Factor de crecimiento endotelial vascular
Proteína implicada en el crecimiento de los vasos sanguíneos.

El factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF , / vɛdʒˈɛf / ) , originalmente conocido como factor de permeabilidad vascular ( VPF ) , [1] es una proteína señal producida por muchas células que estimula la formación de vasos sanguíneos. Para ser más específicos, VEGF es una subfamilia de factores de crecimiento , la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas de factores de crecimiento de nudo de cistina . Son proteínas de señalización importantes involucradas tanto en la vasculogénesis (la formación de novo del sistema circulatorio embrionario ) como en la angiogénesis (el crecimiento de vasos sanguíneos a partir de vasculatura preexistente).

Es parte del sistema que restaura el suministro de oxígeno a los tejidos cuando la circulación sanguínea es inadecuada, como en condiciones hipóxicas. [2] La concentración sérica de VEGF es alta en el asma bronquial y la diabetes mellitus . [3] La función normal de VEGF es crear nuevos vasos sanguíneos durante el desarrollo embrionario , nuevos vasos sanguíneos después de una lesión, músculo después del ejercicio y nuevos vasos ( circulación colateral ) para evitar los vasos bloqueados. Puede contribuir a la enfermedad. Los cánceres sólidos no pueden crecer más allá de un tamaño limitado sin un suministro de sangre adecuado; los cánceres que pueden expresar VEGF pueden crecer y hacer metástasis. La sobreexpresión de VEGF puede causar enfermedad vascular en la retina del ojo y otras partes del cuerpo. Medicamentos como aflibercept , bevacizumab , ranibizumab y pegaptanib pueden inhibir VEGF y controlar o retrasar esas enfermedades.

Historia

En 1970, Judah Folkman et al . describieron un factor secretado por tumores que causa angiogénesis y lo llamaron factor de angiogénesis tumoral . [4] En 1983, Senger et al. identificaron un factor de permeabilidad vascular secretado por tumores en cobayas y hámsteres. [1] En 1989, Ferrara y Henzel describieron un factor idéntico en células foliculares pituitarias bovinas que purificaron, clonaron y denominaron VEGF. [5] Tischer et al. descubrieron un empalme alternativo de VEGF similar en 1991. [6] Entre 1996 y 1997, Christinger y De Vos obtuvieron la estructura cristalina de VEGF, primero a una resolución de 2,5 Å y más tarde a 1,9 Å. [7] [8] [9]

En 1992, Ferrara et al. demostraron que la tirosina quinasa-1 similar a Fms (flt-1) es un receptor de VEGF. [10] Terman et al. también demostraron en 1992 que el receptor del dominio de inserción de la quinasa (KDR) es un receptor de VEGF . [11] En 1998, se demostró que la neuropilina 1 y la neuropilina 2 actúan como receptores de VEGF. [12]

Clasificación

Estructura cristalina de Vammin, un VEGF-F del veneno de serpiente

En los mamíferos, la familia VEGF comprende cinco miembros: VEGF-A , factor de crecimiento de placenta ( PGF ), VEGF-B , VEGF-C y VEGF-D . Estos últimos miembros fueron descubiertos después de VEGF-A; antes de su descubrimiento, VEGF-A se conocía como VEGF. También se han descubierto varias proteínas relacionadas con VEGF codificadas por virus (VEGF-E) y en el veneno de algunas serpientes (VEGF-F).

Familia VEGF
TipoFunción
Factor de crecimiento endotelial vascular tipo A
Factor de crecimiento endotelial vascular tipo BAngiogénesis embrionaria (tejido miocárdico, para ser específico) [16]
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-C)Linfangiogénesis [17]
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-D)Necesario para el desarrollo de la vasculatura linfática que rodea los bronquiolos pulmonares [ cita requerida ]
PlGFImportante para la vasculogénesis. También es necesaria para la angiogénesis durante la isquemia, la inflamación, la cicatrización de heridas y el cáncer. [ cita requerida ]

La actividad del VEGF-A, como su nombre lo indica, se ha estudiado principalmente en células del endotelio vascular , aunque tiene efectos en varios otros tipos de células (por ejemplo, estimulación de la migración de monocitos / macrófagos , neuronas, células cancerosas, células epiteliales renales). In vitro, se ha demostrado que el VEGF-A estimula la mitogénesis de las células endoteliales y la migración celular . El VEGF-A también es un vasodilatador y aumenta la permeabilidad microvascular y originalmente se lo conocía como factor de permeabilidad vascular.

Isoformas

Representación esquemática de las diferentes isoformas del VEGF humano

Existen múltiples isoformas de VEGF-A que resultan del empalme alternativo del ARNm de un único gen VEGFA de 8 exones . Estas se clasifican en dos grupos a los que se hace referencia según su sitio de empalme del exón terminal (exón 8): el sitio de empalme proximal (denominado VEGF xxx ) o el sitio de empalme distal (VEGF xxx b). Además, el empalme alternativo del exón 6 y 7 altera su afinidad de unión a la heparina y el número de aminoácidos (en humanos: VEGF 121 , VEGF 121 b, VEGF 145 , VEGF 165 , VEGF 165 b, VEGF 189 , VEGF 206 ; los ortólogos de roedores de estas proteínas contienen un aminoácido menos). Estos dominios tienen consecuencias funcionales importantes para las variantes de empalme de VEGF, ya que el sitio de empalme terminal (exón 8) determina si las proteínas son proangiogénicas (sitio de empalme proximal, expresado durante la angiogénesis) o antiangiogénicas (sitio de empalme distal, expresado en tejidos normales). Además, la inclusión o exclusión de los exones 6 y 7 median las interacciones con los proteoglicanos de sulfato de heparán (HSPG) y los correceptores de neuropilina en la superficie celular, mejorando su capacidad para unirse y activar los receptores de VEGF (VEGFR). [18] Recientemente, se ha demostrado que VEGF-C es un inductor importante de la neurogénesis en la zona subventricular murina, sin ejercer efectos angiogénicos. [19]

Mecanismo

Tipos de VEGF y sus receptores VEGF . [20] [ fuente autopublicada ? ]

Todos los miembros de la familia VEGF estimulan las respuestas celulares al unirse a los receptores de tirosina quinasa ( VEGFR ) en la superficie celular, lo que hace que se dimericen y se activen a través de la transfosforilación , aunque en diferentes sitios, tiempos y grados. Los receptores VEGF tienen una porción extracelular que consiste en 7 dominios similares a inmunoglobulinas, una única región transmembrana y una porción intracelular que contiene un dominio de tirosina quinasa dividido . VEGF-A se une a VEGFR-1 ( Flt-1 ) y VEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ). [21] VEGFR-2 parece mediar casi todas las respuestas celulares conocidas a VEGF. La función de VEGFR-1 está menos definida, aunque se cree que modula la señalización de VEGFR-2. [22] Otra función del VEGFR-1 puede ser actuar como un receptor ficticio/señuelo, secuestrando al VEGF de la unión del VEGFR-2 (esto parece ser particularmente importante durante la vasculogénesis en el embrión). El VEGF-C y el VEGF-D, pero no el VEGF-A, son ligandos para un tercer receptor ( VEGFR-3/Flt4 ), que media la linfangiogénesis . El receptor (VEGFR3) es el sitio de unión de los ligandos principales (VEGFC y VEGFD), que media la acción y función perpetuas de los ligandos en las células diana. El factor de crecimiento endotelial vascular-C puede estimular la linfangiogénesis (a través del VEGFR3) y la angiogénesis a través del VEGFR2. El factor de crecimiento endotelial vascular-R3 se ha detectado en células endoteliales linfáticas en el CL de muchas especies, ganado, búfalos y primates. [23]

Además de unirse a los VEGFR , el VEGF se une a complejos receptores que consisten tanto en neuropilinas como en VEGFR. Este complejo receptor ha aumentado la actividad de señalización del VEGF en las células endoteliales ( vasos sanguíneos ). [12] [24] Las neuropilinas (NRP) son receptores pleiotrópicos y, por lo tanto, otras moléculas pueden interferir con la señalización de los complejos receptores NRP/VEGFR. Por ejemplo, las semaforinas de clase 3 compiten con el VEGF 165 por la unión de NRP y, por lo tanto, podrían regular la angiogénesis mediada por VEGF . [25]

Expresión

La producción de VEGF-A puede inducirse en una célula que no recibe suficiente oxígeno . [21] Cuando una célula tiene deficiencia de oxígeno, produce HIF, factor inducible por hipoxia , un factor de transcripción. HIF estimula la liberación de VEGF-A, entre otras funciones (incluida la modulación de la eritropoyesis). El VEGF-A circulante luego se une a los receptores de VEGF en las células endoteliales, lo que desencadena una vía de tirosina quinasa que conduce a la angiogénesis. [ aclaración necesaria ] La expresión de angiopoyetina-2 en ausencia de VEGF conduce a la muerte de células endoteliales y regresión vascular. [26] Por el contrario, un estudio alemán realizado in vivo encontró que las concentraciones de VEGF en realidad disminuyeron después de una reducción del 25% en la ingesta de oxígeno durante 30 minutos. [27] El HIF1 alfa y el HIF1 beta se producen constantemente, pero el HIF1 alfa es muy lábil al O2 , por lo que, en condiciones aeróbicas, se degrada. Cuando la célula se vuelve hipóxica, el HIF1 alfa persiste y el complejo HIF1 alfa/beta estimula la liberación de VEGF. El uso combinado de microvesículas y 5-FU resultó en una mayor quimiosensibilidad de las células de carcinoma de células escamosas más que el uso de 5-FU o microvesículas solos. Además, la regulación negativa de la expresión del gen VEGF se asoció con una disminución de la expresión del gen CD1. [28]

Importancia clínica

En la enfermedad

El VEGF-A y los receptores correspondientes se regulan al alza rápidamente después de una lesión traumática del sistema nervioso central (SNC). El VEGF-A se expresa en gran medida en las etapas aguda y subaguda de la lesión del SNC, pero la expresión de la proteína disminuye con el tiempo. Este lapso de tiempo de expresión del VEGF-A se corresponde con la capacidad de revascularización endógena después de la lesión. [25] Esto sugeriría que el VEGF-A / VEGF 165 podría usarse como objetivo para promover la angiogénesis después de lesiones traumáticas del SNC. Sin embargo, existen informes científicos contradictorios sobre los efectos de los tratamientos con VEGF-A en modelos de lesión del SNC. [25]

Aunque no se ha asociado como biomarcador para el diagnóstico de accidente cerebrovascular isquémico agudo , [29] niveles elevados de VEGF sérico en las primeras 48 horas después de un infarto cerebral se han asociado con un mal pronóstico después de 6 meses [30] y 2 años. [31]

El VEGF-A se ha relacionado con un mal pronóstico en el cáncer de mama . Numerosos estudios muestran una disminución de la supervivencia general y de la supervivencia libre de enfermedad en aquellos tumores que sobreexpresan el VEGF. La sobreexpresión del VEGF-A puede ser un paso temprano en el proceso de metástasis , un paso que está involucrado en el cambio "angiogénico". Aunque el VEGF-A se ha correlacionado con una mala supervivencia, su mecanismo de acción exacto en la progresión de los tumores sigue sin estar claro. [32]

El VEGF-A también se libera en la artritis reumatoide en respuesta al TNF-α , aumentando la permeabilidad y la hinchazón endotelial y también estimulando la angiogénesis (formación de capilares). [33]

El VEGF-A también es importante en la retinopatía diabética (RD). Los problemas microcirculatorios en la retina de las personas con diabetes pueden causar isquemia retiniana, lo que da lugar a la liberación de VEGF-A y a un cambio en el equilibrio de las isoformas proangiogénicas del VEGF xxx con respecto a las isoformas b del VEGF xxx que se expresan normalmente . El VEGF xxx puede provocar la creación de nuevos vasos sanguíneos en la retina y en otras partes del ojo, lo que anuncia cambios que pueden amenazar la visión.

El VEGF-A desempeña un papel en la patología de la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) de forma húmeda, que es la principal causa de ceguera en las personas mayores del mundo industrializado. La patología vascular de la DMRE comparte ciertas similitudes con la retinopatía diabética, aunque la causa de la enfermedad y la fuente típica de neovascularización difieren entre las dos enfermedades.

Los niveles séricos de VEGF-D están significativamente elevados en pacientes con angiosarcoma . [34]

Una vez liberado, el VEGF-A puede provocar varias respuestas. Puede hacer que una célula sobreviva, se mueva o se diferencie más. Por lo tanto, el VEGF es un objetivo potencial para el tratamiento del cáncer . El primer fármaco anti-VEGF, un anticuerpo monoclonal llamado bevacizumab , fue aprobado en 2004. Aproximadamente entre el 10 y el 15 % de los pacientes se benefician de la terapia con bevacizumab; sin embargo, aún no se conocen biomarcadores de la eficacia de este fármaco.

Los estudios actuales demuestran que los VEGF no son los únicos promotores de la angiogénesis. En particular, el FGF2 y el HGF son potentes factores angiogénicos.

Se ha descubierto que los pacientes que sufren de enfisema pulmonar tienen niveles reducidos de VEGF en las arterias pulmonares.

También se ha demostrado que el VEGF-D está sobreexpresado en la linfangioleiomiomatosis y actualmente se utiliza como un biomarcador de diagnóstico en el tratamiento de esta rara enfermedad. [35]

En el riñón , el aumento de la expresión de VEGF-A en los glomérulos causa directamente la hipertrofia glomerular que se asocia con proteinuria. [36]

Las alteraciones del VEGF pueden predecir la aparición temprana de preeclampsia . [37]

Las terapias genéticas para la angina refractaria establecen la expresión de VEGF en las células epicárdicas para promover la angiogénesis. [38]

Véase también

Referencias

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