Elagolix
Compuesto químico
Elagolix
Datos clínicos
Pronunciación/ ˌ ɛ l ə ˈ ɡ oʊ l ɪ k s /
EL -ə- GOH -liks
Nombres comercialesOrilissa, Oriahnn
Otros nombresNBI-56418, ABT-620
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa618044
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • Contraindicado
Vías de
administración		Por la boca [1]
Clase de drogaAntagonista de GnRH
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadBajo (5,8% en ratas, 11% en monos; sin datos en humanos) [4]
Unión de proteínas80% [1]
MetabolismoHígado ( CYP3A ) [1]
Vida media de eliminaciónTípico: 4–6 horas [1]
Dosis única: 2,4–6,3 horas [5] [6]
Continua: 2,2–10,8 horas [5]
ExcreciónOrina : <3% [1]
Heces : 90% [1]
Identificadores
  • Ácido 4-[[(1 R )-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil]-4-metil-2,6-dioxopirimidin-1-il]-1-feniletil]amino]butanoico
Número CAS
  • 834153-87-6 controlarY
  • Sal de sodio:  832720-36-2 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 11250647
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 8362
Banco de medicamentos
  • DB11979
Araña química
  • 9425680
UNIVERSIDAD
  • 5B2546MB5Z
  • Sal de sodio:  5948VUI423 controlarY
BARRIL
  • D09335
  • Sal de sodio:  D09336
EBICh
  • CHEBI:177453
Química biológica
  • ChEMBL1208155
Ligando PDB
  • F5O ( PDBe , PDB RCSB )
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID40232348
Tarjeta informativa de la ECHA100.259.758
Datos químicos y físicos
FórmulaC32H30F5N3O5​​​​​​​​​
Masa molar631,600  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • COc1cccc(-c2c(C)n(Cc3c(F)cccc3C(F)(F)F)c(=O)n(C[C@H](NCCCC(=O)O)c3ccccc3)c2=O)c1F
  • InChI=1S/C32H30F5N3O5/c1-19-28(21-11-6-14-26(45-2)29(21)34)30(43)40(18-25(20-9-4-3- 5-10-20)38-16-8-15-27(41 )42)31(44)39(19)17-22-23(32(35,36)37)12-7-13-24(22)33/h3-7,9-14,25,38H,8 ,15-18H2,1-2H3,(H,41,42)/t25-/m0/s1
  • Clave:HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N

Elagolix , que se vende bajo la marca Orilissa , es un medicamento antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (antagonista de GnRH) que se utiliza en el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis en mujeres. [1] [2] [3] [7] [6] [4] [8] [9] También se encuentra en desarrollo para el tratamiento de fibromas uterinos y sangrado menstrual abundante en mujeres. [9] El medicamento también se estaba investigando para el tratamiento del cáncer de próstata y el agrandamiento de próstata en hombres, pero se interrumpió el desarrollo para estas afecciones. [9] Elagolix se toma por vía oral una o dos veces al día. [1] [9] Se puede tomar durante un máximo de 6 a 24 meses, según la dosis. [1]

Los efectos secundarios de elagolix incluyen síntomas similares a los de la menopausia, como sofocos , sudores nocturnos , insomnio , amenorrea , cambios de humor , ansiedad y disminución de la densidad ósea , entre otros. [1] Elagolix es un antagonista de GnRH, o un antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), el objetivo biológico de la hormona hipotalámica hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). [1] Al bloquear el GnRHR, suprime de forma dosis-dependiente la producción gonadal y, por lo tanto, los niveles circulantes de hormonas sexuales como el estradiol , la progesterona y la testosterona . [1] Elagolix es un antagonista de GnRH de acción corta y se puede utilizar para lograr una supresión parcial o más sustancial de los niveles de hormonas sexuales. [8] Los niveles reducidos de estrógeno en el endometrio son responsables de la eficacia de elagolix en el tratamiento de la endometriosis. [8]

Elagolix se describió por primera vez en 2008 y se aprobó para uso médico en julio de 2018. [10] [9] Se ha descrito como un modulador de GnRH de "segunda generación" debido a su naturaleza no peptídica y de molécula pequeña y su actividad oral . [6] [9] A diferencia de los agonistas de GnRH y los antagonistas de GnRH más antiguos , que son péptidos y moduladores de GnRH de primera generación, elagolix no es un análogo de GnRH ya que no está relacionado estructuralmente con GnRH. [6] [9] Elagolix fue el primer modulador de GnRH de segunda generación y activo por vía oral que se introdujo para uso médico. [9] La introducción de elagolix en los Estados Unidos y Canadá fue seguida por la de relugolix (nombre comercial Relumina), el siguiente antagonista de GnRH de segunda generación, en Japón en enero de 2019. [11] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [12]

Usos médicos

Elagolix se utiliza en el tratamiento del dolor moderado a severo asociado con la endometriosis en mujeres premenopáusicas . [1] La endometriosis es una afección en la que el endometrio , el revestimiento interno del útero , crece fuera del útero hacia los tejidos circundantes y causa síntomas como dolor pélvico e infertilidad . [13] Alrededor del 10% de las mujeres pueden verse afectadas por la endometriosis. [13] Elagolix disminuye significativamente los síntomas de dismenorrea (dolor pélvico menstrual), dolor pélvico no menstrual y dispareunia (dolor durante las relaciones sexuales ) en mujeres con endometriosis. [1] [14] [15] [16] El medicamento se usa en una dosis más baja de 150 mg una vez al día o en una dosis más alta de 200 mg dos veces al día, dependiendo de la gravedad de los síntomas. [1] [14]

La eficacia de elagolix en el tratamiento de los síntomas de la endometriosis se demostró en los ensayos clínicos de fase III de 6 meses Elaris Endometriosis I y II (EM-I y EM-II) . [8] [1] En Elaris EM-I, el porcentaje de mujeres que tuvieron una respuesta clínica con respecto a la dismenorrea fue del 46,4% en el grupo de elagolix de dosis más baja y del 75,8% en el grupo de elagolix de dosis más alta, en comparación con el 19,6% en el grupo placebo; en Elaris EM-II, los porcentajes correspondientes fueron del 43,4% y el 72,4%, en comparación con el 22,7% (P < 0,001 para todas las comparaciones). [15] En Elaris EM-I, el porcentaje de mujeres que tuvieron una respuesta clínica con respecto al dolor pélvico no menstrual fue del 50,4% en el grupo de elagolix de dosis más baja y del 54,5% en el grupo de elagolix de dosis más alta, en comparación con el 36,5% en el grupo placebo (P < 0,001 para todas las comparaciones); en Elaris EM-II, los porcentajes correspondientes fueron del 49,8% y el 57,8%, en comparación con el 36,5% (P = 0,003 y P < 0,001, respectivamente). [15] Las reducciones en los síntomas de endometriosis con elagolix resultaron en una mejor calidad de vida . [8] [16]

La duración del uso de elagolix en el tratamiento de la endometriosis debe ser limitada debido al riesgo progresivo de pérdida ósea , y se debe utilizar la dosis efectiva más baja. [1] Elagolix se puede utilizar hasta por 24 meses en la dosis de 150 mg una vez al día y hasta por 6 meses en la dosis de 200 mg dos veces al día. [1]

Debido a su duración relativamente corta , elagolix debe tomarse aproximadamente a la misma hora cada día. [1] En el caso de la administración dos veces al día, elagolix debe tomarse en intervalos aproximados de 12 horas, por ejemplo, una vez por la mañana y otra por la noche. [1] Se puede tomar con o sin alimentos . [1]

Elagolix está aprobado únicamente para el tratamiento de la endometriosis. [1] Otros usos aprobados y no aprobados de los antagonistas de GnRH en general son los mismos que los de la terapia de desensibilización de GnRHR con agonistas de GnRH como la leuprorelina , e incluyen fibromas uterinos y cáncer de mama en mujeres premenopáusicas, cáncer de próstata en hombres, pubertad precoz en niños y terapia hormonal en adolescentes y adultos transgénero , entre otros. [17] [18]

Formularios disponibles

Elagolix está disponible en forma de comprimidos orales de Orilissa de 150 y 200 mg . [1] Los comprimidos de 150 mg son de color rosa claro, oblongos y recubiertos con película con "EL 150" grabado en un lado, mientras que los comprimidos de 200 mg son de color naranja claro, oblongos y recubiertos con película con "EL 200" grabado en un lado. [1] Los ingredientes inactivos de los comprimidos incluyen manitol , carbonato de sodio monohidrato , almidón pregelatinizado , povidona , estearato de magnesio , alcohol polivinílico , dióxido de titanio , polietilenglicol , talco y un aditivo de color distintivo ( tinte alto carmín en los comprimidos de 150 mg y óxido de hierro rojo en los comprimidos de 200 mg). [1]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de elagolix incluyen embarazo , osteoporosis conocida, insuficiencia hepática grave y uso concomitante con inhibidores potentes del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 como ciclosporina y gemfibrozil . [1] Elagolix puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo al comienzo del embarazo. [1] Las mujeres deben evitar el embarazo mientras toman elagolix, por ejemplo, utilizando anticonceptivos , y deben suspender la medicación si quedan embarazadas o desean quedar embarazadas. [1] Elagolix no debe usarse en mujeres con osteoporosis porque puede aumentar el riesgo de una mayor pérdida ósea . [1] La insuficiencia hepática grave se asocia con una exposición siete veces mayor a elagolix, lo que puede aumentar el riesgo de pérdida ósea. [1] En mujeres con insuficiencia hepática moderada, que se asocia con una exposición tres veces mayor a elagolix, no se debe utilizar el medicamento a dosis de 200 mg dos veces al día, mientras que la dosis de 150 mg una vez al día se debe utilizar durante no más de 6 meses. [1] Es probable que los inhibidores de OATP1B1 aumenten en gran medida la exposición a elagolix de manera similar a la insuficiencia hepática moderada a grave. [1]

El uso de elagolix no está contraindicado en mujeres que están amamantando, pero debido al componente de estrógeno , se espera que disminuya la eficacia de elagolix en el tratamiento de la endometriosis, por lo que no se recomienda. [1] Se pueden utilizar otras formas de control de la natalidad, como los anticonceptivos no hormonales. [1] Elagolix no está contraindicado en mujeres que están amamantando , pero se desconoce si el medicamento se excreta en la leche materna o si tiene efectos adversos en la producción de leche o en el niño amamantado . [1] El uso de elagolix en mujeres que están amamantando debe considerarse cuidadosamente, sopesando tanto los beneficios como los riesgos. [1]

Efectos secundarios

Efectos secundarios de elagolix en ensayos clínicos (incidencia mayoritariamente ≥5%) [1] [19] [20]
Efecto secundario150 mg una vez al día
[n=475] (%)		200 mg dos veces al día
[n=477] (%)		Placebo
[n=734] (%)
Sofocos / sudores nocturnos23–2445–469
Amenorrea4; 6–177; 13–57<1
Dolores de cabeza172012
Náuseas111613
Cambios/altibajos del estado de ánimo653
Ansiedad353
Síntomas depresivos362
Insomnio693
Infección del tracto respiratorio superior645
Nasofaringitis664
Sinusitis564
Artralgia353
>8% de disminución de la DMO (6 meses)<1–26–7<1
>8% de disminución de la DMO (12 meses)2–821<1
Enzimas hepáticas elevadas0,2 (n=1)1.1 (n=5)0,1 (n=1)
Ideación suicida0,2 (n=1)0,2 (n=1)0
Suicidio0,2 (n=1)00
Notas: Los efectos secundarios notificados en ≥3% pero <5% incluyeron diarrea , dolor abdominal , estreñimiento , aumento de peso , mareos , irritabilidad y disminución de la libido . Notas al pie: a = Asintomático; ALTInformación sobre herramientas sobre la alanina transaminasa>3 veces el límite superior.

Los efectos secundarios de elagolix son en general similares a los síntomas de la menopausia . [1] Los efectos secundarios más comunes de elagolix (incidencia ≥10%) son sofocos , sudores nocturnos , dolores de cabeza , náuseas y amenorrea (cese de la menstruación ). [1] [2] [3] Los siguientes efectos secundarios más frecuentes de elagolix (incidencia ≥5%) son insomnio , ansiedad , artralgia (dolor en las articulaciones), depresión y cambios de humor . [1] [2] [3] [16] Los efectos secundarios menos comunes de elagolix (incidencia ≥3% y <5%) incluyen disminución del deseo sexual , diarrea , dolor abdominal , aumento de peso , mareos , estreñimiento e irritabilidad . [1] Otros efectos secundarios comunes de elagolix incluyen disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y cambios en el perfil lipídico en sangre . [1] [16] Los efectos adversos raros pero graves que se observaron durante la terapia con elagolix en ensayos clínicos incluyeron apendicitis (0,3 %), dolor abdominal (0,2 %) y dolor de espalda (0,2 %), aunque se desconoce si se debieron al elagolix. [1] [16] Otros efectos adversos graves del elagolix pueden incluir pérdida ósea , aborto espontáneo , tendencias suicidas y enzimas hepáticas elevadas . [1] Elagolix se suspendió debido a efectos secundarios en el 5 al 10 % de las mujeres en ensayos clínicos, siendo las razones más comunes sofocos o sudores nocturnos, náuseas y disminución de la DMO. [1]

Elagolix disminuye la DMO en mujeres premenopáusicas con terapia a largo plazo de forma dependiente de la dosis y la duración . [1] Después de 6 meses de tratamiento con elagolix, la DMO de la columna lumbar disminuyó entre un 0,3 y un 1,3 % con 150 mg una vez al día y entre un 2,5 y un 3,1 % con 200 mg dos veces al día. [1] La disminución de la DMO durante la terapia con elagolix puede no ser totalmente reversible con la interrupción, ya que solo se observó una recuperación parcial 12 meses después de la interrupción de la terapia. [1] La causa de la disminución de la DMO con elagolix es la deficiencia de estrógenos y es análoga a la asociada con la posmenopausia . [1] Se desconocen las consecuencias de los efectos de elagolix sobre la DMO, pero puede ser un aumento del riesgo de pérdida ósea y fracturas . [1] Por eso, la duración del uso de elagolix debe ser limitada. [1] En mujeres con factores de riesgo de pérdida ósea y osteoporosis, como antecedentes de fracturas por traumatismo leve, se puede considerar la evaluación de la densidad mineral ósea. [1] Elagolix no debe utilizarse en mujeres premenopáusicas con osteoporosis conocida. [1] No se ha estudiado la suplementación con calcio y/o vitamina D durante el tratamiento con elagolix, pero puede ser beneficiosa para ayudar a mantener la salud ósea. [1]

Elagolix disminuye la cantidad, intensidad y duración del sangrado menstrual . [1] Se observó amenorrea, el cese de la menstruación, en el 4 al 17% de las mujeres con 150 mg una vez al día y en el 7 al 57% de las mujeres con 200 mg dos veces al día, en comparación con menos del 1% de las mujeres que recibieron placebo. [1] La disminución del sangrado menstrual causado por elagolix puede impedir la capacidad de reconocer el embarazo de manera oportuna. [1] Según su mecanismo de acción, elagolix puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo al comienzo del embarazo, por lo que debe suspenderse si se produce el embarazo. [1] [21] Si se sospecha un embarazo, se pueden realizar pruebas de embarazo . [1] Elagolix disminuye la tasa de ovulación y, por lo tanto, disminuye la probabilidad de embarazo, pero no se ha demostrado que sea un anticonceptivo completamente eficaz y no se debe confiar en él para prevenir el embarazo. [1]

La incidencia de depresión y cambios de humor en ensayos clínicos con elagolix aumentó en mujeres premenopáusicas que tomaron elagolix en relación con placebo. [1] Los efectos secundarios de tipo estado de ánimo y depresión, como estado de ánimo alterado , cambios de humor , estado de ánimo deprimido, depresión, síntomas depresivos y llanto , ocurrieron en el 3 al 6% de las mujeres con 150 mg por día y en el 5 al 6% de las mujeres con 200 mg dos veces al día, en comparación con el 2 al 3% en mujeres que recibieron placebo . [1] La ideación y el comportamiento suicida ocurrieron en algunas mujeres (0,2-0,4%), y se observó un suicidio. [1] Las personas que toman elagolix con síntomas depresivos nuevos o existentes deben ser evaluadas de inmediato para determinar si los beneficios del tratamiento superan los riesgos. [1] En aquellos con síntomas depresivos nuevos o existentes, puede estar justificada la derivación a un profesional de salud mental , según corresponda. [1] Se debe buscar atención médica inmediata para aquellos con ideación y comportamiento suicida. [1]

En ensayos clínicos, elagolix produjo, de forma dosis dependiente , enzimas hepáticas elevadas , incluidas elevaciones de la alanina aminotransferasa sérica de al menos 3 veces el límite superior. [1] Esto se observó en una mujer (0,2 %) con 150 mg una vez al día y en cinco mujeres (1,1 %) con 200 mg dos veces al día, en comparación con una mujer (0,1 %) que recibió placebo. [1] Se debe buscar atención médica si se notan signos o síntomas de lesión hepática , como ictericia . [1] Se puede utilizar la dosis efectiva más baja de elagolix para minimizar el riesgo de problemas hepáticos, y en aquellos que desarrollen enzimas hepáticas elevadas durante la terapia con elagolix, se debe realizar una evaluación rápida para determinar si los beneficios del tratamiento superan los riesgos. [1]

Sobredosis

En caso de sobredosis de elagolix, se debe controlar a la persona para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y se debe tratar de forma sintomática según sea necesario. [1] Elagolix se ha evaluado en estudios clínicos en una dosis tan alta como una administración única de 1200 mg, lo que dio como resultado concentraciones del medicamento que fueron 17 veces más altas que con la dosis clínica alta típica de 200 mg dos veces al día. [1] No se mencionaron efectos adversos. [1] La sobredosis crónica de elagolix puede dar como resultado una mayor supresión de los niveles de estradiol y un consecuente aumento del riesgo de pérdida ósea con la terapia a largo plazo. [1]

Interacciones

Elagolix tiene varias interacciones farmacológicas potenciales con otros medicamentos. [1] Elagolix es un sustrato de la enzima CYP3A del citocromo P450 (CYP450) , y los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden alterar el metabolismo de elagolix y aumentar o disminuir sus niveles circulantes. [1] Se ha descubierto que el potente inhibidor de CYP3A4, ketoconazol, aumenta los niveles máximos y la exposición total a una dosis única de 150 mg de elagolix aproximadamente al doble. [1] Paradójicamente, la rifampicina , un potente inductor de CYP3A4 y otras enzimas CYP450, también aumentó los niveles máximos y la exposición total a una dosis única de 150 mg de elagolix. [1] Una dosis única de rifampicina aumentó los niveles máximos de elagolix en 4,4 veces y la exposición total en 5,6 veces, mientras que la terapia continua con rifampicina aumentó los niveles máximos de elagolix en 2 veces y la exposición total en 1,7 veces. [1] No se recomienda el uso de elagolix a 200 mg dos veces al día concomitantemente con rifampicina, mientras que el uso concomitante de elagolix a 150 mg una vez al día con rifampicina debe limitarse a 6 meses. [1] No se observaron cambios significativos en la exposición a elagolix con la administración concomitante de rosuvastatina (un sustrato de OATP1B1 , OATP1B3 y BCRP ), sertralina (un inhibidor moderado de CYP2D6 y CYP2B6 ) o fluconazol (un inhibidor potente de CYP2C19 y un inhibidor moderado de CYP2C9 y CYP3A4). [1] [22]

Elagolix es un sustrato del transportador hepático OATP1B1 . [1] Se ha descubierto que los niveles de elagolix aumentan en un 78 % en personas con un genotipo caracterizado por una función reducida del transportador OATP1B1. [1] El uso concomitante de elagolix con medicamentos que inhiben OATP1B1 puede aumentar los niveles de elagolix, y el uso de elagolix con inhibidores potentes de OATP1B1 como ciclosporina y gemfibrozil , que pueden aumentar notablemente la exposición a elagolix, está contraindicado. [1]

Elagolix es un inductor débil a moderado de CYP3A y puede disminuir los niveles de medicamentos que son sustratos de CYP3A4. [1] Además, elagolix es un inhibidor de la glicoproteína P y puede aumentar los niveles de medicamentos que son sustratos de la glicoproteína P, como la digoxina . [1] Se ha descubierto que elagolix aumenta la exposición a la digoxina y al etinilestradiol , mientras que se ha descubierto que disminuye la exposición a la rosuvastatina , midazolam , noretisterona , norelgestromina y norgestrel . [1]

Debido a que las píldoras anticonceptivas combinadas y otras formas de control de la natalidad combinado contienen un estrógeno, y debido a que elagolix trata la endometriosis al disminuir los niveles de estrógeno en el endometrio, es probable y se espera que estas formas de control de la natalidad hormonal disminuyan la efectividad de elagolix en el tratamiento de esta afección. [1] Se desconoce el efecto de la anticoncepción con solo progestágeno en la efectividad de elagolix en la endometriosis. [1] Sin embargo, los progestágenos son antiestrogénicos en el útero , y se sabe que la terapia con progestina en dosis altas es efectiva en el tratamiento de la endometriosis de manera similar a los antagonistas de GnRH. [23] [24] Sobre la base de una investigación clínica limitada, también se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas combinadas son efectivas en el tratamiento de la endometriosis, pero es probable que no sean tan efectivas como la monoterapia con moduladores de GnRH. [23] Se recomienda que las mujeres utilicen métodos anticonceptivos no hormonales durante la terapia con elagolix y durante una semana después de la interrupción del elagolix. [1]

Farmacología

Farmacodinamia

Elagolix actúa como un antagonista competitivo potente y selectivo del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), el objetivo biológico de la hormona peptídica hipotalámica hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). [1] Como tal, es un antagonista de GnRH . [1] La afinidad (K D ) de elagolix por el GnRHR es de 54 pM. [1] [10] [25] Al bloquear el GnRHR en la glándula pituitaria , elagolix suprime la secreción inducida por GnRH de las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) de la pituitaria anterior , y por lo tanto disminuye la producción de hormonas sexuales por las gónadas . [1] [26] En las mujeres, elagolix suprime de forma dosis-dependiente la producción de hormonas ováricas , incluyendo estradiol , progesterona y testosterona , y por lo tanto disminuye los niveles circulantes de estas hormonas. [1] [26] En los hombres, los moduladores de GnRH suprimen la producción testicular de testosterona y estradiol, disminuyendo los niveles circulantes de estas hormonas de manera similar. [27] A diferencia de los agonistas y antagonistas de GnRH anteriores , denominados colectivamente análogos de GnRH , elagolix es un compuesto no peptídico y de molécula pequeña que se puede tomar por vía oral . [1] [8]

Los estrógenos como el estradiol estimulan el crecimiento del endometrio y, por lo tanto, agravan los síntomas de la endometriosis . [8] Al suprimir la producción y los niveles de estrógeno, elagolix disminuye el crecimiento del endometrio y disminuye los síntomas de la endometriosis, como el dolor pélvico. [8] [1]

Elagolix es un antagonista de GnRH de acción corta, con una vida media terminal de típicamente alrededor de 4 a 6 horas. [1] [26] [8] Debido a la corta duración de elagolix en el cuerpo, la activación del GnRHR por GnRH no se bloquea completamente durante el día con la administración de elagolix una vez al día. [6] [5] Como resultado, los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales solo se suprimen parcialmente cuando elagolix se toma una vez al día. [1] [6] [5] Además, el grado de supresión se puede ajustar de forma dependiente de la dosis según sea necesario, por ejemplo, con una administración de dosis más alta dos veces al día para lograr una mayor supresión hormonal. [1] [6] [5] Debido a su corta duración en el cuerpo, los efectos de elagolix son rápidamente reversibles al suspenderlo. [6] [5] Además, debido a su supresión parcial e incompleta de los niveles de estradiol, los efectos secundarios del elagolix, como sofocos y disminución de la DMO, son menores que con los moduladores de GnRH de primera generación. [6] [5] [28] [29]

Imágenes externas
icono de imagenNiveles de LH, FSH, estradiol y progesterona durante un período de 21 días con elagolix en mujeres premenopáusicas [26]
icono de imagenNiveles de LH, FSH, estradiol y progesterona después de la primera dosis el día 1 y después de la última dosis el día 21 con elagolix en mujeres premenopáusicas [26]

En ensayos clínicos, elagolix produjo disminuciones dosis-dependientes en los niveles de gonadotropina, estradiol y progesterona en mujeres. [1] [26] [5] Los niveles medios de estradiol se suprimieron parcialmente a 42 pg/mL ( niveles de fase folicular ) con 150 mg una vez al día y se suprimieron total o casi totalmente a 12 pg/mL ( niveles posmenopáusicos ) con 200 mg dos veces al día. [1] En un estudio de 21 días en mujeres premenopáusicas, se encontró que los efectos de elagolix en los niveles de FSH eran máximos con una dosis de 300 mg dos veces al día o más, mientras que sus efectos en los niveles de LH y estradiol eran máximos con una dosis de 200 mg dos veces al día o más. [26] Los niveles de progesterona se mantuvieron en niveles anovulatorios (<2 ng/mL) durante el período de estudio de 21 días con dosis de elagolix de 100 mg dos veces al día y superiores. [26] Una dosis de elagolix de 400 mg dos veces al día parece no producir una mayor supresión en los niveles de gonadotropina o estradiol que una dosis de 300 mg dos veces al día en mujeres premenopáusicas. [26] La supresión de los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales con elagolix ocurre rápidamente, en cuestión de horas, y tras la interrupción del elagolix, los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales permanecen suprimidos durante al menos 12 horas, pero muestran una recuperación en 24 a 48 horas. [26] Como consecuencia de su supresión de los niveles de gonadotropina y hormonas sexuales, elagolix inhibe la ovulación en las mujeres. [1] A lo largo de tres ciclos menstruales , la tasa de ovulación con elagolix fue del 50 % con 150 mg una vez al día y del 32 % con 200 mg dos veces al día. [1] Debido a que la ovulación se desencadena por un aumento en los niveles de estradiol a mitad del ciclo , la exposición al estrógeno durante la terapia con elagolix podría ser mayor en este momento en algunas mujeres. [30]

Además de su actividad como antagonista de GnRH, elagolix es un inductor débil a moderado de CYP3A y un inhibidor de la glicoproteína P. [ 1] Como resultado, elagolix puede afectar el metabolismo y/o transporte de otros medicamentos, y esto puede contribuir a interacciones farmacológicas con elagolix. [1]

Farmacocinética

Niveles de elagolix después de una dosis oral única de diferentes dosis de elagolix en mujeres. [5]
Imagen externa
icono de imagenNiveles de elagolix durante intervalos de dosificación de 12 o 24 horas en los días 1 y 21 con elagolix en mujeres premenopáusicas [26]

Elagolix se toma por vía oral , a diferencia de otros moduladores de GnRH. [1] [26] [8] [6] La biodisponibilidad oral de elagolix en humanos no está descrita en la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el medicamento, pero en la investigación con animales, elagolix mostró una biodisponibilidad oral baja del 5,8% en ratas y del 11% en monos. [4] Después de la administración, elagolix se absorbe rápidamente y las concentraciones máximas se producen después de 0,5 a 1,5 horas. [1] [26] La relación de acumulación del fármaco de elagolix a 150 mg una vez al día es de 0,98 y a 200 mg dos veces al día es de 0,89, lo que indica que no se acumula en el cuerpo con la administración continua. [1] [26] [5] En estado estacionario , los niveles máximos de elagolix a 150 mg una vez al día son 574 ng/mL y a 200 mg dos veces al día son 774 ng/mL mientras que los niveles de área bajo la curva de elagolix a 150 mg una vez al día son 1,292 ng•hora/mL y a 200 mg dos veces al día son 1,725 ​​ng•hora/mL. [1] Un estudio toxicológico encontró que los niveles de elagolix en mujeres después de una dosis única de 1,200 mg fueron 17 veces más altos que en mujeres que tomaron 200 mg dos veces al día. [1] Se ha encontrado que tomar elagolix con una comida rica en grasas disminuye sus niveles máximos en un 36% y sus niveles de área bajo la curva en un 24%. [1] En términos de distribución , la unión a proteínas plasmáticas de elagolix es del 80% y su relación sangre-plasma es de 0,6. [1] El volumen de distribución en estado estacionario es de 1.674 L a 150 mg una vez al día y de 881 L a 200 mg dos veces al día. [1]

Elagolix se metaboliza en el hígado , siendo la vía principal la CYP3A y las vías menores la CYP2D6 , CYP2C8 y UDP -glucuronosiltransferasas . [1] La vida media terminal de elagolix es típicamente de 4 a 6 horas. [1] [26] Un estudio encontró que su vida media era de 2,4 a 6,3 horas con una dosis única y de 2,2 a 10,8 horas con la administración continua. [5] [6] El aclaramiento oral de elagolix es de 123 L/hora a 150 mg una vez al día y de 144 L/hora a 200 mg dos veces al día. [1] La principal vía de eliminación de elagolix es el metabolismo hepático. [1] Elagolix es absorbido desde la circulación hacia el hígado por el transportador hepático OATP1B1 . [1] En personas con dos alelos de función reducida del gen que codifica OATP1B1 (SLCO1B1 521T>C; genotipo SLCO1B1 521 C/C ), se ha descubierto que los niveles plasmáticos de elagolix aumentan un 78 % en relación con las personas con función normal de OATP1B1 (genotipo SLCO1B1 521T/T). [1] La frecuencia de este genotipo de función reducida de OATP1B1 es generalmente inferior al 5 % en la mayoría de los grupos raciales y étnicos . [1] Elagolix se excreta menos del 3 % en la orina y el 90 % en las heces . [1]

La exposición a elagolix no se ve afectada por la insuficiencia renal o la insuficiencia hepática leve , pero aumenta aproximadamente 3 veces en mujeres con insuficiencia hepática moderada y aproximadamente 7 veces en mujeres con insuficiencia hepática grave. [1] No hubo diferencias en la farmacocinética de elagolix entre individuos de diferentes grupos raciales y étnicos. [1] De manera similar, la farmacocinética de elagolix no se vio afectada por el peso corporal y el índice de masa corporal . [1] Se ha demostrado que los niveles máximos y del área bajo la curva de elagolix se alteran por inhibidores de CYP3A4 como ketoconazol e inductores de CYP3A4 como rifampicina . [1] Los inhibidores de OATP1B1 pueden aumentar los niveles circulantes de elagolix, y se considera que elagolix está contraindicado en combinación con inhibidores potentes de OATP1B1. [1] Elagolix es un sustrato de la glicoproteína P , pero se desconoce el efecto de los inhibidores e inductores de la glicoproteína P sobre la farmacocinética del elagolix. [1] Elagolix en sí es un inhibidor de la glicoproteína P. [1]

Química

Elagolix es un compuesto de molécula pequeña y no peptídico . [9] [31] [1] Esto contrasta con los análogos de GnRH como leuprorelina y cetrorelix , que son péptidos y análogos de GnRH. [6] [9] Otros antagonistas de GnRH activos por vía oral, de molécula pequeña y no peptídicos, además de elagolix, incluyen linzagolix , opigolix , relugolix y sufugolix , aunque ninguno de estos compuestos se ha introducido para uso médico en este momento. [32]

El elagolix se utiliza como elagolix sódico, la sal sódica de elagolix. [1] Es un polvo de color blanco a blanquecino a amarillo claro . [1] El compuesto es libremente soluble en agua . [1] El nombre químico del elagolix sódico es 4-({(1 R )-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-{[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil}-4-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidin-1(2 H )-il]-1-feniletil}amino)butanoato de sodio. [1] Tiene una fórmula molecular de C 32 H 29 F 5 N 3 O 5 Na y un peso molecular de 653,58 g/mol. [1] La forma de ácido libre de elagolix tiene una fórmula molecular de C 32 H 29 F 5 N 3 O 5 y un peso molecular de 631,60 g/mol. [1]

Historia

Elagolix se describió por primera vez en la literatura en 2005. [33] [34] [10] Fue desarrollado originalmente por la compañía farmacéutica Neurocrine Biosciences , y luego fue desarrollado en conjunto por Neurocrine Biosciences y AbbVie (anteriormente Abbott Laboratories ). [9] [10] [25] En junio de 2010, Neurocrine Biosciences y Abbott anunciaron un acuerdo global para desarrollar y comercializar elagolix para el tratamiento de la endometriosis. [35] El medicamento completó los ensayos clínicos de fase III para la endometriosis en noviembre de 2016. [4] Se llevaron a cabo dos ensayos clínicos de fase III, los estudios Elaris Endometriosis I y II (EM-I y EM-II). [8] [1] Los estudios incluyeron a casi 1.700 mujeres, de las cuales aproximadamente 950 fueron tratadas con elagolix. [8] [1] [14] En septiembre de 2017, AbbVie presentó una solicitud de nuevo fármaco (NDA) para elagolix para el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis en los Estados Unidos . [4] El medicamento fue aprobado por la FDA para el tratamiento del dolor asociado con la endometriosis en los Estados Unidos el 23 de julio de 2018. [9] [36] Fue el primer medicamento nuevo aprobado por la FDA para el tratamiento de la endometriosis en más de una década. [37] [38] Elagolix fue el primer miembro de una nueva clase de moduladores de GnRH descritos como "de segunda generación" debido a su naturaleza no peptídica y de molécula pequeña y su actividad oral en comercializarse. [4] [6] Un segundo miembro de este grupo, relugolix (nombre comercial Relumina), se introdujo en Japón en enero de 2019. [11] Además de la endometriosis, elagolix está en desarrollo para el tratamiento de los fibromas uterinos y la menorragia. [9] Se encuentra en ensayos clínicos de fase III para estas indicaciones. [9]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Elagolix es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacionaly USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos. [31] También se le conoce por sus antiguos nombres de código de desarrollo NBI-56418 y ABT-620 . [9] [31]

Nombres de marca

Elagolix se comercializa bajo la marca Orilissa. [1]

Disponibilidad

Elagolix está disponible en Estados Unidos y Canadá. [1] [2] [3] Un medicamento similar, relugolix , está disponible en Japón. [11]

Ciencias económicas

Antes de su introducción, se estimaba que el elagolix costaba alrededor de 850 dólares estadounidenses al mes. [14] No está disponible como medicamento genérico . [ cita requerida ]

Investigación

A partir de noviembre de 2018 [actualizar], elagolix en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de fibromas uterinos (leiomioma uterino) y menorragia (sangrado anormalmente abundante durante la menstruación ) en mujeres. [6] [9] Se ha publicado un estudio de eficacia y seguridad de elagolix en combinación con estradiol de adición , un estrógeno , y acetato de noretisterona , una progestina , para el tratamiento de la menorragia asociada con fibromas uterinos en mujeres premenopáusicas. [4] El medicamento también estaba bajo investigación para el tratamiento del cáncer de próstata y la hiperplasia prostática benigna (agrandamiento de próstata) en hombres, pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. [9]

Referencias

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