeres. ^{[204] [205] [206]} Los medicamentos pueden prevenir una mayor pérdida de cabello del cuero cabelludo en los hombres y pueden restaurar cierta densidad del cabello del cuero cabelludo. ^{[204] [205] [207]} Por el contrario, la eficacia de los inhibidores de la 5α-reductasa en el tratamiento de la pérdida de cabello del cuero cabelludo en las mujeres es menos clara. ^{[206] [189]} Esto puede deberse a que los niveles de andrógenos son mucho más bajos en las mujeres, en quienes pueden no desempeñar un papel tan importante en la pérdida de cabello del cuero cabelludo. ^{[206] [189]} Los inhibidores de la 5α-reductasa también se utilizan para tratar el hirsutismo (crecimiento excesivo de vello corporal/facial) en mujeres, y son muy eficaces para esta indicación. ^[208] Se ha descubierto que la dutasterida es significativamente más eficaz que la finasterida en el tratamiento de la pérdida de cabello del cuero cabelludo en los hombres, lo que se ha atribuido a su inhibición más completa de la 5α-reductasa y, por extensión, a la disminución de la producción de DHT. ^{[209] [210] [143]} Además de sus usos antiandrogénicos, se ha descubierto que los inhibidores de la 5α-reductasa reducen los síntomas afectivos adversos en el trastorno disfórico premenstrual en las mujeres. ^{[211] [212]} Se cree que esto se debe a la prevención por parte de los inhibidores de la 5α-reductasa de la conversión de progesterona en alopregnanolona durante la fase lútea del ciclo menstrual . ^{[211] [212]}

Los inhibidores de la 5α-reductasa se utilizan a veces como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero en combinación con estrógenos y/u otros antiandrógenos. ^{[4] [213] [69]} Pueden tener efectos beneficiosos limitados a la mejora de la pérdida de cabello del cuero cabelludo, el crecimiento del vello corporal y posiblemente los síntomas de la piel como el acné. ^{[214] [2] [215] [69]} Sin embargo, se han realizado pocas investigaciones clínicas sobre los inhibidores de la 5α-reductasa en mujeres transgénero, y la evidencia de su eficacia y seguridad en este grupo es limitada. ^{[213] [216]} Además, los inhibidores de la 5α-reductasa solo tienen una actividad antiandrogénica leve y específica, y no se recomiendan como antiandrógenos generales. ^[216]

Los inhibidores de la 5α-reductasa tienen efectos secundarios mínimos y son bien tolerados tanto en hombres como en mujeres. ^{[217] [218]} En los hombres, el efecto secundario más común es la disfunción sexual (incidencia del 0,9 al 15,8 %), que puede incluir disminución de la libido , disfunción eréctil y reducción de la eyaculación . ^{[217] [218] [219] [220] [221]} Otro efecto secundario en los hombres son los cambios en los senos , como sensibilidad mamaria y ginecomastia (incidencia del 2,8 %). ^[218] Debido a la disminución de los niveles de andrógenos y/o neuroesteroides, los inhibidores de la 5α-reductasa pueden aumentar ligeramente el riesgo de depresión (incidencia de ~2,0 %). ^{[220] [222] [223] [217] [199]} Hay informes de que un pequeño porcentaje de hombres puede experimentar disfunción sexual persistente y cambios de humor adversos incluso después de la interrupción de los inhibidores de la 5α-reductasa. ^{[221] [224] [222] [225] [220] [219] [199]} Algunos de los posibles efectos secundarios de los inhibidores de la 5α-reductasa en hombres, como la ginecomastia y la disfunción sexual, son en realidad cambios bienvenidos para muchas mujeres transgénero. ^[38] En cualquier caso, se puede justificar precaución al utilizar inhibidores de la 5α-reductasa en mujeres transgénero, ya que este grupo ya tiene un alto riesgo de depresión y suicidio . ^{[226] [30]}

La progesterona , un progestágeno , es la otra de las dos principales hormonas sexuales en las mujeres. ^[177] Está principalmente involucrada en la regulación del sistema reproductor femenino , el ciclo menstrual , el embarazo y la lactancia . ^[177] Los efectos no reproductivos de la progesterona son bastante insignificantes. ^[227] A diferencia de los estrógenos, no se sabe que la progesterona esté involucrada en el desarrollo de las características sexuales secundarias femeninas y, por lo tanto, no se cree que contribuya a la feminización en las mujeres. ^{[2] [92]} Un área de particular interés en términos de los efectos de la progesterona en las mujeres es el desarrollo de los senos. ^{[228] [229] [230]} Los estrógenos son responsables del desarrollo de los tejidos ductales y conectivos de los senos y de la deposición de grasa en los senos durante la pubertad en las niñas. ^{[228] [229]} Por el contrario, los altos niveles de progesterona, junto con otras hormonas como la prolactina , son responsables de la maduración lobuloalveolar de las glándulas mamarias durante el embarazo. ^{[228] [229]} Esto permite la lactancia y la lactancia materna después del parto . ^{[228] [229]} Aunque la progesterona hace que los senos cambien durante el embarazo, los senos experimentan una involución y vuelven a su composición y tamaño previos al embarazo después del cese de la lactancia materna. ^{[228] [231] [229]} En cada embarazo, la maduración lobuloalveolar ocurre nuevamente. ^{[228] [229]}

Hay dos tipos de progestágenos: progesterona, que es la hormona natural y bioidéntica en el cuerpo; y progestinas , que son progestágenos sintéticos . ^[14] Hay docenas de progestinas utilizadas clínicamente. ^{[14] [232] [233]} Ciertas progestinas, a saber, acetato de ciproterona y acetato de medroxiprogesterona y como se describió anteriormente, se utilizan en dosis altas como antiandrógenos funcionales debido a sus efectos antigonadotrópicos para ayudar a suprimir los niveles de testosterona en mujeres transgénero. ^{[91] [92]} Sin embargo, aparte del uso específico de la supresión de testosterona, no hay otras indicaciones de progestágenos en mujeres transgénero en la actualidad. ^[2] En relación con esto, el uso de progestágenos en mujeres transgénero es controvertido y, de lo contrario, no se prescriben ni recomiendan de manera rutinaria. ^{[2] [5] [6] [214] [216] [234]} Además de la progesterona, el acetato de ciproterona y el acetato de medroxiprogesterona, otros progestágenos que se ha informado que se han utilizado en mujeres transgénero incluyen caproato de hidroxiprogesterona , didrogesterona , acetato de noretisterona y drospirenona . ^{[235] [236] [216] [237] [5] [238]} Sin embargo, las progestinas en general tienen en gran medida los mismos efectos progestágenos y, en teoría, cualquier progestina podría usarse en mujeres transgénero. ^[14]

La investigación clínica sobre el uso de progestágenos en mujeres transgénero es muy limitada. ^{[2] [230]} Algunos pacientes y médicos creen, basándose en afirmaciones anecdóticas y subjetivas, que los progestágenos pueden proporcionar beneficios como un mejor desarrollo de los senos y/o pezones, el estado de ánimo y la libido en mujeres transgénero. ^{[4] [3] [230]} No hay estudios clínicos que respalden dichos informes en la actualidad. ^{[2] [4] [230]} Ningún estudio clínico ha evaluado el uso de progesterona en mujeres transgénero, y solo un par de estudios han comparado el uso de progestinas (específicamente acetato de ciproterona y acetato de medroxiprogesterona) versus el uso de ningún progestágeno en mujeres transgénero. ^{[230] [239] [180]} Estos estudios, aunque limitados en la calidad de sus hallazgos, no informaron ningún beneficio de los progestágenos en el desarrollo de los senos en mujeres transgénero. ^{[230] [180] [214]} Esto también ha sido así en una experiencia clínica limitada. ^[240]

Los progestágenos tienen algunos efectos antiestrogénicos en los senos, por ejemplo, disminuyendo la expresión del receptor de estrógeno y aumentando la expresión de enzimas metabolizadoras de estrógeno , ^{[241] [242] [243] [244]} y por esta razón, se han utilizado para tratar el dolor de senos y los trastornos benignos de los senos . ^{[245] [246] [247] [248]} Los niveles de progesterona durante la pubertad femenina normalmente no aumentan de manera importante hasta cerca del final de la pubertad en las niñas cisgénero, un punto en el que la mayor parte del desarrollo de los senos ya se ha completado. ^[249] Además, se ha expresado la preocupación de que la exposición prematura a los progestágenos durante el proceso de desarrollo de los senos no es fisiológica y podría comprometer el resultado final del crecimiento de los senos, aunque esta noción actualmente sigue siendo teórica. ^{[38] [230] [250]} Aunque el papel de los progestágenos en el desarrollo mamario puberal es incierto, la progesterona es esencial para la maduración lobuloalveolar de las glándulas mamarias durante el embarazo. ^[228] Por lo tanto, los progestágenos son necesarios para cualquier mujer transgénero que desee lactar o amamantar. ^{[64] [251] [230]} Un estudio encontró una maduración lobuloalveolar completa de las glándulas mamarias en el examen histológico en mujeres transgénero tratadas con un estrógeno y acetato de ciproterona en dosis altas. ^{[252] [253] [254]} Sin embargo, el desarrollo lobuloalveolar se revirtió con la interrupción del acetato de ciproterona, lo que indica que la exposición continua al progestágeno es necesaria para mantener el tejido. ^[252]

En cuanto a los efectos de los progestágenos sobre el deseo sexual, un estudio evaluó el uso de didrogesterona para mejorar el deseo sexual en mujeres transgénero y no encontró ningún beneficio. ^[237] Otro estudio también encontró que la progesterona oral no mejoró la función sexual en mujeres cisgénero. ^[255]

Los progestágenos pueden tener efectos adversos . ^{[214] [216] [14] [232] [256] [17]} La ​​progesterona oral tiene efectos neuroesteroides inhibidores y puede producir efectos secundarios como sedación , cambios de humor y efectos similares al alcohol . ^{[14] [257] [258]} Muchas progestinas tienen actividad fuera del objetivo , como actividad androgénica , antiandrogénica , glucocorticoide y antimineralocorticoide , y estas actividades también pueden contribuir a efectos secundarios no deseados. ^{[14] [232]} Además, se ha descubierto que la adición de una progestina a la terapia con estrógenos aumenta el riesgo de coágulos sanguíneos , enfermedades cardiovasculares (p. ej., enfermedad cardíaca coronaria y accidente cerebrovascular ) y cáncer de mama en comparación con la terapia con estrógenos sola en mujeres posmenopáusicas . ^{[259] [216] [214] [260]} Aunque se desconoce si estos riesgos para la salud de las progestinas ocurren en mujeres transgénero de manera similar, no se puede descartar que así sea. ^{[259] [216] [214]} Los progestágenos en dosis altas aumentan el riesgo de tumores cerebrales benignos , incluidos prolactinomas y meningiomas también. ^{[261] [262]} Debido a sus posibles efectos perjudiciales y la falta de beneficios respaldados, algunos investigadores han argumentado que, además del propósito de la supresión de testosterona, los progestágenos generalmente no deben usarse ni recomendarse en mujeres transgénero o solo deben usarse durante una duración limitada (p. ej., 2 a 3 años). ^{[259] [214] [5] [6] [234]} Por el contrario, otros investigadores han argumentado que los riesgos de los progestágenos en mujeres transgénero son probablemente mínimos y que, a la luz de los beneficios potenciales, aunque hipotéticos, deben usarse si se desea. ^[3] En general, algunas mujeres transgénero responden favorablemente a los efectos de los progestágenos, mientras que otras responden negativamente. ^[3]

La progesterona se toma más comúnmente por vía oral. ^{[14] [260]} Sin embargo, la progesterona oral tiene una biodisponibilidad muy baja y produce efectos progestágenos relativamente débiles incluso en dosis altas. ^{[263] [264] [260] [265] [266]} De acuerdo con esto, y a diferencia de las progestinas, la progesterona oral no tiene efectos antigonadotrópicos en los hombres incluso en dosis altas. ^{[257] [267]} La ​​progesterona también se puede tomar por varias vías parenterales (no orales), incluyendo la vía sublingual, rectal y por inyección intramuscular o subcutánea. ^{[14] [247] [268]} Estas vías no tienen los problemas de biodisponibilidad y eficacia de la progesterona oral y, en consecuencia, pueden producir considerables efectos antigonadotrópicos y otros efectos progestágenos. ^{[14] [265] [269]} La progesterona transdérmica es poco efectiva, debido a problemas de absorción. ^{[14] [247] [266]} Las progestinas se toman generalmente por vía oral. ^[14] A diferencia de la progesterona, la mayoría de las progestinas tienen una biodisponibilidad oral alta y pueden producir efectos progestágenos completos con la administración oral. ^[14] Algunas progestinas, como el acetato de medroxiprogesterona y el caproato de hidroxiprogesterona, se utilizan o pueden utilizarse mediante inyección intramuscular o subcutánea. ^{[270] [247]} Casi todas las progestinas, con excepción de la didrogesterona, tienen efectos antigonadotrópicos. ^[14]

Los galactogogos, como el antagonista del receptor D ₂ periféricamente selectivo y el liberador de prolactina domperidona, se pueden utilizar para inducir la lactancia en mujeres transgénero que desean amamantar . ^{[271] [272] [64]} Es necesario un período prolongado de terapia combinada de estrógeno y progestágeno para madurar el tejido lobuloalveolar de las mamas antes de que esto pueda tener éxito. ^{[251] [64] [273] [252]} Hay varios informes publicados de lactancia y/o amamantamiento en mujeres transgénero. ^{[274] [275] [251] [273] [64] [276] [277]}

La Asociación Profesional Mundial para la Salud Transgénero ( WPATH) , en su versión 8 (SOC8), publicada en septiembre de 2022, recomienda no utilizar estrategias terapéuticas que incluyan niveles suprafisiológicos de estradiol (>200 pg/ml), el uso de progesterona (incluida la progesterona rectal ), el uso de bicalutamida y el control de la relación entre estrona y estradiol . ^[187] Esto se debe a la falta de datos que respalden estos enfoques en personas transfemeninas, así como a los posibles riesgos. [187] La ​​SOC8 de la WPATH también recomienda no utilizar inhibidores de la 5α-reductasa, como la finasterida, en personas transfemeninas. [ ^{187 ]}

Muchos de los medicamentos utilizados en la terapia hormonal feminizante, como el estradiol , el acetato de ciproterona y la bicalutamida , son sustratos de CYP3A4 y otras enzimas del citocromo P450 . Como resultado, los inductores de CYP3A4 y otras enzimas del citocromo P450, como carbamazepina , fenobarbital , fenitoína , rifampicina , rifampicina y la hierba de San Juan , entre otros, pueden disminuir los niveles circulantes de estos medicamentos y, por lo tanto, disminuir sus efectos. Por el contrario, los inhibidores de CYP3A4 y otras enzimas del citocromo P450, como cimetidina , clotrimazol , jugo de pomelo , itraconazol , ketoconazol y ritonavir , entre otros, pueden aumentar los niveles circulantes de estos medicamentos y, por lo tanto, aumentar sus efectos. ^[278] El uso concomitante de un inductor o inhibidor del citocromo P450 con terapia hormonal feminizante puede requerir ajustes de la dosis del medicamento.

El espectro de efectos de la terapia hormonal en personas transfemeninas depende de los medicamentos específicos y las dosis utilizadas. En cualquier caso, los principales efectos de la terapia hormonal en personas transfemeninas son la feminización y la desmasculinización , y son los siguientes:

Los efectos psicológicos de la terapia hormonal feminizante son más difíciles de definir que los cambios físicos. Dado que la terapia hormonal suele ser el primer paso físico que se da para la transición, el acto de iniciarla tiene un efecto psicológico significativo, que es difícil de distinguir de los cambios inducidos por las hormonas.

La terapia hormonal produce cambios en el estado de ánimo y el bienestar en mujeres transgénero. ^[289]

Los efectos secundarios de la terapia hormonal tienen la capacidad de afectar significativamente el funcionamiento sexual, ya sea directa o indirectamente a través de los diversos efectos secundarios, como trastornos cerebrovasculares, obesidad y fluctuaciones del estado de ánimo. ^[290] Algunas mujeres transgénero informan una reducción significativa en la libido , dependiendo de la dosis de antiandrógenos. ^[291] Los efectos de los regímenes hormonales a largo plazo no se han estudiado de manera concluyente y son difíciles de estimar porque no se han observado investigaciones sobre el uso a largo plazo de la terapia hormonal. ^[259] Un estudio encontró que el deseo sexual regresó a la línea base después de tres años de terapia hormonal. ^[279] Es posible aproximar los resultados de estas terapias en personas transgénero en función de su efecto observado en hombres y mujeres cisgénero . ^[290] En primer lugar, si uno va a disminuir la testosterona en la transición de género feminizante, es probable que se inhiba el deseo y la excitación sexuales; Alternativamente, si las dosis altas de estrógeno impactan negativamente el deseo sexual, lo cual se ha encontrado en algunas investigaciones con mujeres cisgénero , se plantea la hipótesis de que la combinación de andrógenos con altos niveles de estrógeno intensificaría este resultado. ^[290] Hasta la fecha no ha habido ningún ensayo clínico aleatorizado que analice la relación entre el tipo y la dosis de terapia hormonal transgénero, por lo que la relación entre ellos sigue sin estar clara. ^[290] Por lo general, los estrógenos administrados para la transición de género feminizante son de 2 a 3 veces más altos que la dosis recomendada para la TRH en mujeres posmenopáusicas. ^[259] Los estudios farmacocinéticos indican que tomar estas dosis aumentadas puede conducir a un mayor aumento en los niveles plasmáticos de estradiol; sin embargo, no se han estudiado los efectos secundarios a largo plazo y la seguridad de esta vía no está clara. ^[259]

Varios estudios han descubierto que la terapia hormonal en mujeres transgénero hace que la estructura del cerebro cambie en la dirección de las proporciones femeninas. ^{[292] [293] [294] [295] [296]} Además, los estudios han descubierto que la terapia hormonal en mujeres transgénero hace que el desempeño en tareas cognitivas, incluidas la memoria visoespacial, verbal y la fluidez verbal, cambie en una dirección más femenina. ^{[292] [289]}

En la terapia hormonal, las mujeres trans a menudo experimentan un ligero aumento de peso, ya que los hombres generalmente tienen niveles más altos de grasa visceral en comparación con la grasa subcutánea y menos grasa en general en comparación con las mujeres. Durante meses y años, la THS hace que el cuerpo acumule grasa nueva en un patrón femenino ( grasa ginoide ). A diferencia de la grasa abdominal, la grasa ginoide tiene poco efecto en la salud general, excepto en el caso de exceso severo o cambios posturales. La grasa ginoide se acumulará en las caderas, la parte inferior del abdomen, los muslos, las nalgas, el pubis, la parte superior de los brazos y los senos, mientras que el cuerpo quema grasa en la caja torácica, la parte superior de la cintura, los hombros y la espalda. ^[297] Sin embargo, la grasa no se moverá simplemente de un lugar a otro. Debe haber suficiente ingesta calórica para depositar grasa ginoide y suficiente actividad para quemar grasa androide .

El desarrollo mamario significativo en mujeres transgénero comienza dentro de los dos a tres meses del inicio de la terapia hormonal y continúa hasta dos años. ^{[299] [215]} El desarrollo mamario parece ser mejor en mujeres transgénero que tienen un índice de masa corporal más alto . ^{[299] [215]} Esto indica que el aumento de peso en las primeras fases de la terapia hormonal puede ser beneficioso no solo para la distribución de la grasa, sino también para el desarrollo mamario. ^{[299] [215]} Diferentes estrógenos, como el valerato de estradiol , los estrógenos conjugados y el etinilestradiol , parecen producir resultados equivalentes en términos de tamaño de los senos en mujeres transgénero. ^{[299] [239] [180]} La interrupción repentina de la terapia con estrógenos se ha asociado con la aparición de galactorrea ( lactancia ). ^{[299] [215]}

El desarrollo de los senos , los pezones y las areolas varía considerablemente según la genética, la nutrición, la edad de inicio de la terapia de reemplazo hormonal y muchos otros factores. El desarrollo puede tardar un par de años o casi una década en algunas mujeres. Sin embargo, muchas mujeres transgénero informan que a menudo hay un "estancamiento" en el crecimiento de los senos durante la transición o una asimetría mamaria significativa . Las mujeres transgénero que reciben terapia de reemplazo hormonal a menudo experimentan un menor desarrollo de los senos que las mujeres cisgénero (especialmente si comienzan después de la adultez temprana). Por esta razón, muchas buscan un aumento de senos . Las pacientes transgénero que optan por la reducción de senos son raras. El ancho de los hombros y el tamaño de la caja torácica también juegan un papel en el tamaño perceptible de los senos; ambos suelen ser más grandes en las mujeres transgénero, lo que hace que los senos parezcan proporcionalmente más pequeños. Por lo tanto, cuando una mujer transgénero opta por un aumento de senos, los implantes utilizados tienden a ser más grandes que los utilizados por las mujeres cisgénero. ^[297]

El efecto de la terapia hormonal feminizante sobre la fertilidad no está claro, pero se sabe que la supresión de testosterona puede impedir la producción de esperma. ^[300] La edad de inicio y finalización de la terapia hormonal parece ser un factor significativo, pero no se ha encontrado una relación causal directa entre la duración del tratamiento y la capacidad de reproducirse. ^{[301] [302]}

Existen algunas investigaciones que demuestran que es eficaz restaurar la fertilidad por medios alternativos a la interrupción de la terapia hormonal sustitutiva. El Dr. Will Powers ha demostrado la eficacia del clomifeno para restaurar la espermatogénesis en mujeres trans. ^[303] Su estudio también incluye una descripción detallada de otros métodos para restaurar la fertilidad. ^[303]

Los estrógenos provocan la acumulación de grasa subcutánea y un aumento del espesor de la epidermis, suavizando la piel. ^{[297] [304]} Algunas afecciones de la piel, incluido el melasma , se encuentran en mujeres trans con la misma frecuencia que en mujeres cisgénero. ^{[305] La actividad} de las glándulas sebáceas disminuye, lo que reduce la producción de grasa en la piel y el cuero cabelludo . En consecuencia, la piel se vuelve menos propensa al acné. También se vuelve más seca y pueden ser necesarias lociones o aceites. ^{[297] [306]}

Las hormonas sexuales desempeñan un papel importante en el crecimiento y el mantenimiento de los huesos. Los efectos de la terapia hormonal sobre la salud ósea no se comprenden por completo y pueden depender de si la terapia hormonal se inicia antes o después de la pubertad. ^[307] La ​​densidad ósea continúa creciendo y cambiando con el tiempo.

Se han observado cambios significativos en la estructura ósea, ^{[308] [309] [310]} y las mujeres transgénero tienen una salud ósea estadísticamente peor incluso antes de comenzar el proceso de transición, posiblemente debido a la falta de ejercicio físico ^[311] u otros factores de riesgo como niveles bajos de vitamina D, trastornos alimentarios y abuso de sustancias. ^[312]

Aproximadamente el 14% de las mujeres transgénero sufren de osteoporosis . ^[312] Las mujeres transgénero menores de 50 años muestran un mayor riesgo de fractura en comparación con las mujeres cisgénero de la misma edad, igual al riesgo de los hombres cisgénero de edad equivalente. Las mujeres transgénero mayores de 50 años tienen un riesgo de fractura similar al de las mujeres posmenopáusicas, más alto que el de los hombres cis de la misma edad. En ambos casos, los patrones de fractura de las mujeres trans siguen los de las mujeres cis, sufriendo fracturas por estrés a largo plazo concentradas en la cadera, la columna y los brazos, típicas de la baja densidad mineral ósea crónica, en lugar de los patrones de fractura típicos de las lesiones externas que sufren los hombres cis. ^[313] Las directrices clínicas actuales son para que la salud ósea se controle regularmente durante todo el proceso de transición, en particular si hay factores de riesgo presentes. ^[307] Se anima a las personas transgénero a ingerir al menos 1 g de calcio y 1000 UI de vitamina D al día, realizar regularmente actividad física con pesas y reducir el consumo de alcohol y tabaco. ^[314]

Los efectos de la terapia hormonal sobre la salud ósea son reversibles si se interrumpe el tratamiento. Sin embargo, la suspensión de la terapia hormonal después de una gonadectomía puede provocar pérdida ósea ^[315] y el cumplimiento deficiente de la terapia hormonal prescrita después de una gonadectomía puede explicar en parte el riesgo de fractura observado. ^[316]

Los antiandrógenos afectan el vello facial existente sólo levemente; los pacientes pueden notar un crecimiento más lento y cierta reducción en la densidad y cobertura. Esta reducción de la densidad se debe a la disminución del diámetro del cabello y a una tasa de crecimiento terminal más lenta. Los efectos en el tamaño y la densidad del cabello fueron notorios en los primeros cuatro meses posteriores al inicio de la terapia hormonal, pero luego disminuyeron, y las mediciones se mantuvieron constantes. ^[305] En pacientes adolescentes o de veintitantos años, los antiandrógenos previenen el desarrollo de vello facial nuevo si los niveles de testosterona están dentro del rango normal femenino. ^{[297] [306]}

El vello corporal (en el pecho, los hombros, la espalda, el abdomen, las nalgas, los muslos, la parte superior de las manos y de los pies) pasa, con el tiempo, de ser un vello terminal ("normal") a un vello rubio diminuto . El vello de los brazos, la zona perianal y el perineo se reduce, pero puede que no se convierta en vello en las dos últimas regiones (algunas mujeres cisgénero también tienen vello en estas zonas). El vello de las axilas cambia ligeramente de textura y longitud, y el vello púbico adquiere un patrón más típicamente femenino. El vello de la parte inferior de las piernas se vuelve menos denso. Todos estos cambios dependen en cierta medida de la genética. ^{[297] [306]} Las cejas no cambian porque no son pelos androgénicos. ^[317]

Ocasionalmente, las hormonas pueden tener efectos sobre la textura del cabello del cuero cabelludo, dependiendo de varios factores genéticos.

El cristalino del ojo cambia de curvatura. ^{[318] [319] [320] [304]} Debido a la disminución de los niveles de andrógenos, las glándulas de Meibomio (las glándulas sebáceas de los párpados superior e inferior que se abren en los bordes) producen menos grasa. Debido a que la grasa impide que la película lagrimal se evapore, este cambio puede causar ojos secos. ^{[321] [322] [323] [324] [325]}

El riesgo cardiovascular más importante para las mujeres transgénero es el efecto protrombótico (aumento de la coagulación sanguínea ) de los estrógenos. Esto se manifiesta de manera más significativa como un mayor riesgo de tromboembolia venosa (TEV): trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), que ocurre cuando los coágulos sanguíneos de la TVP se desprenden y migran a los pulmones . Los síntomas de la TVP incluyen dolor o hinchazón de una pierna, especialmente la pantorrilla . Los síntomas de la EP incluyen dolor en el pecho , dificultad para respirar , desmayos y palpitaciones cardíacas , a veces sin dolor ni hinchazón en las piernas.

La TEV se presenta con mayor frecuencia en el primer año de tratamiento con estrógenos. El riesgo de TEV es mayor con estrógenos orales no bioidénticos como el etinilestradiol y los estrógenos conjugados que con formulaciones parenterales de estradiol como inyectables, transdérmicas, implantables e intranasales. ^{[326] [167] [21]} Se cree que el mayor riesgo de TEV con estrógenos se debe a su influencia en la síntesis de proteínas hepáticas , específicamente en la producción de factores de coagulación . ^[14] Los estrógenos no bioidénticos como los estrógenos conjugados y especialmente el etinilestradiol tienen efectos marcadamente desproporcionados en la síntesis de proteínas hepáticas en relación con el estradiol. ^[14] Además, el estradiol oral tiene un impacto de 4 a 5 veces mayor en la síntesis de proteínas hepáticas que el estradiol transdérmico y otras vías parenterales de estradiol. ^{[14] [327]}

Debido a que los riesgos de la warfarina (que se usa para tratar coágulos sanguíneos) en una población relativamente joven y por lo demás sana son bajos, mientras que el riesgo de resultados físicos y psicológicos adversos para los pacientes transgénero no tratados es alto, las mutaciones protrombóticas (como el factor V Leiden , la antitrombina III y la deficiencia de proteína C o S ) no son contraindicaciones absolutas para la terapia hormonal. ^[215]

Un estudio de cohorte de 2018 de 2842 personas transfemeninas en los Estados Unidos tratadas con un seguimiento medio de 4,0 años observó un mayor riesgo de TEV, accidente cerebrovascular y ataque cardíaco en relación con una población de referencia cisgénero. ^{[328] [329] [38] [20]} Los estrógenos utilizados incluyeron estradiol oral (1 a 10 mg/día) y otras formulaciones de estrógeno. ^[20] También se utilizaron otros medicamentos como antiandrógenos como la espironolactona. ^[20]

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2019 encontraron una tasa de incidencia de TEV de 2,3 por 1000 personas-año con terapia hormonal feminizante en mujeres transgénero. ^[330] A modo de comparación, se ha encontrado que la tasa en la población general es de 1,0 a 1,8 por 1000 personas-año, y la tasa en mujeres premenopáusicas que toman píldoras anticonceptivas es de 3,5 por 1000 pacientes-año. ^{[330] [331]} Hubo una heterogeneidad significativa en las tasas de TEV entre los estudios incluidos, y el metanálisis no pudo realizar análisis de subgrupos entre el tipo de estrógeno, la vía de estrógeno, la dosis de estrógeno, el uso concomitante de antiandrógenos o progestágenos, o las características de los pacientes (p. ej., sexo, edad, estado de tabaquismo, peso) correspondientes a factores de riesgo conocidos de TEV. ^[330] Debido a la inclusión de algunos estudios que utilizan etinilestradiol, que es más trombótico y ya no se utiliza en mujeres transgénero, los investigadores notaron que el riesgo de TEV encontrado en su estudio puede ser una sobreestimación. ^[330]

En un estudio de 2016 que evaluó específicamente el estradiol oral, la incidencia de TEV en 676 mujeres transgénero que fueron tratadas durante un promedio de 1,9 años cada una fue solo una persona, o el 0,15 % del grupo, con una incidencia de 7,8 eventos por cada 10 000 personas-año. ^{[332] [333]} La dosis de estradiol oral utilizada fue de 2 a 8 mg/día. ^[333] Casi todas las mujeres transgénero también tomaban espironolactona (94 %), un subconjunto también tomaba finasterida (17 %) y menos del 5 % también tomaba un progestágeno (generalmente progesterona oral). ^[333] Los hallazgos de este estudio sugieren que la incidencia de TEV es baja en mujeres transgénero que toman estradiol oral. ^{[332] [333]}

La salud cardiovascular en mujeres transgénero ha sido revisada en publicaciones recientes. ^{[334] [19]}

Los estrógenos pueden aumentar el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar , especialmente en personas mayores y obesas. ^[304]

Los estudios son mixtos sobre si el riesgo de cáncer de mama aumenta con la terapia hormonal en mujeres transgénero. ^{[335] [336] [337] [338]} Dos estudios de cohorte no encontraron un aumento del riesgo en relación con los hombres cisgénero, ^{[336] [337]} mientras que otro estudio de cohorte encontró un aumento de casi 50 veces en el riesgo, de modo que la incidencia de cáncer de mama estaba entre la de los hombres cisgénero y las mujeres cisgénero. ^{[338] [335]} No hay evidencia de que el riesgo de cáncer de mama en mujeres transgénero sea mayor que en mujeres cisgénero. ^[339] Se han notificado veinte casos de cáncer de mama en mujeres transgénero hasta 2019. ^{[335] [340]}

No se ha encontrado que los hombres cisgénero con ginecomastia tengan un mayor riesgo de cáncer de mama. ^[341] Se ha sugerido que un cariotipo 46,XY (un cromosoma X y un cromosoma Y ) puede ser protector contra el cáncer de mama en comparación con tener un cariotipo 46,XX (dos cromosomas X). ^[341] Los hombres con síndrome de Klinefelter (cariotipo 47,XXY), que causa hipoandrogenismo , hiperestrogenismo y una incidencia muy alta de ginecomastia (80%), tienen un riesgo dramáticamente (20 a 58 veces) mayor de cáncer de mama en comparación con los hombres cariotípicos (46,XY), más cercano a la tasa de las mujeres cariotípicas (46,XX). ^{[341] [342] [343]} Las incidencias de cáncer de mama en hombres cariotípicos, hombres con síndrome de Klinefelter y mujeres cariotípicas son aproximadamente 0,1%, ^[344] 3%, ^[342] y 12,5%, ^[345] respectivamente. Las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (cariotipo 46,XY) nunca desarrollan características sexuales masculinas y tienen una morfología femenina normal y completa , incluido el desarrollo de los senos, ^[346] pero no se ha informado que desarrollen cáncer de mama. ^{[74] [347]} El riesgo de cáncer de mama en mujeres con síndrome de Turner (cariotipo 45,XO) también parece estar significativamente disminuido, aunque esto podría estar relacionado con la insuficiencia ovárica y el hipogonadismo en lugar de con la genética. ^[348]

El cáncer de próstata es extremadamente raro en mujeres transgénero gonadectomizadas que han sido tratadas con estrógenos durante un período prolongado de tiempo. ^{[1] [349] [350]} Mientras que hasta el 70% de los hombres presentan cáncer de próstata a los 80 años, ^[155] solo se han reportado unos pocos casos de cáncer de próstata en mujeres transgénero en la literatura. ^{[1] [349] [350]} Como tal, y de acuerdo con el hecho de que los andrógenos son responsables del desarrollo del cáncer de próstata, la THS parece ser altamente protectora contra el cáncer de próstata en mujeres transgénero. ^{[1] [349] [350]}

Los riesgos de ciertos tipos de tumores cerebrales benignos, incluidos el meningioma y el prolactinoma , aumentan con la terapia hormonal en mujeres transgénero. ^[351] Estos riesgos se han asociado principalmente con el uso de acetato de ciproterona . ^[351]

Los estrógenos y los progestágenos pueden causar prolactinomas , que son tumores benignos de la glándula pituitaria que secretan prolactina . ^{[ cita requerida ]} La secreción de leche de los pezones puede ser un signo de niveles elevados de prolactina . Si un prolactinoma se vuelve lo suficientemente grande, puede causar cambios visuales (especialmente disminución de la visión periférica ), dolores de cabeza , depresión u otros cambios de humor, mareos , náuseas , vómitos y síntomas de insuficiencia pituitaria , como hipotiroidismo .

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Los cambios establecidos en la estructura ósea de la cara tampoco se ven afectados por la terapia de reemplazo hormonal. Una gran mayoría de los cambios craneofaciales ocurren durante la adolescencia . El crecimiento postadolescente es considerablemente más lento y mínimo en comparación. ^[352]

El vello facial se desarrolla durante la pubertad y sólo se ve ligeramente afectado por la terapia de reemplazo hormonal. ^[306]

La voz de una persona no se ve afectada por la terapia hormonal feminizante. Las personas transgénero que han pasado por la pubertad masculina a menudo optan por el entrenamiento vocal , aunque esto puede requerir muchos años de práctica para lograr los resultados deseados. Algunas también pueden optar por la cirugía vocal, aunque esto debe hacerse además del entrenamiento vocal, no en lugar de él. ^{[353] [354] [355]}

Especialmente en las primeras etapas de la terapia hormonal feminizante, se realizan análisis de sangre con frecuencia para evaluar los niveles hormonales y la función hepática. La Sociedad de Endocrinología recomienda que las pacientes se realicen análisis de sangre cada tres meses durante el primer año de terapia de reemplazo hormonal para detectar estradiol y testosterona, y que la espironolactona, si se utiliza, se controle cada dos o tres meses durante el primer año. ^[1] Los rangos recomendados para los niveles totales de estradiol y testosterona incluyen, entre otros, los siguientes:

Los rangos óptimos de estrógeno se aplican sólo a individuos que toman estradiol (o un éster de estradiol), y no a aquellos que toman preparaciones sintéticas u otras preparaciones no bioidénticas (por ejemplo, estrógenos conjugados o etinilestradiol). ^[1]

Los médicos también recomiendan un seguimiento médico más amplio, que incluya hemogramas completos , pruebas de función renal, función hepática y metabolismo de lípidos y glucosa, y seguimiento de los niveles de prolactina, el peso corporal y la presión arterial. ^{[1] [356]}

Si los niveles de prolactina son mayores de 100 ng/mL, se debe suspender la terapia con estrógenos y se deben volver a controlar los niveles de prolactina después de 6 a 8 semanas. ^[356] Si los niveles de prolactina permanecen altos, se debe solicitar una resonancia magnética de la glándula pituitaria para verificar la presencia de un prolactinoma . ^[356] De lo contrario, se puede reiniciar la terapia con estrógenos con una dosis más baja. ^[356] El acetato de ciproterona se asocia particularmente con niveles elevados de prolactina, y la interrupción del acetato de ciproterona reduce los niveles de prolactina. ^{[351] [262] [357]} A diferencia del acetato de ciproterona, la terapia con estrógenos y espironolactona no se asocia con un aumento de los niveles de prolactina. ^{[357] [358]}

Los medicamentos hormonales sexuales femeninos farmacéuticos eficaces, incluidos los andrógenos, estrógenos y progestágenos, estuvieron disponibles por primera vez en los años 1920 y 1930. ^[359] Uno de los primeros informes de terapia hormonal en mujeres transgénero fue publicado por el endocrinólogo danés Christian Hamburger en 1953. ^[360] Una de sus pacientes fue Christine Jorgensen , a quien había tratado a partir de 1950. ^{[361] [362] [363] [364]} Hamburger, el endocrinólogo germano-estadounidense Harry Benjamin y otros investigadores publicaron informes adicionales de terapia hormonal en mujeres transgénero a mediados y fines de los años 1960. ^{[365] [366] [367] [368] [369] [370]} Sin embargo, Benjamin tenía varios cientos de pacientes transgénero bajo su cuidado a fines de la década de 1950, ^[92] y había tratado a mujeres transgénero con terapia hormonal ya a fines de la década de 1940 o principios de la de 1950. ^{[371] [372] [373] [361]} En cualquier caso, se dice que Hamburger fue el primero en tratar a mujeres transgénero con terapia hormonal. ^[374]

Una de las primeras clínicas de salud para transexuales se abrió a mediados de la década de 1960 en la Escuela de Medicina Johns Hopkins . ^{[375] [92]} Para 1981, había casi 40 centros de este tipo. ^[376] Ese año se publicó una revisión de los regímenes hormonales de 20 de los centros. ^{[365] [376]} El primer Simposio Internacional sobre Identidad de Género, presidido por Christopher John Dewhurst , se celebró en Londres en 1969, ^[377] y el primer libro de texto médico sobre transgenerismo, titulado Transsexualism and Sex Reassignment y editado por Richard Green y John Money , fue publicado por Johns Hopkins University Press en 1969. ^{[378] [379]} Este libro de texto incluía un capítulo sobre terapia hormonal escrito por Christian Hamburger y Harry Benjamin. ^[370] La Asociación Internacional de Disforia de Género Harry Benjamin (HBIGDA), ahora conocida como la Asociación Profesional Mundial para la Salud Transgénero (WPATH), se formó en 1979, y la primera versión de los Estándares de Atención se publicó el mismo año. ^[361] La Sociedad de Endocrinología publicó pautas para la atención hormonal de las personas transgénero en 2009, con una versión revisada en 2017. ^{[365] [380] [1]}

La terapia hormonal para mujeres transgénero se realizó inicialmente utilizando terapia de estrógeno en dosis altas con estrógenos orales como estrógenos conjugados , etinilestradiol y dietilestilbestrol y con estrógenos parenterales como benzoato de estradiol , valerato de estradiol , cipionato de estradiol y undecilato de estradiol . ^{[368] [369] [370] [376] [381]} Los progestágenos , como el caproato de hidroxiprogesterona , el acetato de medroxiprogesterona y otras progestinas , también se incluyeron a veces. ^{[360] [368] [369] [376] [382] [286] [259]} El antiandrógeno y progestágeno acetato de ciproterona se utilizó por primera vez en mujeres transgénero en 1977. ^{[383] [384] [385]} Su uso era estándar en el Centro de Expertos en Disforia de Género (CEGD; Kennis- en Zorgcentrum Genderdysforie, o KZcG) en Ámsterdam, Países Bajos en 1985. ^{[386] [381]} La espironolactona , otro antiandrógeno, se utilizó por primera vez en mujeres transgénero en 1986. ^{[387] [382] [381] [284] [388]} Se describió que estos agentes permitían el uso de dosis mucho más bajas de estrógeno que las requeridas anteriormente, y esto se consideró ventajoso debido a los riesgos de las dosis altas de estrógenos, como las complicaciones cardiovasculares. ^{[382] [381] [385]} Los antiandrógenos estaban bien establecidos en la terapia hormonal para mujeres transgénero a principios de la década de 1990. ^{[286] [259] [389]} Las dosis de estrógeno en mujeres transgénero se redujeron después de la introducción de antiandrógenos. ^{[ cita requerida ]} El etinilestradiol, los estrógenos conjugados y otros estrógenos no bioidénticos dejaron de usarse en mujeres transgénero a favor del estradiol a partir de alrededor de 2000 debido a sus mayores riesgos de coágulos sanguíneos y problemas cardiovasculares . ^{[285] [334] [330]}

En la actualidad, la terapia hormonal en mujeres transgénero se realiza generalmente con una combinación de un estrógeno y un antiandrógeno. ^[390] Sin embargo, en algunos lugares, como Japón , el uso de antiandrógenos es poco común y la monoterapia con estrógenos, por ejemplo con ésteres de estradiol inyectables en dosis altas, todavía se utiliza con frecuencia. ^[391]

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