Vitamina B12
Vitamina utilizada en el metabolismo de las células animales.

Vitamina B12
Fórmula esquelética general de las cobalaminas
Modelo de barra de cianocobalamina (R = CN) basado en la estructura cristalina [1]
Datos clínicos
Otros nombresVitamina B12, vitamina B-12, cobalamina
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa605007
Datos de licencia
Vías de
administración		Por vía oral , sublingual, intravenosa (IV), intramuscular (IM), intranasal.
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • Reino Unido : OTC
  • EE.UU .: OTC
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadSe absorbe fácilmente en la mitad distal del íleon.
Unión de proteínasMuy alta concentración de transcobalaminas específicas en proteínas plasmáticas.
La unión de la hidroxocobalamina es ligeramente superior a la de la cianocobalamina.
MetabolismoHígado
Vida media de eliminaciónAproximadamente 6 días
(400 días en el hígado).
ExcreciónRiñón
Identificadores
  • α-(5,6-Dimetilbencimidazolil)cobamidcianuro
Número CAS
  • 68-19-9
Identificador de centro de PubChem
  • 184933
Banco de medicamentos
  • DB00115
Araña química
  • 10469504
UNIVERSIDAD
  • P6YC3EG204
BARRIL
  • D00166
Química biológica
  • ChEMBL2110563
Datos químicos y físicos
FórmulaC63H88CoN14O14P​​​​​​​​​
Masa molar1 355 .388  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • NC(=O)C[C@@]8(C)[C@H](CCC(N)=O)C=2/N=C8/C(/C)=C1/[C@@H](CCC(N)=O)[C@](C)(CC(N)=O)[C@@](C)(N1[Co+]C#N)[C@@H]7/N=C(C(\C)=C3/N=C(/C=2)C(C)(C)[C@@H]3CCC(N)=O)[C@](C)(CCC(=O)NCC(C)OP([O-])(=O)O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](n5cnc4cc(C)c(C)cc45)[C@@H]6O)[C@H]7CC(N)=O
  • InChI=1S/C62H90N13O14P.CN.Co/c1-29-20-39-40(21-30(29)2)75(28-70-39)57-52(84)53(41(27-76) 87-57)89-90(85,86)88-31(3)26-69-49(83)18-19-5 9(8)37(22-46(66)80)56-62(11)61(10,25-48(68)82)36(14-17-45(65)79)51(74-62) 33(5)55-60(9,24-47(67)81)34(12-15-43(63)77)38(71-55)23-42-58 (6,7)35(13-16-44(64)78)50(72–42)32(4)54(59)73–56;1–2;/h20-21,23,28,31, 34-37,41,52-53,56-57,76,84H,12-19,22,24-27H2,1-11H3,(H15,63,64, 65,66,67,68,69,71,72,73,74,77,78,79,80,81,82,83,85,86);;/q;;+2/p-2/t31 ?,34-,35-,36-,37+,41-,52-,53-,56-,57+,59-,60+,61+,62+;;/m1../s1 controlarY
  • Clave: RMRCNWBMXRMIRW-WYVZQNDMSA-L controlarY

La vitamina B 12 , también conocida como cobalamina , es una vitamina hidrosoluble que interviene en el metabolismo . [2] Es una de las ocho vitaminas B . Es requerida por los animales, que la utilizan como cofactor en la síntesis de ADN , y en el metabolismo tanto de ácidos grasos como de aminoácidos . [3] Es importante en el funcionamiento normal del sistema nervioso a través de su papel en la síntesis de mielina , y en el sistema circulatorio en la maduración de glóbulos rojos en la médula ósea . [2] [4] Las plantas no necesitan cobalamina y llevan a cabo las reacciones con enzimas que no dependen de ella. [5]

La vitamina B 12 es la más compleja químicamente de todas las vitaminas [6] y, para los humanos, la única vitamina que debe obtenerse de alimentos o suplementos de origen animal [2] [7] Solo algunas arqueas y bacterias pueden sintetizar vitamina B 12 [8] La deficiencia de vitamina B 12 es una afección generalizada que prevalece particularmente en poblaciones con bajo consumo de alimentos de origen animal. Estas dietas pueden deberse a diversas razones, como un bajo nivel socioeconómico, consideraciones éticas o elecciones de estilo de vida como el veganismo [9] .

Los alimentos que contienen vitamina B12 incluyen carne, mariscos , hígado , pescado, aves , huevos y productos lácteos . [2] Muchos cereales para el desayuno están fortificados con esta vitamina. [2] Existen suplementos y medicamentos disponibles para tratar y prevenir la deficiencia de vitamina B12 . [ 2] Por lo general, se toman por vía oral, pero para el tratamiento de la deficiencia también se pueden administrar como una inyección intramuscular . [2] [6]

Las deficiencias de vitamina B 12 tienen un mayor efecto en niños pequeños, embarazadas y ancianos, y son más comunes en países de desarrollo medio y bajo debido a la desnutrición. [10] La causa más común de deficiencia de vitamina B 12 en países desarrollados es la absorción deteriorada debido a una pérdida del factor intrínseco gástrico (FI) que debe estar unido a una fuente de alimento de B 12 para que se produzca la absorción. [11] Una segunda causa importante es una disminución relacionada con la edad en la producción de ácido estomacal ( aclorhidria ), porque la exposición al ácido libera la vitamina unida a proteínas. [12] Por la misma razón, las personas con terapia antiácida a largo plazo, que utilizan inhibidores de la bomba de protones , bloqueadores H 2 u otros antiácidos tienen un mayor riesgo. [13]

Las dietas de los vegetarianos y veganos pueden no proporcionar suficiente vitamina B 12 a menos que se tome un suplemento dietético. [2] Una deficiencia puede caracterizarse por neuropatía de las extremidades o un trastorno sanguíneo llamado anemia perniciosa , un tipo de anemia en la que los glóbulos rojos se vuelven anormalmente grandes. [2] Esto puede resultar en fatiga , disminución de la capacidad para pensar, aturdimiento, dificultad para respirar, infecciones frecuentes , falta de apetito , entumecimiento en las manos y los pies, depresión, pérdida de memoria, confusión, dificultad para caminar , visión borrosa , daño nervioso irreversible y muchos otros. [14] Si no se trata en los bebés, la deficiencia puede provocar daño neurológico y anemia. [2] Los niveles de folato en el individuo pueden afectar el curso de los cambios patológicos y la sintomatología de la deficiencia de vitamina B 12. La deficiencia de vitamina B 12 en mujeres embarazadas está fuertemente asociada con un mayor riesgo de aborto espontáneo, malformaciones congénitas como defectos del tubo neural, problemas con el crecimiento del desarrollo cerebral en el feto. [10]

La vitamina B 12 fue descubierta como resultado de la anemia perniciosa, un trastorno autoinmune en el que la sangre tiene un número de glóbulos rojos menor de lo normal, debido a una deficiencia de vitamina B 12. [ 5] [15] La capacidad de absorber la vitamina disminuye con la edad, especialmente en personas mayores de 60 años. [16]

Definición

La vitamina B 12 es un complejo de coordinación de cobalto , que ocupa el centro de un ligando corrina y está unido además a un ligando benzimidazol y un grupo adenosilo. [17] Se conocen varias especies relacionadas y se comportan de manera similar, en particular todas funcionan como vitaminas. Esta colección de compuestos a veces se denomina "cobalaminas". Estos compuestos químicos tienen una estructura molecular similar, cada uno de los cuales muestra actividad vitamínica en un sistema biológico deficiente en vitaminas, se denominan vitámeros . La actividad de la vitamina es como una coenzima , lo que significa que su presencia es necesaria para algunas reacciones catalizadas por enzimas. [12] [18]

La cianocobalamina es una forma artificial de la vitamina B 12 . La fermentación bacteriana crea AdoB 12 y MeB 12 , que se convierten en cianocobalamina mediante la adición de cianuro de potasio en presencia de nitrito de sodio y calor. Una vez consumida, la cianocobalamina se convierte en AdoB 12 y MeB 12 , dos formas biológicamente activas de la vitamina B
12son metilcobalamina en el citosol y adenosilcobalamina en las mitocondrias .

La cianocobalamina es la forma más común que se utiliza en los suplementos dietéticos y en la fortificación de alimentos porque el cianuro estabiliza la molécula contra la degradación. La metilcobalamina también se ofrece como suplemento dietético. [12] No existe ninguna ventaja en el uso de las formas de adenosilcobalamina o metilcobalamina para el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 . [ 19] [20] [4]

La hidroxocobalamina se puede inyectar por vía intramuscular para tratar la deficiencia de vitamina B12 . También se puede inyectar por vía intravenosa para tratar la intoxicación por cianuro, ya que el grupo hidroxilo es desplazado por el cianuro, creando una cianocobalamina no tóxica que se excreta en la orina.

La "pseudovitamina B 12 " se refiere a compuestos que son corrinoides con una estructura similar a la vitamina pero sin actividad vitamínica. [21] La pseudovitamina B 12 es el corrinoide mayoritario en la espirulina , un alimento saludable a base de algas que a veces se afirma erróneamente que tiene esta actividad vitamínica. [22]

Deficiencia

La deficiencia de vitamina B 12 puede potencialmente causar daño severo e irreversible, especialmente al cerebro y al sistema nervioso. [6] [23] La deficiencia en niveles solo ligeramente inferiores a lo normal puede causar una variedad de síntomas como fatiga , sensación de debilidad, aturdimiento , mareos , disnea, dolores de cabeza, úlceras en la boca , malestar estomacal, disminución del apetito, dificultad para caminar (problemas de equilibrio tambaleante), [14] [24] debilidad muscular, depresión , mala memoria , reflejos deficientes, confusión y piel pálida, sensación de sensaciones anormales , entre otros, especialmente en personas mayores de 60 años. [6] [14] [25] La deficiencia de vitamina B 12 también puede causar síntomas de manía y psicosis . [26] [27] Entre otros problemas, puede ocurrir inmunidad debilitada, fertilidad reducida e interrupción de la circulación sanguínea en las mujeres. [28]

El principal tipo de anemia por deficiencia de vitamina B12 es la anemia perniciosa , [29] caracterizada por una tríada de síntomas :

  1. Anemia con promegaloblastosis de la médula ósea ( anemia megaloblástica ). Se debe a la inhibición de la síntesis de ADN (en concreto, de purinas y timidina ).
  2. Síntomas gastrointestinales: alteración de la motilidad intestinal, como diarrea leve o estreñimiento , y pérdida del control de la vejiga o los intestinos. [30] Se cree que estos se deben a una síntesis defectuosa de ADN que inhibe la replicación en sitios de tejido con una alta renovación de células. Esto también puede deberse al ataque autoinmune a las células parietales del estómago en la anemia perniciosa. Existe una asociación con la ectasia vascular antral gástrica (que puede denominarse estómago en sandía) y la anemia perniciosa. [31]
  3. Síntomas neurológicos: deficiencias sensoriales o motoras (ausencia de reflejos, disminución de la sensación de vibración o tacto suave) y degeneración combinada subaguda de la médula espinal . [32] Los síntomas de deficiencia en los niños incluyen retraso del desarrollo , regresión , irritabilidad , movimientos involuntarios e hipotonía . [33]

La deficiencia de vitamina B12 es causada más comúnmente por malabsorción, pero también puede ser resultado de una ingesta baja, gastritis inmune, baja presencia de proteínas de unión o el uso de ciertos medicamentos. [6] Los veganos (personas que eligen no consumir ningún alimento de origen animal) están en riesgo porque los alimentos de origen vegetal no contienen la vitamina en cantidades suficientes para prevenir la deficiencia de vitamina. [34] Los vegetarianos (personas que consumen subproductos animales como productos lácteos y huevos, pero no la carne de ningún animal) también están en riesgo. Se ha observado deficiencia de vitamina B12 en entre el 40% y el 80% de la población vegetariana que no toma un suplemento de vitamina B12 ni consume alimentos fortificados con vitaminas. [35] En Hong Kong y la India, se ha encontrado deficiencia de vitamina B12 en aproximadamente el 80% de la población vegana. Al igual que con los vegetarianos, los veganos pueden evitar esto consumiendo un suplemento dietético o comiendo alimentos fortificados con B12 como cereales, leches de origen vegetal y levadura nutricional como parte regular de su dieta. [36] Las personas mayores tienen un mayor riesgo porque tienden a producir menos ácido estomacal a medida que envejecen, una condición conocida como aclorhidria , lo que aumenta su probabilidad de deficiencia de vitamina B 12 debido a una absorción reducida. [2]

La sobredosis o el uso excesivo de óxido nitroso convierte la forma monovalente activa de la vitamina B12 en la forma bivalente inactiva. [37]

Embarazo, lactancia y primera infancia

La ingesta diaria recomendada (IDR) para el embarazo en Estados Unidos es2,6  microgramos por día (μg/d) , durante la lactancia2,8 μg/d . La determinación de estos valores se basó en una dosis diaria recomendada de2,4 μg/d para mujeres no embarazadas, más lo que se transferirá al feto durante el embarazo y lo que se entregará en la leche materna. [12] [38] : 972  Sin embargo, al observar la misma evidencia científica, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (AESA) establece la ingesta adecuada (IA) en4,5 μg/d durante el embarazo y5,0 μg/d para la lactancia. [39] La baja concentración de vitamina B 12 materna , definida como una concentración sérica inferior a 148 pmol/L, aumenta el riesgo de aborto espontáneo, parto prematuro y bajo peso al nacer del recién nacido. [40] [38] Durante el embarazo, la placenta concentra B 12 , por lo que los recién nacidos tienen una concentración sérica más alta que sus madres. [12] Como es el contenido de vitamina recientemente absorbido el que llega de forma más efectiva a la placenta, la vitamina consumida por la futura madre es más importante que la contenida en su tejido hepático. [12] [41]

Las mujeres que consumen pocos alimentos de origen animal, o que son vegetarianas o veganas, tienen un mayor riesgo de sufrir una deficiencia de vitaminas durante el embarazo que aquellas que consumen más productos animales. Esta deficiencia puede provocar anemia y también un mayor riesgo de que sus bebés amamantados sufran una deficiencia de vitaminas. [41] [38] La vitamina B 12 no es uno de los suplementos recomendados por la Organización Mundial de la Salud para las mujeres sanas que están embarazadas, [10] sin embargo, la vitamina B 12 se suele recomendar durante el embarazo en un multivitamínico junto con ácido fólico [42] [43] especialmente para las madres embarazadas que siguen una dieta vegetariana o vegana. [44]

Las concentraciones bajas de vitaminas en la leche materna se dan en familias con un nivel socioeconómico bajo o un bajo consumo de productos animales. [38] : 971, 973  Solo unos pocos países, principalmente en África, tienen programas obligatorios de fortificación de alimentos para la harina de trigo o la harina de maíz; India tiene un programa de fortificación voluntaria. [45] Lo que consume la madre lactante es más importante que el contenido de tejido hepático, ya que es vitamina de reciente absorción que llega de manera más efectiva a la leche materna. [38] : 973  La vitamina B 12 de la leche materna disminuye a lo largo de los meses de lactancia tanto en madres bien nutridas como en madres con deficiencia de vitaminas. [38] : 973–974  La lactancia materna exclusiva o casi exclusiva después de los seis meses es un fuerte indicador de un bajo estado vitamínico sérico en los lactantes. Esto es especialmente cierto cuando el estado vitamínico fue deficiente durante el embarazo y si los alimentos introducidos tempranamente al lactante todavía amamantado son veganos. [38] : 974–975 

El riesgo de deficiencia persiste si la dieta posterior al destete es baja en productos animales. [38] : 974–975  Los signos de niveles bajos de vitamina en bebés y niños pequeños pueden incluir anemia, crecimiento físico deficiente y retrasos en el desarrollo neurológico. [38] : 975  Los niños diagnosticados con niveles bajos de vitamina B 12 sérica pueden ser tratados con inyecciones intramusculares y luego pasar a un suplemento dietético oral. [38] : 976 

Cirugía de bypass gástrico

Se utilizan varios métodos de bypass gástrico o cirugía de restricción gástrica para tratar la obesidad mórbida. La cirugía de bypass gástrico Roux-en-Y (RYGB), pero no la cirugía de bypass gástrico en manga o la banda gástrica, aumenta el riesgo de deficiencia de vitamina B12 y requiere un tratamiento postoperatorio preventivo con suplementos orales inyectados o en dosis altas. [46] [47] [48] Para la suplementación oral postoperatoria,Se pueden necesitar 1000 μg/día para prevenir la deficiencia de vitaminas. [48]

Diagnóstico

Según una revisión: "En la actualidad, no existe una prueba de 'estándar de oro' para el diagnóstico de deficiencia de vitamina B 12 y, como consecuencia, el diagnóstico requiere la consideración tanto del estado clínico del paciente como de los resultados de las investigaciones". [49] La deficiencia de vitamina generalmente se sospecha cuando un hemograma completo de rutina muestra anemia con un volumen corpuscular medio (VCM) elevado. Además, en el frotis de sangre periférica , se pueden ver macrocitos y leucocitos polimorfonucleares hipersegmentados . El diagnóstico se apoya en los niveles sanguíneos de vitamina B 12 por debajo de 150-180 pmol/L (200-250 pg/mL ) en adultos. [50] Sin embargo, los valores séricos se pueden mantener mientras las reservas de B 12 en los tejidos se están agotando. Por lo tanto, los valores séricos de B 12 por encima del punto de corte de la deficiencia no necesariamente confirman un estado adecuado de B 12 . [2] Por esta razón, la homocisteína sérica elevada por encima de 15 micromol/L y el ácido metilmalónico (MMA) por encima de 0,271 micromol/L se consideran mejores indicadores de deficiencia de B 12 , en lugar de confiar solo en la concentración de B 12 en sangre. [2] Sin embargo, el MMA elevado no es concluyente, ya que se observa en personas con deficiencia de B 12 , pero también en personas mayores que tienen insuficiencia renal, [27] y la homocisteína elevada no es concluyente, ya que también se observa en personas con deficiencia de folato. [51] Además, los niveles elevados de ácido metilmalónico también pueden estar relacionados con trastornos metabólicos como la acidemia metilmalónica . [52] Si hay daño al sistema nervioso y el análisis de sangre no es concluyente, se puede realizar una punción lumbar para medir los niveles de B 12 en el líquido cefalorraquídeo . [53]

La haptocorrina sérica se une al 80-90% de la vitamina B 12 circulante , lo que la hace no disponible para su administración celular por la transcobalamina II . Se supone que se trata de una función de almacenamiento circulante. [54] Varias enfermedades graves, incluso mortales, causan niveles elevados de haptocorrina sérica, medidos como niveles anormalmente altos de vitamina B 12 sérica , mientras que al mismo tiempo se manifiestan potencialmente como una deficiencia vitamínica sintomática debido a una cantidad insuficiente de vitamina unida a la transcobalamina II, que transfiere la vitamina a las células. [55]

Usos médicos

Solución de vitamina B12 ( hidroxocobalamina) en un frasco multidosis, con una dosis única que se extrae en una jeringa para inyectarla. Las preparaciones suelen ser de color rojo brillante.

Tratamiento de la deficiencia

La deficiencia grave de vitamina B 12 se corrige inicialmente con inyecciones intramusculares diarias de1000 μg de vitamina, seguido de mantenimiento mediante inyecciones mensuales de la misma cantidad o dosis oral diaria de1000 μg . La dosis diaria oral excede con creces los requerimientos de vitamina porque no existe absorción mediada por la proteína transportadora normal, lo que deja solo una absorción pasiva intestinal muy ineficiente. [56] [57] Los efectos secundarios de la inyección incluyen erupción cutánea, picazón, escalofríos, fiebre, sofocos, náuseas y mareos. El tratamiento de mantenimiento oral evita este problema y reduce significativamente el costo del tratamiento. [56] [57]

Envenenamiento por cianuro

En caso de intoxicación por cianuro , se puede administrar una gran cantidad de hidroxocobalamina por vía intravenosa y, a veces, en combinación con tiosulfato de sodio . [58] [59] El mecanismo de acción es sencillo: el ligando de hidróxido de hidroxocobalamina es desplazado por el ion cianuro tóxico y la cianocobalamina no tóxica resultante se excreta en la orina . [60]

Recomendaciones dietéticas

Algunas investigaciones muestran que la mayoría de las personas en los Estados Unidos y el Reino Unido consumen suficiente vitamina B 12 . [2] [11] Sin embargo, otras investigaciones sugieren que la proporción de personas con niveles bajos o marginales de vitamina B 12 es de hasta el 40% en el mundo occidental . [2] Los alimentos a base de cereales se pueden fortificar añadiéndoles la vitamina. Los suplementos de vitamina B 12 están disponibles en forma de comprimidos individuales o multivitamínicos. Las preparaciones farmacéuticas de vitamina B 12 se pueden administrar mediante inyección intramuscular . [6] [61] Dado que hay pocas fuentes no animales de la vitamina, se recomienda a los veganos que consuman un suplemento dietético o alimentos fortificados para la ingesta de B 12 , o se arriesguen a sufrir graves consecuencias para la salud. [6] Los niños de algunas regiones de los países en desarrollo corren un riesgo particular debido al aumento de los requisitos durante el crecimiento junto con las dietas bajas en alimentos de origen animal.

La Academia Nacional de Medicina de los Estados Unidos actualizó los requerimientos promedio estimados (EAR) y las cantidades diarias recomendadas (RDA) de vitamina B 12 en 1998. [6] La EAR de vitamina B 12 para mujeres y hombres de 14 años y más es de 2,0  μg/día; la RDA es2,4 μg/d . La dosis diaria recomendada es mayor que la dosis diaria recomendada para identificar las cantidades que cubrirán a las personas con necesidades superiores a la media. La dosis diaria recomendada para el embarazo es de 2,6  μg/día. La dosis diaria recomendada para la lactancia es de 2,6 μg/día.2,8 μg/d . Para los bebés de hasta 12 meses, la ingesta adecuada (IA) es de 0,4–0,5  μg/día. (Las IA se establecen cuando no hay suficiente información para determinar las EAR y las RDA). Para los niños de 1 a 13 años, la RDA aumenta con la edad de 0,9 a 1,8  μg/día. Debido a que entre el 10 y el 30 por ciento de las personas mayores pueden no poder absorber eficazmente la vitamina B 12 que se encuentra de forma natural en los alimentos, es aconsejable que los mayores de 50 años cumplan con su RDA principalmente con el consumo de alimentos fortificados con vitamina B 12 o un suplemento que contenga vitamina B 12. En cuanto a la seguridad, se establecen niveles superiores de ingesta tolerable (conocidos como UL) para vitaminas y minerales cuando la evidencia es suficiente. En el caso de la vitamina B 12 no hay UL, ya que no hay datos humanos de efectos adversos de dosis altas. En conjunto, las EAR, RDA, AI y UL se denominan ingestas dietéticas de referencia (DRI). [12]

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (AESA) se refiere al conjunto colectivo de información como "valores dietéticos de referencia", con la ingesta de referencia de la población (PRI) en lugar de la RDA, y el requerimiento promedio en lugar de EAR. La AESA define la IA y el UL de la misma manera que en los Estados Unidos. Para mujeres y hombres mayores de 18 años, la ingesta adecuada (IA) se establece en 4,0  μg/día. La IA para el embarazo es de 4,5 μg/día, para la lactancia, de 5,0  μg/día. Para los niños de 1 a 14 años, las IA aumentan con la edad de 1,5 a 3,5  μg/día. Estas IA son más altas que las RDA de los EE. UU. [39] La AESA también revisó la cuestión de la seguridad y llegó a la misma conclusión que en los Estados Unidos: que no había evidencia suficiente para establecer un UL para la vitamina B 12 . [62]

El Instituto Nacional de Salud y Nutrición de Japón ha establecido la dosis diaria recomendada para personas de 12 años o más en 2,4  μg/día. [63] La Organización Mundial de la Salud también utiliza 2,4  μg/día como la ingesta de nutrientes recomendada para adultos para esta vitamina. [64]

Para los fines del etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en los EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un "porcentaje del valor diario" (% DV). Para los fines del etiquetado de vitamina B 12 , el 100% del valor diario era 6,0  μg, pero el 27 de mayo de 2016, se revisó a la baja a 2,4  μg. [65] [66] El cumplimiento de las regulaciones de etiquetado actualizadas se exigió para el 1 de enero de 2020 para los fabricantes con US$ 10 millones o más en ventas anuales de alimentos, y para el 1 de enero de 2021 para los fabricantes con ventas de alimentos de menor volumen. [67] [68] Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta diaria de referencia .

Fuentes

Bacterias y arqueas

La vitamina B 12 es producida en la naturaleza por ciertas bacterias y arqueas . [69] [70] [71] Es sintetizada por algunas bacterias en la microbiota intestinal de los seres humanos y otros animales, pero durante mucho tiempo se ha pensado que los seres humanos no pueden absorberla, ya que se produce en el colon , aguas abajo del intestino delgado , donde se produce la absorción de la mayoría de los nutrientes. [72] Los rumiantes , como las vacas y las ovejas, son fermentadores del intestino anterior, lo que significa que los alimentos vegetales sufren una fermentación microbiana en el rumen antes de entrar en el estómago verdadero ( abomaso ), y por lo tanto absorben la vitamina B 12 producida por las bacterias. [72] [73]

Otras especies de mamíferos (ejemplos: conejos , pikas , castores , cobayas ) consumen plantas ricas en fibra que pasan a través del tracto gastrointestinal y experimentan una fermentación bacteriana en el ciego y el intestino grueso . En esta fermentación del intestino posterior , el material del ciego se expulsa como " cecotropos " y se vuelve a ingerir, una práctica conocida como cecotrofia . La reingesta permite la absorción de nutrientes disponibles por fermentación bacteriana, y también de vitaminas y otros nutrientes sintetizados por las bacterias intestinales, incluida la vitamina B 12 . [73]

Los herbívoros no rumiantes y sin intestino posterior pueden tener un estómago anterior y/o intestino delgado agrandado para proporcionar un lugar para la fermentación bacteriana y la producción de vitamina B, incluida la B 12 . [73] Para que las bacterias intestinales produzcan vitamina B 12 , el animal debe consumir cantidades suficientes de cobalto . [74] El suelo deficiente en cobalto puede resultar en deficiencia de B 12 y pueden requerirse inyecciones de B 12 o suplementos de cobalto para el ganado. [75]

Alimentos de origen animal

Los animales almacenan la vitamina B 12 de sus dietas en sus hígados y músculos y algunos pasan la vitamina a sus huevos y leche . Por lo tanto, la carne, el hígado, los huevos y la leche son fuentes de la vitamina para otros animales, incluidos los humanos. [61] [2] [76] Para los humanos, la biodisponibilidad de los huevos es inferior al 9%, en comparación con el 40% al 60% del pescado, las aves y la carne. [77] Los insectos son una fuente de B 12 para los animales (incluidos otros insectos y los humanos). [76] [78] Las fuentes de alimentos de origen animal con una alta concentración de vitamina B 12 incluyen el hígado y otras vísceras de cordero , ternera , res y pavo ; también mariscos y carne de cangrejo . [6] [61] [79]

Plantas y algas

Hay algunas evidencias de que la fermentación bacteriana de alimentos vegetales y las relaciones simbióticas entre algas y bacterias pueden proporcionar vitamina B 12 . Sin embargo, la Academia de Nutrición y Dietética considera que las fuentes vegetales y de algas son "poco fiables", y afirma que los veganos deberían recurrir a alimentos y suplementos fortificados. [34]

Las fuentes naturales de vitamina B 12 de plantas y algas incluyen alimentos vegetales fermentados como el tempeh [80] [81] y alimentos derivados de algas marinas como el nori y el pan de algas . [82] [83] [84] Se ha identificado metilcobalamina en Chlorella vulgaris . [85] Dado que solo las bacterias y algunas arqueas poseen los genes y enzimas necesarios para sintetizar vitamina B 12 , todas las fuentes de plantas y algas obtienen la vitamina de manera secundaria a partir de la simbiosis con varias especies de bacterias, [5] o en el caso de alimentos vegetales fermentados, a partir de la fermentación bacteriana. [80]

Alimentos fortificados

Los alimentos para los que existen versiones fortificadas con vitamina B12 incluyen cereales para el desayuno , sustitutos de leche de origen vegetal como la leche de soja y la leche de avena , barras energéticas y levadura nutricional . [79] El ingrediente de fortificación es la cianocobalamina. La fermentación microbiana produce adenosilcobalamina, que luego se convierte en cianocobalamina mediante la adición de cianuro de potasio o tiocianato en presencia de nitrito de sodio y calor. [86]

A partir de 2019, diecinueve países exigen la fortificación de alimentos con vitamina B12 a partir de harina de trigo, harina de maíz o arroz . La mayoría de ellos se encuentran en el sudeste de África o América Central. [45]

Las organizaciones de defensa del veganismo, entre otras, recomiendan que todos los veganos consuman vitamina B12 a partir de alimentos fortificados o suplementos. [6] [36] [87] [88]

Suplementos

Un blíster de comprimidos de metilcobalamina de 500 μg.

La vitamina B 12 se incluye en las píldoras multivitamínicas; en algunos países, los alimentos a base de cereales, como el pan y la pasta, se fortifican con B 12. En los EE. UU., se pueden comprar productos sin receta que proporcionan hasta 5000  μg cada uno, y es un ingrediente común en las bebidas energéticas y los tragos energéticos , generalmente en muchas veces la cantidad diaria recomendada de B 12. La vitamina también se puede suministrar con receta y administrarse mediante inyección u otros medios. [2]

La metilcobalamina sublingual , que no contiene cianuro , está disponible en  comprimidos de 5 mg. Se espera que el destino metabólico y la distribución biológica de la metilcobalamina sean similares a los de otras fuentes de vitamina B 12 en la dieta. [89] La cantidad de cianuro en la cianocobalamina generalmente no es una preocupación, incluso en la  dosis de 1000 μg, ya que la cantidad de cianuro allí (20  μg en un  comprimido de cianocobalamina de 1000 μg) es menor que el consumo diario de cianuro de los alimentos y, por lo tanto, la cianocobalamina no se considera un riesgo para la salud. [89]

Inyección intramuscular o intravenosa

La inyección de hidroxicobalamina se utiliza a menudo si la absorción digestiva está alterada, [2] pero este curso de acción puede no ser necesario con suplementos orales de dosis altas (como 0,5–1,0  mg o más), [90] [91] porque con grandes cantidades de la vitamina tomadas por vía oral, incluso el 1% al 5% de B 12 cristalino libre que se absorbe a lo largo de todo el intestino por difusión pasiva puede ser suficiente para proporcionar una cantidad necesaria. [92]

Una persona con enfermedad por cobalamina C (que produce una combinación de aciduria metilmalónica y homocistinuria ) puede requerir tratamiento con hidroxocobalamina intravenosa o intramuscular o vitamina B 12 transdérmica , porque la cianocobalamina oral es inadecuada para el tratamiento de la enfermedad por cobalamina C. [93]

Nanotecnologías utilizadas en la vitamina B12suplementación

La administración convencional no garantiza una distribución específica y una liberación controlada de la vitamina B 12 . Además, los protocolos terapéuticos que implican inyecciones requieren personal sanitario y el desplazamiento de los pacientes al hospital, lo que aumenta el coste del tratamiento y perjudica el estilo de vida de los pacientes. La administración dirigida de vitamina B 12 es un objetivo principal de las prescripciones modernas. Por ejemplo, transportar la vitamina a la médula ósea y a las células nerviosas ayudaría a la recuperación de la mielina. Actualmente, se están desarrollando varias estrategias de nanotransportadores para mejorar la administración de vitamina B 12 con el objetivo de simplificar la administración, reducir los costes, mejorar la farmacocinética y mejorar la calidad de vida de los pacientes. [94]

Pseudovitamina B12

La pseudovitamina B 12 se refiere a análogos similares a la B 12 que son biológicamente inactivos en los seres humanos. [21] Se ha descubierto que la mayoría de las cianobacterias, incluida la Spirulina , y algunas algas, como la Porphyra tenera (utilizada para hacer un alimento de algas secas llamado nori en Japón), contienen principalmente pseudovitamina B 12 en lugar de B 12 biológicamente activa . [22] [95] Estos compuestos pseudovitamínicos se pueden encontrar en algunos tipos de mariscos, [21] en insectos comestibles, [96] y, a veces, como productos de degradación metabólica de la cianocobalamina añadida a suplementos dietéticos y alimentos fortificados. [97]

La pseudovitamina B 12 puede aparecer como vitamina B 12 biológicamente activa cuando se utiliza un análisis microbiológico con Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis, ya que las bacterias pueden utilizar la pseudovitamina a pesar de que no está disponible para los humanos. Para obtener una lectura confiable del contenido de B 12 , existen técnicas más avanzadas. Una de estas técnicas implica una separación previa con gel de sílice y luego una evaluación con bacterias E. coli dependientes de B 12. [21]

Un concepto relacionado es el de antivitamina B 12 , compuestos (a menudo análogos sintéticos de la B 12 ) que no sólo no tienen acción vitamínica, sino que además interfieren activamente con la actividad de la verdadera vitamina B 12 . El diseño de estos compuestos implica principalmente el reemplazo del ion metálico con rodio , níquel o zinc ; o la unión de un ligando inactivo como el 4-etilfenilo. Estos compuestos tienen el potencial de ser utilizados para analizar las vías de utilización de la B 12 o incluso atacar a los patógenos dependientes de la B 12 . [98]

Interacciones farmacológicas

yo2-antagonistas de los receptores e inhibidores de la bomba de protones

El ácido gástrico es necesario para liberar la vitamina B 12 de las proteínas para su absorción. La secreción reducida de ácido gástrico y pepsina , por el uso de bloqueadores H 2 o inhibidores de la bomba de protones (IBP), puede reducir la absorción de la vitamina B 12 unida a las proteínas (dietética) , aunque no de la vitamina B 12 suplementaria . Los ejemplos de antagonistas del receptor H 2 incluyen cimetidina , famotidina , nizatidina y ranitidina . Los ejemplos de IBP incluyen omeprazol , lansoprazol , rabeprazol , pantoprazol y esomeprazol . Es poco probable que haya deficiencia clínicamente significativa de vitamina B 12 y anemia megaloblástica, a menos que estas terapias farmacológicas se prolonguen durante dos o más años, o si además la ingesta dietética de la persona está por debajo de los niveles recomendados. La deficiencia sintomática de vitaminas es más probable si la persona se vuelve aclorhídrica (una ausencia completa de secreción de ácido gástrico), lo que ocurre con mayor frecuencia con los inhibidores de la bomba de protones que con los bloqueadores H 2 . [99]

Metformina

Hasta un 30% de las personas que toman metformina como antidiabético a largo plazo presentan niveles séricos reducidos de vitamina B 12. [100] [101] La deficiencia no se desarrolla si la ingesta dietética de vitamina B 12 es adecuada o se administra un suplemento profiláctico de B 12. Si se detecta la deficiencia, se puede continuar con metformina mientras se corrige la deficiencia con suplementos de B 12. [102]

Otras drogas

Ciertos medicamentos pueden disminuir la absorción de la vitamina B 12 consumida por vía oral , incluyendo la colchicina , los productos de potasio de liberación prolongada y los antibióticos como la gentamicina , la neomicina y la tobramicina . [103] Los medicamentos anticonvulsivos fenobarbital , pregabalina , primidona y topiramato se asocian con una concentración sérica de vitamina inferior a la normal. Sin embargo, los niveles séricos fueron más altos en las personas a las que se les recetó valproato . [104] Además, ciertos medicamentos pueden interferir con las pruebas de laboratorio para la vitamina, como la amoxicilina , la eritromicina , el metotrexato y la pirimetamina . [103]

Química

La metilcobalamina (que se muestra en la imagen) es una forma de vitamina B 12 . Físicamente se parece a las otras formas de vitamina B 12 , ya que se presenta como cristales de color rojo oscuro que forman libremente soluciones transparentes de color cereza en agua.

La vitamina B 12 es la más compleja químicamente de todas las vitaminas. [6] La estructura de la B 12 se basa en un anillo de corrina , que es similar al anillo de porfirina que se encuentra en el hemo . El ion metálico central es el cobalto . Aislado como un sólido estable al aire y disponible comercialmente, el cobalto en la vitamina B 12 (cianocobalamina y otros vitámeros) está presente en su estado de oxidación +3. Bioquímicamente, el centro de cobalto puede participar en procesos reductores de dos electrones y de un electrón para acceder a las formas "reducida" (B 12r , estado de oxidación +2) y "superreducida" (B 12s , estado de oxidación +1). La capacidad de alternar entre los estados de oxidación +1, +2 y +3 es responsable de la química versátil de la vitamina B 12 , lo que le permite servir como donante de radicales desoxiadenosilo (fuente de radicales alquilo) y como equivalente de catión metilo (fuente de alquilo electrófilo). [105]

Se muestran las estructuras de los cuatro vitámeros más comunes de la cobalamina, junto con algunos sinónimos. También se muestra la estructura del grupo 5'-desoxiadenosilo, que forma el grupo R de la adenosilcobalamina.

Cuatro de los seis sitios de coordinación son proporcionados por el anillo de corrina, y un quinto por un grupo dimetilbencimidazol . El sexto sitio de coordinación, el centro reactivo , es variable, siendo un grupo ciano (–CN), un grupo hidroxilo (–OH), un grupo metilo (–CH 3 ) o un grupo 5'-desoxi adenosilo . Históricamente, el enlace covalente carbono-cobalto es uno de los primeros ejemplos de enlaces carbono-metal que se descubrieron en biología. Las hidrogenasas y, por necesidad, las enzimas asociadas con la utilización del cobalto, involucran enlaces metal-carbono. [106] Los animales tienen la capacidad de convertir cianocobalamina e hidroxocobalamina en las formas bioactivas adenosilcobalamina y metilcobalamina mediante el reemplazo enzimático de los grupos ciano o hidroxilo.

Métodos para el análisis de vitamina B12En la comida

Se han utilizado varios métodos para determinar el contenido de vitamina B 12 en alimentos, incluidos ensayos microbiológicos, ensayos de quimioluminiscencia, procesos polarográficos, espectrofotométricos y de cromatografía líquida de alto rendimiento. [107] El ensayo microbiológico ha sido la técnica de ensayo más comúnmente utilizada para alimentos, utilizando ciertos microorganismos que requieren vitamina B 12 , como Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis ATCC7830. [77] Sin embargo, ya no es el método de referencia debido a la alta incertidumbre de medición de la vitamina B 12. [ 108]

Además, este ensayo requiere una incubación durante la noche y puede arrojar resultados falsos si hay análogos inactivos de vitamina B 12 en los alimentos. [109] Actualmente, se han utilizado ensayos de dilución de radioisótopos (RIDA) con vitamina B 12 marcada e IF de cerdos para determinar el contenido de vitamina B 12 en los alimentos. [77] Informes anteriores han sugerido que el método RIDA puede detectar concentraciones más altas de vitamina B 12 en los alimentos en comparación con el método de ensayo microbiológico. [77] [107]

Bioquímica

Función de la coenzima

La vitamina B 12 funciona como una coenzima , lo que significa que su presencia es necesaria en algunas reacciones catalizadas por enzimas. [12] [18] A continuación se enumeran las tres clases de enzimas que a veces requieren B 12 para funcionar (en animales):

  1. Isomerasas
    Reordenamientos en los que un átomo de hidrógeno se transfiere directamente entre dos átomos adyacentes con intercambio concomitante del segundo sustituyente, X, que puede ser un átomo de carbono con sustituyentes, un átomo de oxígeno de un alcohol o una amina. En estos casos se utiliza la forma AdoB 12 (adenosilcobalamina) de la vitamina. [110]
  2. Metiltransferasas
    El grupo metilo (–CH 3 ) se transfiere entre dos moléculas. Estas utilizan la forma MeB 12 (metilcobalamina) de la vitamina. [111]
  3. Deshalogenasas
    Algunas especies de bacterias anaeróbicas sintetizan deshalogenasas dependientes de vitamina B 12 , que tienen posibles aplicaciones comerciales para degradar contaminantes clorados. Los microorganismos pueden ser capaces de biosíntesis de corrinoides de novo o pueden depender de vitamina B 12 exógena . [112] [113]

En los seres humanos se conocen dos familias principales de enzimas dependientes de la coenzima B 12 que corresponden a los dos primeros tipos de reacción. Estas se caracterizan por las dos enzimas siguientes:

Metilmalonil-CoA mutasa

Diagrama esquemático simplificado de la vía metabólica del propionato. La metilmalonil-CoA mutasa requiere la coenzima adenosilcobalamina para convertir la L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA. De lo contrario, el ácido metilmalónico se acumula, lo que lo convierte en un marcador de deficiencia de vitamina B12 , entre otras cosas.

La metilmalonil coenzima A mutasa (MUT) es una enzima isomerasa que utiliza la forma AdoB 12 y el tipo de reacción 1 para convertir L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA , un paso importante en la descomposición catabólica de algunos aminoácidos en succinil-CoA, que luego entra en la producción de energía a través del ciclo del ácido cítrico . [110] Esta funcionalidad se pierde en la deficiencia de vitamina B 12 y se puede medir clínicamente como un aumento de la concentración sérica de ácido metilmalónico (MMA). La función MUT es necesaria para la síntesis adecuada de mielina . [4] Con base en la investigación animal, se cree que el aumento de metilmalonil-CoA se hidroliza para formar metilmalonato (ácido metilmalónico), un ácido dicarboxílico neurotóxico, que causa deterioro neurológico. [114]

Sintetasa de metionina

Diagrama esquemático simplificado del ciclo de la metionina y el folato. La metionina sintasa transfiere el grupo metilo a la vitamina y luego transfiere el grupo metilo a la homocisteína, convirtiéndola en metionina.

La metionina sintasa , codificada por el gen MTR , es una enzima metiltransferasa que utiliza MeB 12 y el tipo de reacción 2 para transferir un grupo metilo del 5-metiltetrahidrofolato a la homocisteína , generando así tetrahidrofolato (THF) y metionina . [111] Esta funcionalidad se pierde en la deficiencia de vitamina B 12 , lo que resulta en un aumento del nivel de homocisteína y el atrapamiento de folato como 5-metil-tetrahidrofolato, del cual no se puede recuperar THF (la forma activa del folato). El THF juega un papel importante en la síntesis de ADN, por lo que la disponibilidad reducida de THF resulta en una producción ineficaz de células con recambio rápido, en particular glóbulos rojos, y también células de la pared intestinal que son responsables de la absorción. El THF puede regenerarse a través de MTR o puede obtenerse a partir de folato fresco en la dieta. Por lo tanto, todos los efectos sintéticos del ADN de la deficiencia de B 12 , incluida la anemia megaloblástica de la anemia perniciosa , se resuelven si hay suficiente folato en la dieta. Por lo tanto, la "función" más conocida de la vitamina B 12 (la que está relacionada con la síntesis de ADN, la división celular y la anemia) es en realidad una función facultativa que está mediada por la conservación por parte de la vitamina B 12 de una forma activa de folato que es necesaria para la producción eficiente de ADN. [111] También se conocen otras enzimas metiltransferasas que requieren cobalamina en bacterias, como la Me-H 4 -MPT, coenzima M metiltransferasa. [115]

Fisiología

Absorción

La vitamina B 12 es absorbida por proteínas de transporte específicas de B 12 o por difusión pasiva. [12] La absorción mediada por transporte y la entrega a los tejidos es un proceso complejo que involucra tres proteínas de transporte: haptocorrina (HC), factor intrínseco (IF) y transcobalamina II (TC2), y las respectivas proteínas receptoras de membrana. HC está presente en la saliva. A medida que los alimentos que contienen vitaminas son digeridos por ácido clorhídrico y pepsina secretados en el estómago, HC se une a la vitamina y la protege de la degradación ácida. [12] [116] Al salir del estómago, el ácido clorhídrico del quimo es neutralizado en el duodeno por bicarbonato , [117] y las proteasas pancreáticas liberan la vitamina de HC, dejándola disponible para ser unida por IF, que es una proteína secretada por las células parietales gástricas en respuesta a la presencia de alimentos en el estómago. El IF transporta la vitamina a las proteínas receptoras cubilin y amnionless , que juntas forman el receptor cubam en el íleon distal . El receptor es específico del complejo IF-B 12 , por lo que no se unirá a ningún contenido vitamínico que no esté unido al IF. [12] [116]

Las investigaciones sobre la absorción intestinal de B 12 confirman que el límite superior de absorción por dosis oral única es de aproximadamente 1,5  μg, con una eficiencia del 50%. Por el contrario, el proceso de difusión pasiva de la absorción de B 12 (normalmente una porción muy pequeña de la absorción total de la vitamina a partir del consumo de alimentos) puede superar la absorción mediada por haptocorrina e IF cuando las dosis orales de B 12 son muy grandes, con una eficiencia de aproximadamente el 1%. Por lo tanto, la suplementación dietética con B 12 a razón de 500 a 1000  μg por día permite tratar la anemia perniciosa y otros defectos en la absorción de B 12 con megadosis orales diarias de B 12 sin ninguna corrección de los defectos de absorción subyacentes. [116]

Después de que el complejo IF/B 12 se une a cubam, el complejo se disocia y la vitamina libre se transporta a la circulación portal . Luego, la vitamina se transfiere a TC2, que sirve como transportador plasmático circulante. Los defectos hereditarios en la producción de TC2 y su receptor pueden producir deficiencias funcionales en B 12 y anemia megaloblástica infantil , y bioquímica anormal relacionada con B 12 , incluso en algunos casos con niveles normales de B 12 en sangre . Para que la vitamina actúe dentro de las células, el complejo TC2-B 12 debe unirse a una proteína receptora celular y ser endocitado . TC2 se degrada dentro de un lisosoma y la B 12 libre se libera en el citoplasma, donde las enzimas celulares la transforman en la coenzima bioactiva. [116] [118]

Malabsorción

Los antiácidos que neutralizan el ácido del estómago y los que bloquean la producción de ácido (como los inhibidores de la bomba de protones ) inhibirán la absorción de B12 al evitar su liberación de los alimentos en el estómago. [119] Otras causas de malabsorción de B12 incluyen la deficiencia del factor intrínseco , la anemia perniciosa , la insuficiencia pancreática por cirugía bariátrica , la ictericia obstructiva, el esprúe tropical y la enfermedad celíaca, y la enteritis por radiación del íleon distal. [116] La edad puede ser un factor. Las personas mayores a menudo son aclorhidricas debido a la función reducida de las células parietales del estómago y, por lo tanto, tienen un mayor riesgo de deficiencia de B12 . [120]

Almacenamiento y excreción

La velocidad con la que cambian los niveles de vitamina B 12 depende del equilibrio entre la cantidad de vitamina B 12 que se obtiene de la dieta, la cantidad que se secreta y la cantidad que se absorbe. La cantidad total de vitamina B 12 almacenada en el cuerpo es de aproximadamente 2 a 5  mg en adultos. Alrededor del 50% de esta cantidad se almacena en el hígado. Aproximadamente el 0,1% de esta cantidad se pierde por día por secreciones en el intestino, ya que no todas estas secreciones se reabsorben. La bilis es la principal forma de excreción de vitamina B 12 ; la mayor parte de la vitamina B 12 secretada en la bilis se recicla a través de la circulación enterohepática . El exceso de vitamina B 12 que supera la capacidad de unión de la sangre generalmente se excreta en la orina. Debido a la circulación enterohepática extremadamente eficiente de la vitamina B 12 , el hígado puede almacenar de 3 a 5 años de vitamina B 12 ; por lo tanto, la deficiencia nutricional de esta vitamina es rara en adultos en ausencia de trastornos de malabsorción. [12] En ausencia de factor intrínseco o receptores de íleon distal, sólo se almacenan entre meses y un año de vitamina B 12. [121]

Reprogramación celular

La vitamina B 12 , a través de su participación en el metabolismo de un carbono, desempeña un papel clave en la reprogramación celular , la regeneración tisular y la regulación epigenética. La reprogramación celular es el proceso por el cual las células somáticas pueden convertirse en un estado pluripotente. Los niveles de vitamina B 12 afectan la modificación de la histona H3K36me3 , que suprime la transcripción ilegítima fuera de los promotores de genes . Se descubrió que los ratones sometidos a reprogramación in vivo presentaban una depleción de B 12 y mostraban signos de inanición de metionina , mientras que la suplementación de ratones y células reprogramados con B 12 aumentó la eficiencia de la reprogramación, lo que indica un efecto intrínseco a la célula. [122] [123]

Síntesis

Biosíntesis

La vitamina B 12 se deriva de un marco estructural tetrapirrólico creado por las enzimas desaminasa y cosintetasa que transforman el ácido aminolevulínico a través del porfobilinógeno y el hidroximetilbilano en uroporfirinógeno III . Este último es el primer intermediario macrocíclico común al hemo , la clorofila , el sirohemo y la propia vitamina B 12. [124] [125] Los pasos posteriores, especialmente la incorporación de los grupos metilo adicionales de su estructura, se investigaron utilizando S-adenosil metionina marcada con 13 C metil . No fue hasta que se utilizó una cepa genéticamente modificada de Pseudomonas denitrificans , en la que se habían sobreexpresado ocho de los genes involucrados en la biosíntesis de la vitamina, que se pudo determinar la secuencia completa de metilación y otros pasos, estableciendo así por completo todos los intermediarios en la vía. [126] [127]

Se sabe que las especies de los siguientes géneros y las siguientes especies individuales sintetizan B 12 : Propionibacterium shermanii , Pseudomonas denitrificans , Streptomyces griseus , Acetobacterium , Aerobacter , Agrobacterium , Alcaligenes , Azotobacter , Bacillus , Clostridium , Corynebacterium , Flavobacterium , Lactobacillus , Micromonospora , Mycobacterium , Nocardia , Proteus , Rhizobium , Salmonella , Serratia , Streptococcus y Xanthomonas . [128] [129]

Industrial

La producción industrial de B 12 se logra mediante la fermentación de microorganismos seleccionados. [130] Streptomyces griseus , una bacteria que alguna vez se creyó que era un hongo , fue la fuente comercial de vitamina B 12 durante muchos años. [131] Las especies Pseudomonas denitrificans y Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii son las más utilizadas hoy en día. [130] Estas se cultivan en condiciones especiales para mejorar el rendimiento. Rhone-Poulenc mejoró el rendimiento mediante ingeniería genética de P. denitrificans . [132] Propionibacterium , la otra bacteria de uso común, no produce exotoxinas ni endotoxinas y, en general, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos las reconoce como seguras (se les ha otorgado el estado GRAS ) . [133]

La producción mundial total de vitamina B12 en 2008 fue de 35.000 kg (77.175 lb). [134]

Laboratorio

La síntesis completa de B 12 en laboratorio fue lograda por Robert Burns Woodward [135] y Albert Eschenmoser en 1972. [136] [137] El trabajo requirió el esfuerzo de 91 becarios postdoctorales (en su mayoría en Harvard) y 12 estudiantes de doctorado (en ETH Zurich ) de 19 naciones. La síntesis constituye una síntesis total formal, ya que los grupos de investigación solo prepararon el intermedio conocido ácido cobírico, cuya conversión química a vitamina B 12 se informó previamente. Esta síntesis de vitamina B 12 no tiene consecuencias prácticas debido a su longitud, ya que requiere 72 pasos químicos y da un rendimiento químico general muy por debajo del 0,01%. [138] Aunque ha habido esfuerzos sintéticos esporádicos desde 1972, [137] la síntesis de Eschenmoser-Woodward sigue siendo la única síntesis total (formal) completada.

Historia

Descripciones de los efectos de deficiencia

Entre 1849 y 1887, Thomas Addison describió un caso de anemia perniciosa , William Osler y William Gardner describieron por primera vez un caso de neuropatía, Hayem describió grandes glóbulos rojos en la sangre periférica en esta condición, a los que llamó "corpúsculos sanguíneos gigantes" (ahora llamados macrocitos ), Paul Ehrlich identificó megaloblastos en la médula ósea y Ludwig Lichtheim describió un caso de mielopatía . [139]

Identificación del hígado como alimento antianémico

Durante la década de 1920, George Whipple descubrió que ingerir grandes cantidades de hígado crudo parecía curar más rápidamente la anemia por pérdida de sangre en perros, y planteó la hipótesis de que comer hígado podría tratar la anemia perniciosa. [140] Edwin Cohn preparó un extracto de hígado que era de 50 a 100 veces más potente en el tratamiento de la anemia perniciosa que los productos de hígado natural. William Castle demostró que el jugo gástrico contenía un "factor intrínseco" que, cuando se combinaba con la ingestión de carne, daba como resultado la absorción de la vitamina en esta afección. [139] En 1934, George Whipple compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1934 con William P. Murphy y George Minot por el descubrimiento de un tratamiento eficaz para la anemia perniciosa utilizando concentrado de hígado, que más tarde se descubrió que contenía una gran cantidad de vitamina B 12 . [139] [141]

Identificación del compuesto activo

Mientras trabajaba en la Oficina de la Industria Láctea del Departamento de Agricultura de los EE. UU., a Mary Shaw Shorb se le asignó trabajar en la cepa bacteriana Lactobacillus lactis Dorner (LLD), que se usaba para hacer yogur y otros productos lácteos cultivados. El medio de cultivo para LLD requería extracto de hígado. Shorb sabía que el mismo extracto de hígado se usaba para tratar la anemia perniciosa (su suegro había muerto a causa de la enfermedad) y concluyó que LLD podría desarrollarse como un método de ensayo para identificar el compuesto activo. Mientras estaba en la Universidad de Maryland, recibió una pequeña subvención de Merck y, en colaboración con Karl Folkers de esa empresa, desarrolló el ensayo LLD. Esto identificó el "factor LLD" como esencial para el crecimiento de las bacterias. [142] Shorb, Folker y Alexander R. Todd , en la Universidad de Cambridge , utilizaron el ensayo LLD para extraer el factor antianemia perniciosa de extractos de hígado, purificarlo y nombrarlo vitamina B 12 . [143] En 1955, Todd ayudó a dilucidar la estructura de la vitamina. La estructura química completa de la molécula fue determinada por Dorothy Hodgkin basándose en datos cristalográficos y publicada en 1955 [144] y 1956, [145] por lo que, y por otros análisis cristalográficos, recibió el Premio Nobel de Química en 1964. [146] Hodgkin pasó a descifrar la estructura de la insulina . [146]

George Whipple, George Minot y William Murphy recibieron el Premio Nobel en 1934 por su trabajo sobre la vitamina. Otros tres premios Nobel, Alexander R. Todd (1957), Dorothy Hodgkin (1964) y Robert Burns Woodward (1965), hicieron importantes contribuciones a su estudio. [147]

Premios Nobel por descubrimientos relacionados con la vitamina B 12

Producción comercial

La producción industrial de vitamina B12 se logra mediante la fermentación de microorganismos seleccionados. [130] Como se señaló anteriormente, Robert Burns Woodward y Albert Eschenmoser lograron la síntesis de laboratorio completamente sintética de B12 en 1972, aunque este proceso no tiene potencial comercial, ya que requiere más de 70 pasos y tiene un rendimiento muy por debajo del 0,01 %. [138]

Sociedad y cultura

En la década de 1970, John A. Myers, un médico residente en Baltimore, desarrolló un programa de inyección intravenosa de vitaminas y minerales para diversas afecciones médicas. La fórmula incluía1000 μg de cianocobalamina. Esto llegó a conocerse como el cóctel de Myers . Después de su muerte en 1984, otros médicos y naturópatas comenzaron a recetar "terapia intravenosa con micronutrientes" con afirmaciones de salud sin fundamento para tratar la fatiga, la falta de energía, el estrés, la ansiedad, la migraña, la depresión, los inmunodeprimidos, promover la pérdida de peso y más. [148] Sin embargo, aparte de un informe sobre estudios de casos [148], no hay beneficios confirmados en la literatura científica. [149] Los profesionales de la salud en clínicas y spas prescriben versiones de estos productos combinados intravenosos, pero también inyecciones intramusculares de solo vitamina B 12. Una revisión de Mayo Clinic concluyó que no hay evidencia sólida de que las inyecciones de vitamina B 12 proporcionen un aumento de energía o ayuden a perder peso. [150]

Hay evidencia de que, en el caso de las personas mayores, los médicos a menudo prescriben y administran repetidamente inyecciones de cianocobalamina de manera inapropiada, como lo demuestra el hecho de que la mayoría de los sujetos en un estudio de gran tamaño tenían concentraciones séricas normales o no habían sido evaluados antes de las inyecciones. [151]

Véase también

Lectura adicional

  • Gherasim C, Lofgren M, Banerjee R (mayo de 2013). "Navegando por la ruta B(12): asimilación, administración y trastornos de la cobalamina". J. Biol. Chem . 288 (19): 13186–13193. doi : 10.1074/jbc.R113.458810 . PMC  3650358. PMID  23539619 .

Referencias

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