Cáncer leptomeníngeo

Meningitis neoplásica
Otros nombres	Meningitis carcinomatosa, carcinoma leptomeníngeo, carcinomatosis leptomeníngea, metástasis leptomeníngea, carcinomatosis meníngea, metástasis meníngea, meningitis carcinomatosa, enfermedad leptomeníngea (LMD), meningitis neoplásica
Carcinomatosis meníngea: cúmulos de células tumorales en el espacio subaracnoideo en una biopsia cerebral
Especialidad	Oncología , neurología

El cáncer leptomeníngeo es una complicación rara del cáncer en la que la enfermedad se propaga desde el sitio del tumor original a las meninges que rodean el cerebro y la médula espinal. ^[1] Esto conduce a una respuesta inflamatoria, de ahí los nombres alternativos de meningitis neoplásica (NM), meningitis maligna o meningitis carcinomatosa . ^{[2] [3]} El término leptomeníngeo (del griego lepto , que significa 'fino' o 'leve') describe las meninges delgadas , la aracnoides y la piamadre , entre las que se encuentra el líquido cefalorraquídeo . ^[4] El trastorno fue informado originalmente por Eberth en 1870. ^[5] También se conoce como carcinomatosis leptomeníngea , enfermedad leptomeníngea ( LMD ), metástasis leptomeníngea , metástasis meníngea y carcinomatosis meníngea .

Se presenta en cánceres que tienen más probabilidades de propagarse al sistema nervioso central . ^[6] Los cánceres más comunes que incluyen las leptomeninges son el cáncer de mama , el cáncer de pulmón y los melanomas porque pueden hacer metástasis en el espacio subaracnoideo ^[7] en el cerebro, que ofrece un entorno hospitalario para el crecimiento de células tumorales metastásicas. ^{[7] [8]} Las personas cuyo cáncer se ha propagado a un área del cerebro conocida como fosa posterior tienen un mayor riesgo de desarrollar un cáncer leptomeníngeo. ^[9] La afección también puede surgir de un tumor cerebral primario como el meduloblastoma .

La enfermedad leptomeníngea se está volviendo más evidente porque los pacientes con cáncer viven más tiempo y muchas quimioterapias no pueden alcanzar concentraciones suficientes en el líquido cefalorraquídeo para matar las células tumorales. ^[7]

Dependiendo de dónde se asienten las células tumorales, el cáncer leptomeníngeo puede causar casi cualquier problema neurológico. ^[10]

Los síntomas más comunes del cáncer leptomeníngeo son dolor y convulsiones. Otros síntomas pueden incluir dolores de cabeza (generalmente asociados con náuseas, vómitos, mareos), dificultades para caminar debido a debilidad o ataxia, problemas de memoria, incontinencia y anomalías sensoriales. ^{[11] [1]} En algunos casos, los síntomas pueden incluir visión doble, entumecimiento del mentón, ^[6] dolor de espalda, debilidad en las piernas, problemas relacionados con los esfínteres, hidrocefalia, ^[12] pérdida del control de la orina y dificultad para caminar.

Otros síntomas menos comunes son las anomalías de los nervios craneales , los síntomas espinales como debilidad y parestesia en las extremidades y la disfunción intestinal y vesical.

La diplopía es el síntoma más común de disfunción de los nervios craneales. La pérdida motora o sensorial del trigémino , la disfunción coclear y la neuropatía óptica también son hallazgos comunes.

Los signos y síntomas espinales incluyen debilidad, pérdida sensorial dermatómica o segmentaria y dolor en el cuello, la espalda o siguiendo patrones radiculares . ^{[ cita requerida ]}

3 dominios afectados de la función neurológica :

• Hemisferio cerebral (15%)
• Nervios craneales (35%)
• Médula espinal y raíces (60%)

Señales reportadas :

• Dolor de cabeza
• Cambio del estado mental
• Confusión
• Deterioro cognitivo
• Convulsiones
• Hemiparesia
• Inestabilidad de la marcha

• La enfermedad parenquimatosa se presenta en el 30-40% de los casos de NM. La enfermedad está asociada con el principal órgano funcional de un organismo, en este caso el cerebro.
• La ataxia cerebelosa aguda es una manifestación inicial poco frecuente de la neoplasia maligna, en particular en el cáncer gástrico. La degeneración cerebelosa paraneoplásica (DCP) es una causa bien conocida de ataxia cerebelosa asociada con trastornos neoplásicos y, comúnmente, con positividad para varios anticuerpos antineuronales. ^[13]
• Pérdida auditiva neurosensorial bilateral causada por complicaciones con los nervios vestibulococleares desde el inicio de la NM ^[14]
• Confusión subaguda: cuando el funcionamiento del cerebro, como la cognición, se deteriora pero a un ritmo menos rápido que el de la confusión aguda ^[15]

La carcinomatosis leptomeníngea se produce cuando las células cancerosas invaden el líquido cefalorraquídeo ^[5] y se propagan por todo el sistema nervioso central. ^[6] Las células tumorales metastásicas crecen adheridas a la piamadre que cubre el cerebro y la médula espinal o flotando sin adherirse al espacio subaracnoideo . ^[7] Los tumores de diversos orígenes y los cánceres hematológicos pueden propagarse a este espacio. ^[5]

Algunos pacientes pueden desarrollar un tumor leptomeníngeo mientras reciben quimioterapia para su tumor primario. ^{[ cita requerida ]}

Existen tres patrones anatómicos mediante los cuales el tumor puede diseminarse en el espacio subaracnoideo . En un mismo paciente pueden coexistir más de un patrón. ^{[ cita requerida ]}

En primer lugar, puede haber depósitos de células similares a placas en las leptomeninges con invasión de los espacios de Virchow-Robin y, habitualmente, desprendimiento de células tumorales al líquido cefalorraquídeo . ^{[ cita requerida ]}

En segundo lugar, puede haber solo una fina capa de meninges, en algunos casos con una sola capa de células, pero también con desprendimiento de células tumorales en el líquido cefalorraquídeo . En tercer lugar, puede haber un patrón de depósitos nodulares de tumor en las raíces de los nervios craneales y espinales, con frecuencia sin que se produzcan desprendimientos de células tumorales en el líquido cefalorraquídeo . ^{[ cita requerida ]}

El primer y tercer patrón son comunes en tumores sólidos, mientras que el segundo ocurre con mayor frecuencia en leucemia y linfoma. ^[7]

La meningitis neoplásica (NM) muestra una infiltración difusa de células tumorales en el espacio subaracnoideo que puede estar asociada con un aumento de la presión intracraneal , signos de irritación meníngea y daño a las raíces de los nervios craneales y espinales. Las características patológicas incluyen: ^{[ cita requerida ]}

• También se observó necrosis circular de la sustancia blanca en la periferia de la médula espinal, que probablemente fue resultado de un trastorno circulatorio secundario a la infiltración tumoral.
• La radiculopatía dorsal, que es una degeneración ascendente secundaria del funículo posterior , también puede ocurrir debido a la acumulación de células malignas o a la presencia de un tumor que causa compresión del nervio.
• Se observa proliferación de células tumorales alrededor de las raíces nerviosas, así como pérdida de fibras nerviosas mielinizadas e hinchazón axonal . En áreas de células tumorales, se observa infiltración de macrófagos . La infiltración de las raíces nerviosas ha mostrado una correlación positiva con la diseminación meníngea.
• La infiltración del parénquima de la médula espinal se encuentra con destrucción de la piamadre. La infiltración de células tumorales se asocia con cambios esponjosos en la sustancia blanca de la médula espinal debajo de la piamadre con desmielinización , hinchazón axonal e infiltración de macrófagos . La necrosis transversal de la médula espinal generalmente se caracteriza por sangrado por el crecimiento del tumor en el espacio subaracnoideo y es el resultado de la compresión por el hematoma en el espacio subaracnoideo.

El NM es un cáncer secundario, lo que significa que es el resultado de células neoplásicas que han hecho metástasis desde un sitio de cáncer primario. Estos cánceres desarrollan una enzima que puede descomponer los vasos sanguíneos a nivel microscópico. Estas células ingresan a los vasos sanguíneos y viajan por todo el cuerpo. Una vez que llegan al cerebro, rompen la barrera hematoencefálica para ingresar al líquido cefalorraquídeo (LCR). Allí, las células cancerosas se propagan y se diseminan en las leptomeninges , que están compuestas por la aracnoides y la piamadre . El LCR continúa transportando células neoplásicas a través de los tractos cerebrales y disemina las células cancerosas. ^{[ cita requerida ]}

El cáncer de pulmón , el cáncer de mama y el melanoma maligno comprenden la mayoría de los tumores sólidos que se propagan a las leptomeninges. Aunque es poco frecuente, la carcinomatosis meníngea puede surgir del cáncer de cuello uterino. ^[16] Solo se han informado previamente en la literatura ocho casos de MC que surgen del carcinoma de células escamosas del cuello uterino. ^[16]

Dado que la NM es el resultado de la metástasis del cáncer primario y puede desarrollarse a partir de tumores cerebrales primarios o metástasis parenquimatosas cuando las células tumorales se alojan en la vasculatura pequeña del sistema nervioso central (SNC) , causando isquemia local y daño vascular que da como resultado el derrame del tumor en los espacios de Virchow-Robin y proporcionando acceso al espacio subaracnoideo. ^{[ cita requerida ]}

• La diseminación hematógena, o diseminación a través de los vasos sanguíneos, ocurre a través del plexo venoso de Batson o por diseminación arterial. Esto ocurre con las arteriolas como resultado de que las células tumorales se alojan en los vasos que alimentan las meninges y luego causan fugas hacia las meninges y el LCR. Esta misma situación también aparece con las arterias espinales donde la fuga de células tumorales se produce hacia las raíces nerviosas . Más adelante se analiza más sobre los efectos de la NM en la médula espinal. Las células tumorales también pueden diseminarse al plexo coroideo , donde se produce el LCR, y finalmente obtener acceso directo al LCR. La diseminación del plexo coroideo es más común en pacientes con hidrocefalia del tercer ventrículo y del ventrículo lateral .
• La diseminación venosa puede ocurrir cuando aumenta la presión intraabdominal o torácica y el flujo venoso es retrógrado , lo que permite que las células tumorales del sistema venoso sistémico ingresen al sistema venoso vertebral.
• Migración centrípeta desde tumores sistémicos a lo largo del espacio perineural , invasión del espacio nervioso o espacios perivasculares. ^[17] Las células malignas pueden migrar a lo largo del epineuro - perineuro de los nervios espinales o craneales , invadir el espacio subpial y viajar a lo largo de los vasos sanguíneos hasta el espacio endoneural o invadir el parénquima nervioso .

La infiltración ocurre con mayor frecuencia en la base del cerebro, la superficie dorsal y especialmente en la cola de caballo , lo que se debe en gran medida al efecto de la gravedad. Una vez en el LCR, las células malignas pueden extenderse a lo largo de las superficies de la membrana o propagarse libremente en el LCR y adherirse a otras ubicaciones. Estas células tienen la capacidad de penetrar la membrana pial e invadir la médula espinal y los nervios craneales . ^[18]

La infiltración desde el espacio subaracnoideo hacia la médula espinal se produce principalmente a lo largo de los tejidos perivasculares que rodean los vasos sanguíneos en la entrada del cerebro. La infiltración desde la fisura media anterior , un surco de 3 mm de profundidad en el lado anterior de la médula espinal, hasta el asta anterior de la médula espinal , la materia gris ventral de la médula espinal, se encuentra a lo largo de la arteria central. También se observa infiltración directa de las raíces nerviosas, principalmente desde las raíces dorsales (la raíz sensorial aferente del nervio espinal) que desde las raíces ventrales (la raíz motora eferente de un nervio espinal). ^{[ cita requerida ]}

En caso de infiltración leve, las células tumorales se encuentran de forma difusa en el espacio subaracnoideo desde los niveles cervicales hasta los sacros . Sin embargo, en algunos casos no existen diferencias entre los niveles de la columna vertebral. La infiltración desde el espacio subaracnoideo hacia la médula espinal se produce principalmente a lo largo del espacio perivascular de la sustancia blanca . Sin embargo, en algunos casos, se encuentra infiltración directa en el parénquima de la médula espinal junto con destrucción de la piamadre. ^[19]

La detección consiste en una resonancia magnética para identificar y diagnosticar tumores en la región subaracnoidea del cerebro. La resonancia magnética puede hacer un diagnóstico incluso sin un análisis del líquido cefalorraquídeo, pero a veces puede ser difícil de detectar porque las resonancias magnéticas no siempre pueden detectar el problema. ^[20]

El diagnóstico se realiza más comúnmente mediante una punción lumbar para detectar células malignas en el LCR, aunque las pruebas pueden ser negativas en aproximadamente el 10% de los pacientes. ^[5] El diagnóstico a menudo requiere un alto índice de sospecha y se confirma mediante neuroimágenes y análisis del líquido cefalorraquídeo. ^[21]

El examen del LCR es la herramienta diagnóstica más útil para la NM. Los pacientes con sospecha de NM deben someterse a una o dos punciones lumbares , resonancia magnética craneal (RM), RM espinal y un estudio de flujo de LCR con radioisótopos para descartar sitios de bloqueo de LCR. Si la citología sigue siendo negativa y los estudios radiológicos no son definitivos, se puede considerar el análisis del LCR ventricular o de la columna cervical lateral según el sitio sospechoso de enfermedad predominante. La consideración de los signos, síntomas y neuroimagen puede ayudar con la ubicación del lugar donde se extrae el LCR. El tiempo medio de diagnóstico desde el diagnóstico inicial de cáncer primario es de entre 76 días y 17 meses. ^[22]

La NM es multifocal y el LCR en un sitio determinado puede no mostrar anomalías si el sitio patológico está lejos. Solo el 50 % de los pacientes con sospecha de NM son diagnosticados realmente con NM y solo la presencia de células malignas en el LCR es concluyente para el diagnóstico. ^{[ cita requerida ]}

• RMN: Los hallazgos meníngeos se describen con las siguientes características: tumor meníngeo nodular , engrosamiento meníngeo >3 mm y un realce subjetivo del contraste fuerte. Se consideró que un realce suave del contraste de las meninges era típico de una meningitis inflamatoria no neoplásica. ^[23]
• Citología del LCR: se realiza tras extraer el LCR mediante punción lumbar.
• Citogenética: mide el contenido cromosómico de las células y la hibridación in situ fluorescente que detecta aberraciones genéticas numéricas y estructurales como signo de malignidad. Esto es especialmente útil para tumores líquidos como la leucemia y el linfoma . Algunas de las técnicas que logran esto son la citometría de flujo y la citometría de ADN de células individuales. Sin embargo, la citogenética solo ayuda en el diagnóstico y es menos preferida.
• Biopsia meníngea : se puede realizar cuando ninguno de los criterios anteriores es concluyente. La biopsia solo es eficaz cuando se realiza en la región donde hay realce en la resonancia magnética. ^{[ cita requerida ]}

Los criterios para las anomalías del LCR incluyen: ^{[ cita requerida ]}

• Aumento de la presión de apertura (> 200 mm de H2O)
• Aumento de leucocitos (>4/mm3)
• Proteína elevada (>50 mg/dl)
• Disminución de la glucosa (<60 mg/dL)

Estos marcadores pueden ser un buen indicador indirecto de NM, pero la mayoría no son lo suficientemente sensibles como para mejorar el diagnóstico citológico: ^{[ cita requerida ]}

• Antígeno carcinoembrionario (CEA)
• alfa-fetoproteína
• beta -gonadotropina coriónica humana
• antígeno carbohidrato 19-9
• Creatina-quinasa BB
• isoenzima
• antígeno polipeptídico tisular
• Microglobulina beta-2
• beta-glucoronidasa
• isoenzima 5 de la lactato deshidrogenasa
• factor de crecimiento endotelial vascular

Actualmente no existe cura para la enfermedad leptomeníngea, ya que el tumor es difícil de erradicar. ^[3] Los tratamientos actuales para los tumores leptomeníngeos son paliativos . Los objetivos del tratamiento incluyen prolongar la supervivencia y estabilizar los síntomas neurológicos.

La radioterapia se utiliza principalmente para el tipo focal de neoplasia maligna debido a la naturaleza del daño y la tasa de éxito asociada con el tratamiento. La radioterapia se dirige al tumor y destruye los tejidos colectivos de células cancerosas.

La quimioterapia se inyecta directamente en el líquido cefalorraquídeo, ya sea por punción lumbar (“punción raquídea”) o a través de un dispositivo implantado quirúrgicamente llamado reservorio de Ommaya . ^[10] Se prefiere la terapia intratecal ya que la quimioterapia intravenosa no penetra la BHE. ^[24] Los productos químicos más comunes utilizados son la citarabina liposomal (DepoCyte) y el metotrexato intratecal (MTX).

La desventaja del diagnóstico por punción lumbar es que, si bien es muy preciso y confiable, también puede arrojar resultados falsos negativos. ^[20] La quimioterapia se administra por vía intratecal, ya que es difícil que los medicamentos lleguen al sistema nervioso central. La quimioterapia intratecal solo puede penetrar unos pocos milímetros. Si el tumor es más grueso, se administra radioterapia para reducir su tamaño. ^[6]

El tratamiento se realiza para reducir la presión en el cerebro causada por cualquier acumulación de líquido cefalorraquídeo y para reducir la cantidad de células cancerosas que causan la presión. Para obtener la mejor atención, los pacientes deben consultar a un médico que trate regularmente el cáncer leptomeníngeo y que esté actualizado sobre los medicamentos que penetran la barrera hematoencefálica, cómo tratar los síntomas y los ensayos clínicos que podrían incluir a pacientes con cáncer leptomeníngeo. ^[25]

Tanto la quimioterapia como la radioterapia son nocivas para el organismo y, sobre todo, para el cerebro. Se debe tener precaución al tratar a los pacientes con NM. Otro factor que dificulta el tratamiento es que no existe un método adecuado para evaluar la progresión de la enfermedad. ^[26]

El pronóstico es generalmente malo y la supervivencia se mide típicamente en meses. ^[6] El tiempo de supervivencia medio de los pacientes sin tratamiento es de cuatro a seis semanas. Los mejores pronósticos se observan en la NM debido al cáncer de mama, con una supervivencia global media de no más de seis meses después del diagnóstico de NM. ^[27] La ​​muerte se debe generalmente a una disfunción neurológica progresiva. El tratamiento está destinado a estabilizar la función neurológica y prolongar la supervivencia. La disfunción neurológica generalmente no se puede corregir, pero la disfunción progresiva se puede detener y la supervivencia puede aumentar a cuatro a seis meses.

Se presenta en aproximadamente el 3-5% de los pacientes con cáncer. ^[8] La enfermedad suele ser terminal y, si no se trata, la supervivencia media es de 4 a 6 semanas, mientras que si se trata, la supervivencia media puede aumentar a 2 o 3 meses. ^[1] El tratamiento será más eficaz si se realiza en el tumor primario antes de que haga metástasis en el cerebro o la médula espinal.

Los pacientes con leucemia obtienen mejores resultados en comparación con los pacientes con tumores sólidos que se han sometido a tratamiento. Se encontró que el 75% de los pacientes se estabilizan o mejoran en varios meses, en comparación con el 25% de los pacientes que no responden y tienen una enfermedad progresiva. Pero a pesar de la mejoría inicial, la mayoría de los pacientes sobreviven solo unos pocos meses. El cáncer de mama y el cáncer de pulmón de células pequeñas son los dos tumores sólidos que mejor responden al tratamiento ^[28]. Algunos pacientes evolucionan mejor que otros, en particular aquellos cuyo cáncer primario es hematológico, de médula ósea y de ganglios linfáticos. ^[29]

Gran parte del pronóstico puede determinarse a partir del daño causado por el cáncer primario. El estado negativo de los receptores hormonales , el estado funcional deficiente, más de 3 regímenes de quimioterapia y un nivel alto de Cyfra 21-1 en el momento del diagnóstico indican un período de supervivencia menor en los pacientes con NM. Cyfra 21-1 es un fragmento de la citoqueratina 19 y puede reflejar la carga tumoral en el LCR. ^{[ cita requerida ]}

En los Estados Unidos, entre el 1 y el 8 % de los pacientes con cáncer son diagnosticados con enfermedad leptomeníngea, con aproximadamente 110 000 casos por año. ^[30] La incidencia exacta de la enfermedad leptomeníngea es difícil de determinar, ya que el examen macroscópico en la autopsia puede pasar por alto signos de enfermedad leptomeníngea y la inspección patológica microscópica puede ser normal si la siembra es multifocal o si se examina un área no afectada del sistema nervioso central (SNC). ^{[ cita requerida ]}

Actualmente se están explorando nuevos tratamientos y ensayos clínicos para pacientes con cáncer de mama y cáncer de pulmón de células no pequeñas con enfermedad leptomeníngea. ^[6]

Las personas con metástasis leptomeníngea generalmente son excluidas de los ensayos clínicos, lo que limita la evaluación sistemática de terapias novedosas en este subgrupo de pacientes con mal pronóstico. Se debería incluir a más pacientes con metástasis leptomeníngea en ensayos que investiguen nuevos agentes con el potencial de penetrar la barrera hematoencefálica. ^[31]

Se están estudiando nuevos enfoques ya que las terapias disponibles actualmente son tóxicas y ofrecen beneficios limitados. ^[8]

La meningitis neoplásica (NM) se informó por primera vez en la década de 1870. ^[32]

• 
  Carcinomatosis meníngea en paciente con cáncer de mama (resonancia magnética axial ponderada en T1 con contraste)

• Carcinomatosis meníngea por cáncer de cuello uterino: informe de un caso y revisión de la literatura

 Este artículo incorpora material de dominio público del Diccionario de términos sobre el cáncer. Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU .

Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Carcinomatosis meníngea .