Enfermedad meningocócica

Enfermedad meningocócica
Charlotte Cleverley-Bisman , una de las supervivientes más jóvenes de la enfermedad. Los brazos y piernas infectados tuvieron que ser amputados más tarde.
Especialidad	Enfermedades infecciosas , medicina de cuidados intensivos
Síntomas	Síntomas parecidos a los de la gripe , rigidez del cuello , alteración del estado mental , convulsiones , púrpura.
Complicaciones	Gangrena que provoca amputación , sepsis , daño cerebral , ceguera y sordera.
Prevención	Vacuna contra el meningococo
Tratamiento	Antibióticos
Pronóstico	Mortalidad en general del 10 al 20%. Mortalidad del 10% con tratamiento.

La enfermedad meningocócica describe las infecciones causadas por la bacteria Neisseria meningitidis (también denominada meningococo). ^[1] Tiene una alta tasa de mortalidad si no se trata, pero se puede prevenir con vacunas . ^[2] Si bien es más conocida como causa de meningitis , también puede provocar sepsis , que es una afección aún más dañina y peligrosa. La meningitis y la meningococemia son causas importantes de enfermedad, muerte y discapacidad tanto en los países desarrollados como en los subdesarrollados .

En los Estados Unidos se producen aproximadamente 2.600 casos de meningitis bacteriana al año y, en promedio, 333.000 casos en los países en desarrollo. La tasa de letalidad oscila entre el 10 y el 20 por ciento. ^[3] La incidencia de la enfermedad meningocócica endémica durante los últimos 13 años oscila entre 1 y 5 por 100.000 en los países desarrollados y entre 10 y 25 por 100.000 en los países en desarrollo. Durante las epidemias, la incidencia de la enfermedad meningocócica se acerca a 100 por 100.000. Las vacunas meningocócicas han reducido drásticamente la incidencia de la enfermedad en los países desarrollados. ^{[ cita requerida ]}

La patogenia de la enfermedad no se conoce por completo. Neisseria meningitidis coloniza una proporción sustancial de la población general sin causar daño, pero en un porcentaje muy pequeño de individuos puede invadir el torrente sanguíneo, afectando a todo el cuerpo, sobre todo a las extremidades y al cerebro, causando una enfermedad grave. En los últimos años ^{[ ¿cuándo? ]} , los expertos han hecho un esfuerzo intenso para comprender aspectos específicos de la biología del meningococo y las interacciones con el huésped; sin embargo, se espera que el desarrollo de mejores tratamientos y vacunas efectivas dependa de nuevos esfuerzos por parte de los trabajadores en muchos campos diferentes. ^[4]

Si bien la enfermedad meningocócica no es tan contagiosa como el resfriado común (que se transmite a través del contacto casual), puede transmitirse a través de la saliva y, ocasionalmente, a través del contacto general cercano y prolongado con una persona infectada.

La meningococcemia, como muchas otras infecciones sanguíneas por gramnegativos , puede causar coagulación intravascular diseminada (CID), que es la coagulación inadecuada de la sangre dentro de los vasos. La CID puede causar daño tisular isquémico cuando los trombos aguas arriba obstruyen el flujo sanguíneo y hemorragia porque los factores de coagulación se agotan. Pequeños sangrados en la piel causan la erupción petequial característica , que aparece con una forma de estrella. Esto se debe a la liberación de toxinas en la sangre que descomponen las paredes de los vasos sanguíneos . Se puede desarrollar una erupción debajo de la piel debido a la fuga de sangre que puede dejar manchas rojas o marrones, ^[5] que pueden convertirse en hematomas morados. La erupción meningocócica generalmente se puede confirmar mediante una prueba de vidrio en la que la erupción no desaparece bajo presión. ^[6]

La meningitis meningocócica es una forma de meningitis bacteriana . La meningitis es una enfermedad causada por la inflamación e irritación de las meninges , las membranas que rodean el cerebro y la médula espinal. En la meningitis meningocócica, esto es causado por la invasión de las bacterias del líquido cefalorraquídeo y su circulación a través del sistema nervioso central . África subsahariana, las Américas, Europa occidental, el Reino Unido e Irlanda aún enfrentan muchos desafíos para combatir esta enfermedad. ^[7]

Al igual que cualquier bacteria gramnegativa, N. meningitidis puede infectar una variedad de sitios. ^{[ cita requerida ]}

La neumonía meningocócica puede aparecer durante pandemias de gripe y en campamentos militares. Se trata de una neumonía multilobar, de rápida evolución, a veces asociada a shock séptico. Con un tratamiento rápido, el pronóstico es excelente. ^[8] La pericarditis puede aparecer, ya sea como pericarditis séptica con pronóstico grave o como pericarditis reactiva tras una meningitis o una septicemia. ^{[ cita requerida ]}

El paciente con meningitis meningocócica suele presentar fiebre alta, rigidez de nuca (cuello rígido), signo de Kernig , dolor de cabeza intenso, vómitos, púrpura , fotofobia y, a veces, escalofríos, alteración del estado mental o convulsiones. La diarrea o los síntomas respiratorios son menos comunes. También suelen estar presentes petequias , pero no siempre ocurren; su ausencia no niega el diagnóstico de enfermedad meningocócica. Cualquier persona con síntomas de meningitis meningocócica debe recibir antibióticos intravenosos antes de que se conozcan los resultados de la punción lumbar , ya que la demora en el tratamiento puede empeorar en gran medida el pronóstico. ^{[ cita requerida ]}

Los síntomas de la meningococemia son, al menos inicialmente, similares a los de la gripe . Por lo general, los primeros síntomas incluyen fiebre, náuseas , mialgia, dolor de cabeza, artralgia , escalofríos , diarrea, rigidez de nuca y malestar general. Los síntomas posteriores incluyen choque séptico , púrpura , hipotensión, cianosis, petequias , convulsiones, ansiedad y síndrome de disfunción orgánica múltiple . También puede presentarse síndrome de dificultad respiratoria aguda y estado mental alterado. La erupción petequial aparece con forma de "estrella". La sepsis meningocócica tiene una mayor tasa de mortalidad que la meningitis meningocócica, pero el riesgo de secuelas neurológicas es mucho menor. ^{[ cita requerida ]}

La enfermedad meningocócica causa meningitis y sepsis potencialmente mortales. En el caso de la meningitis, las bacterias atacan el revestimiento entre el cerebro y el cráneo, llamado meninges . El líquido infectado de las meninges pasa luego a la médula espinal , lo que provoca síntomas como rigidez de nuca, fiebre y erupciones cutáneas . Las meninges (y, a veces, el propio cerebro) comienzan a hincharse, lo que afecta al sistema nervioso central . ^{[ cita requerida ]}

Incluso con antibióticos, aproximadamente 1 de cada 10 personas que padecen meningitis meningocócica morirán; sin embargo, aproximadamente la misma cantidad de sobrevivientes de la enfermedad pierden una extremidad o la audición , o sufren daño cerebral permanente . ^[9] El tipo de infección por sepsis es mucho más mortal y da como resultado un envenenamiento grave de la sangre llamado sepsis meningocócica que afecta a todo el cuerpo. En este caso, las toxinas bacterianas rompen los vasos sanguíneos y pueden inutilizar rápidamente los órganos vitales. En cuestión de horas, la salud del paciente puede pasar de aparentemente buena a mortalmente enferma. ^{[10] [ ¿ Fuente poco confiable? ]}

La bacteria N. meningitidis está rodeada por una capa externa viscosa que contiene endotoxina , que causa enfermedades . Si bien muchas bacterias producen endotoxina, los niveles producidos por las bacterias meningocócicas son de 100 a 1000 veces mayores (y, por lo tanto, más letales) que lo normal. A medida que las bacterias se multiplican y se desplazan por el torrente sanguíneo, liberan cantidades concentradas de toxina. La endotoxina afecta directamente al corazón, reduciendo su capacidad para hacer circular la sangre, y también provoca presión en los vasos sanguíneos de todo el cuerpo. A medida que algunos vasos sanguíneos comienzan a sangrar , se dañan órganos importantes como los pulmones y los riñones. ^{[ cita requerida ]}

Los pacientes con enfermedad meningocócica reciben un tratamiento con una gran dosis de antibióticos . El antibiótico sistémico que fluye por el torrente sanguíneo mata rápidamente las bacterias, pero a medida que mueren, se libera aún más toxina. La toxina puede tardar varios días en neutralizarse del cuerpo mediante un tratamiento continuo con líquidos y terapia con antibióticos. ^[10]

El método de prevención más eficaz es la vacuna contra N. meningitidis . En cada país existen distintas cepas de la bacteria y, por lo tanto, se utilizan vacunas diferentes. Existen doce serogrupos (cepas), seis de los cuales tienen el potencial de causar una epidemia importante (A, B, C, X, Y y W135 son responsables de prácticamente todos los casos de la enfermedad en humanos). Actualmente, existen vacunas contra las seis cepas, incluida una vacuna más reciente contra el serogrupo B. La primera vacuna para prevenir la enfermedad meningocócica del serogrupo B (meningitis B) fue aprobada por la Comisión Europea el 22 de enero de 2013. ^[11]

Las vacunas ofrecen una protección significativa desde tres a cinco años (vacuna de polisacárido simple Menomune, Mencevax y NmVac-4) hasta más de ocho años (vacuna conjugada Menactra). ^{[12] [13]}

Los niños de 2 a 10 años de edad que tienen un alto riesgo de contraer la enfermedad meningocócica, como ciertas afecciones médicas crónicas, y que viajan o residen en países con enfermedad meningocócica hiperendémica o epidémica deben recibir la inmunización primaria. Aunque no se ha establecido la seguridad y eficacia de la vacuna en niños menores de 2 años de edad y bajo control del brote, se puede considerar la vacuna no conjugada. ^{[14] [15] [16] [17]}

Se recomienda la inmunización primaria contra la enfermedad meningocócica con las vacunas contra la meningitis A, C, Y y W-135 para todos los adolescentes jóvenes de 11 a 12 años de edad y para todos los adolescentes mayores no vacunados a los 15 años de edad. Aunque las vacunas conjugadas son la vacuna meningocócica preferida en adolescentes de 11 años de edad o más, las vacunas polisacáridas son una alternativa aceptable si la vacuna conjugada no está disponible. ^{[15] [16] [18]}

Se recomienda la inmunización primaria con vacunas contra la meningitis A, C, Y y W-135 para los estudiantes universitarios que planean vivir en residencias estudiantiles, aunque el riesgo de enfermedad meningocócica para los estudiantes universitarios de 18 a 24 años de edad es similar al de la población general de edad similar. ^[9]

Se recomienda la vacunación primaria sistemática contra la enfermedad meningocócica para la mayoría de los adultos que viven en zonas donde la enfermedad meningocócica es endémica o que planean viajar a dichas zonas. Aunque las vacunas conjugadas son la vacuna meningocócica preferida en adultos de 55 años o menos, las vacunas polisacáridas son una alternativa aceptable para los adultos de este grupo de edad si la vacuna conjugada no está disponible. Dado que hasta la fecha no se ha establecido la seguridad y eficacia de las vacunas conjugadas en adultos mayores de 55 años, se deben utilizar vacunas polisacáridas para la vacunación primaria en este grupo. ^{[15] [16]}

El personal de atención médica debe recibir la inmunización sistemática contra la enfermedad meningocócica para el personal de laboratorio que está expuesto rutinariamente a aislamientos de N. meningitidis . El personal de laboratorio y el personal médico están en riesgo de exposición a N. meningitides o a pacientes con enfermedad meningocócica. Las recomendaciones del Comité Asesor de Prácticas de Control de Infecciones Hospitalarias (HICPAC) con respecto a la inmunización de los trabajadores de la salud que recomiendan la vacunación sistemática del personal de atención médica, Cualquier persona de 11 a 55 años de edad que desee reducir su riesgo de enfermedad meningocócica puede recibir vacunas contra la meningitis A, C, Y y W-135 y los mayores de 55 años de edad. En determinadas circunstancias, si el personal sanitario no vacunado no puede vacunarse y tiene un contacto intensivo con secreciones orofaríngeas de pacientes infectados y no toma las precauciones adecuadas, debe recibir profilaxis antiinfecciosa contra la infección meningocócica (es decir, un régimen de 2 días de rifampicina oral o una dosis única de ceftriaxona IM o una dosis única de ciprofloxacino oral ). ^{[15] [19]}

Debido a que el riesgo de enfermedad meningocócica es mayor entre los reclutas militares de los EE. UU., todos ellos reciben rutinariamente inmunización primaria contra la enfermedad. ^[15]

La inmunización contra la enfermedad meningocócica no es un requisito para entrar en ningún país, a diferencia de la fiebre amarilla . Sólo Arabia Saudita exige que quienes viajen a ese país para la peregrinación anual del Hajj y la Umrah tengan un certificado de vacunación contra la enfermedad meningocócica, emitido no más de 3 años y no menos de 10 días antes de la llegada a Arabia Saudita. ^{[ cita requerida ]}

Las personas que viajan a zonas donde N. meningitidis es altamente endémica o epidémica o que residen en ellas corren riesgo de exposición deben recibir inmunización primaria contra la enfermedad meningocócica. ^{[15] [16]}

Las personas infectadas por el VIH tienen más probabilidades de tener un mayor riesgo de contraer la enfermedad meningocócica; las personas infectadas por el VIH que deseen reducir su riesgo de contraer la enfermedad meningocócica pueden recibir la inmunización primaria contra la enfermedad meningocócica. ^[19] Aunque hasta la fecha no se ha evaluado la eficacia de las vacunas contra la meningitis A, C, Y y W-135 en personas infectadas por el VIH, las personas infectadas por el VIH de 11 a 55 años de edad pueden recibir la inmunización primaria con la vacuna conjugada. ^[19] La vacunación contra la meningitis no disminuye los recuentos de células T CD4+ ni aumenta la carga viral en las personas infectadas por el VIH, y no ha habido evidencia de que las vacunas afecten negativamente la supervivencia. ^{[20] [21] [22]}

Los niveles protectores de anticuerpos anticapsulares no se alcanzan hasta 7-14 días después de la administración de una vacuna meningocócica; la vacunación no puede prevenir la aparición temprana de la enfermedad en estos contactos y, por lo general, no se recomienda después de casos esporádicos de enfermedad meningocócica invasiva. A diferencia de los países desarrollados, en el África subsahariana y otros países subdesarrollados, familias enteras viven en una sola habitación de una casa. ^{[23] [24]}

La infección meningocócica suele introducirse en el hogar a través de una persona asintomática. Luego, la transmisión se propaga por el hogar y llega a los lactantes, generalmente después de que uno o más miembros del hogar se hayan infectado. La enfermedad es más probable que se presente en lactantes y niños pequeños que carecen de inmunidad a la cepa del organismo que circula y que posteriormente adquieren la condición de portadores de una cepa invasiva. ^[25]

Los contactos cercanos se definen como aquellas personas que podrían haber tenido contacto íntimo con las secreciones orales del paciente, como a través de besos o compartiendo comida o bebida. La importancia del estado de portador en la enfermedad meningocócica es bien conocida. En los países desarrollados, la transmisión de la enfermedad generalmente ocurre en guarderías, escuelas y grandes reuniones donde generalmente podría ocurrir la transmisión de la enfermedad. Debido a que el organismo meningocócico se transmite por gotitas respiratorias y es susceptible a la desecación, se ha postulado que el contacto cercano es necesario para la transmisión. Por lo tanto, la transmisión de la enfermedad a otra persona susceptible no se puede prevenir. La meningitis ocurre esporádicamente durante todo el año, y como el organismo no tiene un reservorio conocido fuera del hombre, los portadores asintomáticos suelen ser la fuente de transmisión. ^[26]

Además, las medidas de higiene básicas , como lavarse las manos y no compartir vasos, pueden reducir la incidencia de la infección al limitar la exposición. Cuando se confirma un caso, se pueden ofrecer antibióticos a todos los contactos cercanos con la persona infectada para reducir la probabilidad de que la infección se propague a otras personas. Sin embargo, se han notificado cepas resistentes a la rifampicina y el uso indiscriminado de antibióticos contribuye a este problema. La quimioprofilaxis se utiliza habitualmente en aquellos contactos cercanos que tienen mayor riesgo de ser portadores de las cepas patógenas. Dado que se desconoce la duración de la vacuna, las vacunaciones selectivas masivas pueden ser el medio más rentable para controlar la transmisión de la enfermedad meningocócica, en lugar de los programas de vacunación masiva de rutina. ^{[27] [ ¿ Fuente poco fiable? ] [28]}

Las personas con deficiencias de componentes en la vía final común del complemento (C3, C5-C9) son más susceptibles a la infección por N. meningitidis que las personas con deficiencias del complemento, ^{[29] [30] [31] [ 32] [33] [34] [35] [ citas excesivas ]} y se estimó que el riesgo de infección es 7000 veces mayor en tales individuos. ^[30] Además, las poblaciones deficientes en componentes del complemento experimentan con frecuencia enfermedad meningocócica frecuente ^[36] ya que su respuesta inmune a la infección natural puede ser menos completa que la de las personas sin deficiencia del complemento. ^{[29] [37]}

La deficiencia hereditaria de properdina también está relacionada con un mayor riesgo de contraer enfermedad meningocócica. ^{[29] [37]} Las personas con asplenia funcional o anatómica pueden no eliminar eficazmente la Neisseria meningitidis encapsulada del torrente sanguíneo . ^{[29] [37]} Las personas con otras afecciones asociadas con la inmunosupresión también pueden tener un mayor riesgo de desarrollar enfermedad meningocócica. ^{[38] [39]}

Una revisión Cochrane actualizada de 2013 investigó la efectividad de diferentes antibióticos para la profilaxis contra la enfermedad meningocócica y la erradicación de N. meningitidis, particularmente en personas con riesgo de ser portadoras. La revisión sistemática incluyó 24 estudios con 6.885 participantes. Durante el seguimiento no se notificaron casos de enfermedad meningocócica y, por lo tanto, no se pudieron evaluar directamente las verdaderas medidas preventivas con antibióticos. Sin embargo, los datos sugirieron que la rifampicina , la ceftriaxona , la ciprofloxacina y la penicilina fueron igualmente efectivas para la erradicación de N. meningitidis en portadores potenciales, aunque la rifampicina se asoció con resistencia al antibiótico después del tratamiento. Dieciocho estudios proporcionaron datos sobre los efectos secundarios e informaron que eran mínimos, pero incluían náuseas, dolor abdominal, mareos y dolor en el lugar de la inyección. ^[40]

Las vacunas contra la meningitis A, C, Y y W-135 pueden utilizarse en programas de vacunación a gran escala cuando se produce un brote de enfermedad meningocócica en África y otras regiones del mundo. Cuando se producen casos esporádicos o en grupos o brotes de enfermedad meningocócica en los EE. UU., la quimioprofilaxis es el principal medio de prevención de casos secundarios en los contactos domésticos y otros contactos cercanos de personas con enfermedad invasiva. Las vacunas contra la meningitis A, C, Y y W-135 rara vez pueden utilizarse como complemento de la quimioprofilaxis,1 pero sólo en situaciones en las que existe un riesgo continuo de exposición (por ejemplo, cuando se producen casos en grupos o brotes) y cuando está involucrado un serogrupo contenido en la vacuna. ^[15]

Es importante que los médicos notifiquen con prontitud todos los casos de enfermedad meningocócica sospechada o confirmada a las autoridades de salud pública locales y que se identifique el serogrupo de la cepa meningocócica en cuestión. La eficacia de los programas de vacunación masiva depende del reconocimiento temprano y preciso de los brotes. Cuando se produce un brote sospechoso de enfermedad meningocócica, las autoridades de salud pública determinarán si está indicada la vacunación masiva (con o sin quimioprofilaxis masiva) y delinearán la población objetivo que se va a vacunar en función de la evaluación de riesgos. ^{[15] [16]}

Cuando se sospecha una enfermedad meningocócica, el tratamiento debe iniciarse de inmediato y no debe retrasarse mientras se esperan los resultados de las investigaciones. El tratamiento en atención primaria generalmente implica la administración intramuscular rápida de bencilpenicilina y luego un traslado urgente al hospital (con suerte, un centro médico de nivel académico I, o al menos un hospital con atención neurológica las 24 horas, idealmente con unidades de cuidados intensivos y críticos neurológicos) para recibir atención adicional. Una vez en el hospital, los antibióticos de elección suelen ser cefalosporinas de amplio espectro de tercera generación intravenosas , p. ej., cefotaxima o ceftriaxona . La bencilpenicilina y el cloranfenicol también son eficaces. Las medidas de apoyo incluyen líquidos intravenosos, oxígeno, soporte inotrópico, p. ej., dopamina o dobutamina y manejo de la presión intracraneal elevada . La terapia con esteroides puede ayudar en algunos pacientes adultos, pero es poco probable que afecte los resultados a largo plazo. ^{[ cita requerida ]}

Existe cierto debate sobre qué antibiótico es más eficaz para tratar la enfermedad. Una revisión sistemática comparó dos antibióticos. Hubo un ensayo: un ensayo de no inferioridad abierto (no ciego) de 510 personas que comparó dos tipos diferentes de antibióticos: ceftriaxona (en el que hubo 14 muertes de 247) y cloranfenicol (12 muertes de 256). No se informaron efectos secundarios. Ambos antibióticos se consideraron igualmente eficaces. La elección del antibiótico debe basarse en la información local sobre la resistencia a los antibióticos . ^[42]

Las complicaciones posteriores a la enfermedad meningocócica pueden dividirse en grupos tempranos y tardíos. Las complicaciones tempranas incluyen: aumento de la presión intracraneal, coagulación intravascular diseminada , convulsiones, colapso circulatorio e insuficiencia orgánica. Las complicaciones tardías son: sordera, ceguera, déficit neurológico duradero, coeficiente intelectual reducido y gangrena que conduce a amputaciones. ^{[ cita requerida ]}

La importancia de la enfermedad de la meningitis es tan significativa en África como el VIH, la tuberculosis y la malaria. Los casos de meningococemia que conducen a meningoencefalitis grave son comunes entre los niños pequeños y los ancianos. Las muertes que ocurren en menos de 24 horas son más probables durante las temporadas epidémicas de la enfermedad en África y el África subsahariana se ve afectada por brotes de enfermedad de meningitis durante toda la temporada epidémica. Puede ser que el cambio climático ^[43] contribuya significativamente a la propagación de la enfermedad en Benin , Burkina Faso , Camerún , la República Centroafricana , Chad , Côte d'Ivoire , la República Democrática del Congo , Etiopía , Ghana , Malí , Níger , Nigeria y Togo . Esta es una zona de África donde la enfermedad es endémica: la meningitis está presente "silenciosamente" y siempre hay unos pocos casos. Cuando el número de casos pasa de cinco por población de 100.000 en una semana, los equipos están en alerta. Los niveles epidémicos se alcanzan cuando se han registrado 100 casos por cada 100.000 habitantes durante varias semanas. ^[44]

Para complicar aún más los esfuerzos por detener la propagación de la meningitis en África, las condiciones climáticas extremadamente secas y polvorientas que caracterizan a Níger y Burkina Faso de diciembre a junio favorecen el desarrollo de epidemias. Las aldeas superpobladas son caldo de cultivo para la transmisión bacteriana y conducen a una alta prevalencia de infecciones del tracto respiratorio, que dejan al cuerpo más susceptible a la infección, lo que fomenta la propagación de la meningitis. IRIN Africa news ha estado proporcionando el número de muertes en cada país desde 1995, ^{[45] [46] [47] [48] y el} CDC llevó a cabo una campaña de vacunación masiva tras un brote comunitario de enfermedad meningocócica en Florida . ^[49]

A partir de junio de 2022, hay un brote en curso de la enfermedad en Florida. ^[50] Los CDC han identificado 26 casos de la enfermedad. ^[51] Se han atribuido siete muertes a la enfermedad. ^[50]

Del griego meninx (membrana) + kokkos (baya), la enfermedad meningocócica fue descrita por primera vez por Gaspard Vieusseux durante un brote en Ginebra en 1805. En 1884, los patólogos italianos Ettore Marchiafava y Angelo Celli describieron micrococos intracelulares en el líquido cefalorraquídeo , y en 1887, Anton Wiechselbaum identificó el meningococo (designado como Diplococcus intracellularis meningitidis ) en el líquido cefalorraquídeo y estableció la conexión entre el organismo y la meningitis epidémica. ^[52]

• Endocarditis
• Bacterias patógenas
• Síndrome de Waterhouse-Friderichsen
• Cinturón africano de la meningitis
• Brote de meningitis en África occidental de 2009-2010
• Vacuna contra el meningococo
• Proyecto de vacuna contra la meningitis

• Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (2012). "Cap. 13: Enfermedad meningocócica". En Atkinson W, Wolfe S, Hamborsky J (eds.). Epidemiología y prevención de enfermedades prevenibles por vacunación (12.ª ed.). Washington DC: Public Health Foundation. págs. 193–204. Archivado desde el original el 10 de marzo de 2017.

• Atlas dermatológico -1886809878