Manejo del VIH/SIDA

El tratamiento del VIH/SIDA normalmente incluye el uso de múltiples fármacos antirretrovirales como estrategia para controlar la infección por VIH . ^[1] Existen varias clases de agentes antirretrovirales que actúan en diferentes etapas del ciclo de vida del VIH . El uso de múltiples fármacos que actúan sobre diferentes dianas virales se conoce como terapia antirretroviral de gran actividad ( TARGA ). La TARGA disminuye la carga total de VIH del paciente, mantiene la función del sistema inmunológico y previene las infecciones oportunistas que a menudo conducen a la muerte. ^[2] La TARGA también previene la transmisión del VIH entre parejas del mismo sexo y parejas del sexo opuesto serodiscordantes siempre que la pareja VIH positiva mantenga una carga viral indetectable. ^[3]

El tratamiento ha tenido tanto éxito que en muchas partes del mundo el VIH se ha convertido en una enfermedad crónica en la que la progresión al SIDA es cada vez más rara. Anthony Fauci , ex director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos, ha escrito: "Con una acción colectiva y decidida ahora y un compromiso firme durante los próximos años, una generación libre de SIDA está realmente al alcance". En el mismo artículo, señaló que se estima que sólo en 2010 se salvaron unas 700.000 vidas gracias a la terapia antirretroviral. ^[4] Como se señaló en otro comentario: "En lugar de ocuparse de complicaciones agudas y potencialmente mortales, los médicos se enfrentan ahora al manejo de una enfermedad crónica que, a falta de una cura, persistirá durante muchas décadas". ^[5]

El Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos y la Organización Mundial de la Salud ^[6] (OMS) recomiendan ofrecer tratamiento antirretroviral a todos los pacientes con VIH . ^[7] Debido a la complejidad de seleccionar y seguir un régimen, el potencial de efectos secundarios y la importancia de tomar medicamentos regularmente para prevenir la resistencia viral , dichas organizaciones enfatizan la importancia de involucrar a los pacientes en las elecciones de terapia y recomiendan analizar los riesgos y los beneficios potenciales. ^[7]

La OMS ha definido la salud como algo más que la ausencia de enfermedad. Por este motivo, muchos investigadores han dedicado su trabajo a comprender mejor los efectos del estigma relacionado con el VIH, las barreras que crea para las intervenciones de tratamiento y las formas en que se pueden sortear esas barreras. ^{[8] [9]}

Existen seis clases de fármacos, que suelen utilizarse en combinación, para tratar la infección por VIH. Los fármacos antirretrovirales (ARV) se clasifican en líneas generales según la fase del ciclo de vida del retrovirus que inhibe el fármaco. Las combinaciones típicas incluyen dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI) como "columna vertebral" junto con un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (NNRTI), un inhibidor de la proteasa (IP) o inhibidores de la integrasa (también conocidos como inhibidores de la transferencia de la cadena nuclear de la integrasa o INSTI) como "base". ^[7]

Los inhibidores de la entrada (o inhibidores de la fusión) interfieren con la unión, fusión y entrada del VIH-1 a la célula huésped al bloquear uno de varios objetivos. Maraviroc , enfuvirtida e Ibalizumab son agentes disponibles en esta clase. Maraviroc actúa dirigiéndose a CCR5 , un correceptor ubicado en las células T auxiliares humanas. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar este medicamento, debido a un posible cambio en el tropismo que permite que el VIH se dirija a un correceptor alternativo como CXCR4 . ^{[ cita requerida ]} Ibalizumab es eficaz contra los virus VIH trópicos CCR5 y CXCR4. ^[10]

En casos raros, los individuos pueden tener una mutación en el gen delta CCR5 que da como resultado un correceptor CCR5 no funcional y, a su vez, un medio de resistencia o progresión lenta de la enfermedad. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, esto se puede superar si una variante del VIH que ataca al CXCR4 se vuelve dominante. ^[11] Para prevenir la fusión del virus con la membrana del huésped, se puede utilizar enfuvirtida. La enfuvirtida es un fármaco peptídico que debe inyectarse y actúa interactuando con la repetición heptad N-terminal de gp41 del VIH para formar un haz de seis hélices hetero inactivo, previniendo así la infección de las células del huésped. ^[12]

Los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos (NRTI) y los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos (NtRTI) son análogos de nucleósidos y nucleótidos que inhiben la transcripción inversa. El VIH es un virus de ARN, por lo que no puede integrarse en el ADN en el núcleo de la célula humana a menos que primero se transcriba "inversamente" en ADN. Dado que la conversión de ARN a ADN no se realiza de forma natural en la célula de los mamíferos, la realiza una proteína viral, la transcriptasa inversa , que la convierte en un objetivo selectivo para la inhibición. Los NRTI son terminadores de cadena. Una vez que los NRTI se incorporan a la cadena de ADN, su falta de un grupo 3' OH impide la incorporación posterior de otros nucleósidos. Tanto los NRTI como los NtRTI actúan como inhibidores competitivos del sustrato . Los ejemplos de NRTI incluyen zidovudina , abacavir , lamivudina , emtricitabina y de NtRTI: tenofovir y adefovir . ^[13]

Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) inhiben la transcriptasa inversa al unirse a un sitio alostérico de la enzima; los NNRTI actúan como inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa . Los NNRTI afectan el manejo del sustrato (nucleótidos) por la transcriptasa inversa al unirse cerca del sitio activo. Los NNRTI se pueden clasificar además en NNRTI de primera y segunda generación. Los NNRTI de primera generación incluyen nevirapina y efavirenz . Los NNRTI de segunda generación son etravirina y rilpivirina . ^[13] El VIH-2 es intrínsecamente resistente a los NNRTI. ^[14]

Los inhibidores de la integrasa (también conocidos como inhibidores de la transferencia nuclear de la cadena de la integrasa o INSTI) inhiben la enzima viral integrasa , que es responsable de la integración del ADN viral en el ADN de la célula infectada. Hay varios inhibidores de la integrasa en fase de ensayo clínico, ^{[ ¿cuándo? ]} y raltegravir fue el primero en recibir la aprobación de la FDA en octubre de 2007. Raltegravir tiene dos grupos de unión a metales que compiten por el sustrato con dos iones Mg ²⁺ en el sitio de unión al metal de la integrasa. A principios de 2022, otros cuatro inhibidores de la integrasa aprobados clínicamente son elvitegravir , dolutegravir , bictegravir y cabotegravir . ^[15]

Los inhibidores de la proteasa bloquean la enzima proteasa viral necesaria para producir viriones maduros al brotar de la membrana del huésped. En particular, estos fármacos impiden la escisión de las proteínas precursoras gag y gag/pol. ^[16] Las partículas virales producidas en presencia de inhibidores de la proteasa son defectuosas y en su mayoría no infecciosas. Ejemplos de inhibidores de la proteasa del VIH son lopinavir , indinavir , nelfinavir , amprenavir y ritonavir . Darunavir y atazanavir se recomiendan como opciones de terapia de primera línea. ^[7] Los inhibidores de la maduración tienen un efecto similar al unirse a gag, pero el desarrollo de dos fármacos experimentales de esta clase, bevirimat y vivecon , se detuvo en 2010. ^[17] La ​​resistencia a algunos inhibidores de la proteasa es alta. Se han desarrollado fármacos de segunda generación que son eficaces contra variantes del VIH que de otro modo serían resistentes. ^[16]

El ciclo de vida del VIH puede ser tan corto como aproximadamente 1,5 días desde la entrada viral en una célula, pasando por la replicación, el ensamblaje y la liberación de virus adicionales, hasta la infección de otras células. ^[18] El VIH carece de enzimas correctoras para corregir los errores que comete cuando convierte su ARN en ADN mediante transcripción inversa . Su corto ciclo de vida y su alta tasa de errores hacen que el virus mute muy rápidamente, lo que da lugar a una alta variabilidad genética. La mayoría de las mutaciones son inferiores al virus original (a menudo carecen de la capacidad de reproducirse en absoluto) o no aportan ninguna ventaja, pero algunas de ellas tienen una superioridad de selección natural sobre su progenitor y pueden permitirles eludir defensas como el sistema inmunológico humano y los medicamentos antirretrovirales. Cuanto más activas sean las copias del virus, mayor será la posibilidad de que se cree una resistente a los medicamentos antirretrovirales. ^[19]

Cuando los fármacos antirretrovirales se utilizan de forma inadecuada, las cepas resistentes a múltiples fármacos pueden convertirse muy rápidamente en los genotipos dominantes. En la época anterior a la disponibilidad de múltiples clases de fármacos (antes de 1997), los inhibidores de la transcriptasa inversa zidovudina , didanosina , zalcitabina , estavudina y lamivudina se utilizaban en serie o en combinación, lo que condujo al desarrollo de mutaciones resistentes a múltiples fármacos. ^[20]

Por el contrario, la terapia antirretroviral combinada defiende contra la resistencia creando múltiples obstáculos a la replicación del VIH. Esto mantiene bajo el número de copias virales y reduce la posibilidad de una mutación superior. ^[19] Si surge una mutación que transmite resistencia a uno de los fármacos, los otros fármacos continúan suprimiendo la reproducción de esa mutación. Con raras excepciones, no se ha demostrado que ningún fármaco antirretroviral individual suprima una infección por VIH durante mucho tiempo; estos agentes deben tomarse en combinaciones para tener un efecto duradero. Como resultado, el estándar de atención es utilizar combinaciones de fármacos antirretrovirales. ^[7] Las combinaciones generalmente consisten en tres fármacos de al menos dos clases diferentes. ^[7] Esta combinación de tres fármacos se conoce comúnmente como cóctel triple. ^[21] Las combinaciones de antirretrovirales están sujetas a sinergias positivas y negativas , lo que limita el número de combinaciones útiles. ^{[ cita requerida ]}

Debido a la tendencia del VIH a mutar, cuando los pacientes que han iniciado un régimen antirretroviral no lo toman regularmente, puede desarrollarse resistencia. ^[22] Por otro lado, los pacientes que toman sus medicamentos regularmente pueden permanecer en un régimen sin desarrollar resistencia. ^[22] Esto aumenta enormemente la expectativa de vida y deja más medicamentos disponibles para el individuo en caso de que surja la necesidad. ^{[ cita requerida ]}

En el año 2000, las compañías farmacéuticas han trabajado juntas para combinar estos regímenes complejos en combinaciones de dosis fijas de una sola pastilla . ^{[23] Se han desarrollado} más de 20 combinaciones de dosis fijas de antirretrovirales . Esto aumenta enormemente la facilidad con la que se pueden tomar, lo que a su vez aumenta la consistencia con la que se toma la medicación ( adherencia ), ^[24] y, por lo tanto, su eficacia a largo plazo.

Aunque la terapia antirretroviral ha ayudado a mejorar la calidad de vida de las personas que viven con VIH, todavía es necesario explorar otras formas de abordar aún más la carga de la enfermedad. Una de esas posibles estrategias que se investigó fue agregar interleucina 2 como un complemento a la terapia antirretroviral para adultos con VIH. Una revisión Cochrane incluyó 25 ensayos controlados aleatorizados que se llevaron a cabo en seis países. ^[25] Los investigadores encontraron que la interleucina 2 aumenta las células inmunes CD4 , pero no hace una diferencia en términos de muerte e incidencia de otras infecciones. Además, es probable que haya un aumento de los efectos secundarios con la interleucina 2. Los hallazgos de esta revisión no respaldan el uso de la interleucina 2 como un tratamiento complementario a la terapia antirretroviral para adultos con VIH. ^{[ cita requerida ]}

Las pautas de tratamiento con medicamentos antirretrovirales han cambiado con el tiempo. Antes de 1987, no había medicamentos antirretrovirales disponibles y el tratamiento consistía en tratar las complicaciones de las infecciones oportunistas y las neoplasias malignas. Después de la introducción de los medicamentos antirretrovirales, la mayoría de los médicos estuvieron de acuerdo en que los pacientes VIH positivos con recuentos bajos de CD4 debían recibir tratamiento, pero no se llegó a un consenso sobre si se debía tratar a los pacientes con recuentos altos de CD4. ^[26]

En abril de 1995, Merck y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas comenzaron a reclutar pacientes para un ensayo que examinaba los efectos de una combinación de tres fármacos: el inhibidor de la proteasa indinavir y dos análogos de nucleósidos, ^[27] lo que ilustra el beneficio sustancial de combinar dos NRTI con una nueva clase de antirretrovirales, los inhibidores de la proteasa , concretamente el indinavir . Más tarde ese año, David Ho se convirtió en un defensor de este enfoque de "golpear duro, golpear temprano" con un tratamiento agresivo con múltiples antirretrovirales al principio del curso de la infección. ^[28] Las revisiones posteriores a fines de los 90 y principios de los 2000 señalaron que este enfoque de "golpear duro, golpear temprano" conllevaba riesgos significativos de aumentar los efectos secundarios y el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos, y este enfoque fue abandonado en gran medida. El único consenso fue tratar a los pacientes con inmunosupresión avanzada (recuentos de CD4 inferiores a 350/μL). ^[29] El tratamiento con antirretrovirales era caro en aquella época y oscilaba entre 10.000 y 15.000 dólares al año. ^[30]

El momento de iniciar la terapia ha seguido siendo una controversia central dentro de la comunidad médica, aunque estudios recientes ^{[ ¿cuándo? ] han llevado a una mayor claridad. El estudio NA-ACCORD [31]} observó a pacientes que comenzaron la terapia antirretroviral con un recuento de CD4 de menos de 500 frente a menos de 350 y mostró que los pacientes que comenzaron la TAR con recuentos de CD4 más bajos tuvieron un aumento del 69% en el riesgo de muerte. ^[31] En 2015, los estudios START ^[32] y TEMPRANO ^[33] mostraron que los pacientes vivían más tiempo si comenzaban los antirretrovirales en el momento de su diagnóstico, en lugar de esperar a que sus recuentos de CD4 cayeran a un nivel específico.

Otros argumentos para comenzar la terapia antes son que se ha demostrado que las personas que comienzan la terapia más tarde tienen una menor recuperación de sus sistemas inmunológicos ^[34] y los recuentos de CD4 más altos se asocian con menos cáncer. ^[35]

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado la concesión de autorizaciones de comercialización para dos nuevos medicamentos antirretrovirales (ARV), rilpivirina (Rekambys) y cabotegravir (Vocabria), que se utilizarán conjuntamente para el tratamiento de personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). ^[36] Los dos medicamentos son los primeros ARV que vienen en una formulación inyectable de acción prolongada. ^[36] Esto significa que, en lugar de píldoras diarias, las personas reciben inyecciones intramusculares mensualmente o cada dos meses. ^[36]

La combinación de Rekambys y la inyección de Vocabria está destinada al tratamiento de mantenimiento de adultos que tienen niveles indetectables de VIH en la sangre (carga viral inferior a 50 copias/ml) con su tratamiento ARV actual, y cuando el virus no ha desarrollado resistencia a cierta clase de medicamentos anti-VIH llamados inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) e inhibidores de la transferencia de la cadena de integrasa (INI). ^[36]

Un argumento aparte para iniciar la terapia antirretroviral que ha ganado más prominencia es su efecto sobre la transmisión del VIH. La TAR reduce la cantidad de virus en la sangre y las secreciones genitales. ^{[37] [38]} Se ha demostrado que esto conduce a una transmisión drásticamente reducida del VIH cuando un miembro de la pareja con una carga viral suprimida (<50 copias/ml) tiene relaciones sexuales con una pareja que es VIH negativa. En el ensayo clínico HPTN 052 , se planeó seguir a 1763 parejas heterosexuales serodiscordantes en nueve países durante al menos 10 años, y ambos grupos recibieron educación sobre la prevención de la transmisión del VIH y condones, pero solo un grupo recibió TAR. El estudio se detuvo temprano (después de 1,7 años) por razones éticas cuando se hizo evidente que el tratamiento antiviral proporcionaba una protección significativa. De las 28 parejas en las que se había producido una infección cruzada, todas menos una habían tenido lugar en el grupo de control , lo que es coherente con una reducción del 96% del riesgo de transmisión mientras se recibía TAR. La única transmisión en el grupo experimental se produjo poco después de iniciar la TAR, antes de que fuera probable que se suprimiera la carga viral. ^[39] La profilaxis previa a la exposición (PrEP) proporciona medicamentos a las personas VIH negativas, junto con educación sexual segura y exámenes regulares de detección del VIH y las ITS, para reducir el riesgo de contraer el VIH. ^[40] En 2011, la revista Science otorgó el premio al Avance del Año al tratamiento como prevención. ^[41]

En julio de 2016, la Campaña de Acceso a la Prevención elaboró ​​un documento de consenso que ha sido respaldado por más de 400 organizaciones en 58 países. El documento de consenso establece que el riesgo de transmisión del VIH de una persona que vive con el VIH y que ha sido indetectable durante un mínimo de seis meses es insignificante o inexistente, siendo insignificante definido como "tan pequeño o poco importante que no vale la pena considerarlo". La presidenta de la Asociación Británica del VIH (BHIVA), Chloe Orkin , declaró en julio de 2017 que "no debería haber ninguna duda sobre el mensaje claro y simple de que una persona con niveles sostenidos e indetectables del virus del VIH en la sangre no puede transmitir el VIH a sus parejas sexuales". ^[42]

Además, el estudio PARTNER, ^[43] que se desarrolló entre 2010 y 2014, incluyó a 1166 parejas serodiscordantes (en las que uno de los miembros es VIH positivo y el otro negativo) en un estudio que encontró que la tasa estimada de transmisión a través de cualquier relación sexual sin condón con el miembro VIH positivo tomando TAR con una carga de VIH inferior a 200 copias/ml era cero. ^[43]

En resumen, como afirman las directrices de la OMS para el tratamiento del VIH, “los regímenes ARV disponibles actualmente, incluso en los países más pobres, son más seguros, más simples, más eficaces y más asequibles que nunca”. ^[44]

Existe consenso entre los expertos en que, una vez iniciada, la terapia antirretroviral nunca debe interrumpirse. Esto se debe a que la presión selectiva de la supresión incompleta de la replicación viral en presencia de la terapia farmacológica hace que las cepas más sensibles a los fármacos se inhiban selectivamente. Esto permite que las cepas resistentes a los fármacos se vuelvan dominantes. Esto, a su vez, dificulta el tratamiento del individuo infectado, así como de cualquier otra persona a la que infecte. ^[7] Un ensayo mostró tasas más altas de infecciones oportunistas, cánceres, ataques cardíacos y muerte en pacientes que interrumpieron periódicamente su TAR. ^{[45] [46]}

En el mundo desarrollado (es decir, aquellos países con acceso a todas o la mayoría de las terapias y pruebas de laboratorio) existen varias guías de tratamiento para adultos infectados por el VIH-1. En los Estados Unidos existen tanto las guías de la Sociedad Internacional del SIDA-Estados Unidos (IAS-USA) (una organización sin fines de lucro 501(c)(3) en los Estados Unidos) ^[47] como las guías del Departamento de Salud y Servicios Humanos del gobierno de los Estados Unidos ^[7] . En Europa existen las guías de la Sociedad Clínica Europea del SIDA ^{[48] .}

En el caso de los países con recursos limitados, la mayoría de las directrices nacionales siguen de cerca las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS). ^[6]

Las directrices utilizan nuevos criterios para considerar el inicio de la terapia antirretroviral de alta actividad (TARGA), como se describe a continuación. Sin embargo, sigue habiendo una variedad de opiniones sobre este tema y la decisión de iniciar o no el tratamiento recae en última instancia en el paciente y su médico. ^{[ cita requerida ]}

Las directrices del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos (publicadas el 8 de abril de 2015) establecen: ^{[ cita requerida ]}

• Se recomienda la terapia antirretroviral (TAR) para todas las personas infectadas por el VIH para reducir el riesgo de progresión de la enfermedad.
• También se recomienda la terapia antirretroviral (TAR) en personas infectadas por el VIH para prevenir la transmisión del VIH.
• Los pacientes que comienzan la terapia antirretroviral deben estar dispuestos y ser capaces de comprometerse con el tratamiento y comprender los beneficios y riesgos de la terapia y la importancia de la adherencia. Los pacientes pueden optar por posponer la terapia y los proveedores, según cada caso en particular, pueden optar por aplazarla en función de factores clínicos o psicosociales.

Las directrices más recientes de la OMS (fechadas el 30 de septiembre de 2015) ahora coinciden y establecen: ^[6]

• La terapia antirretroviral (TAR) debe iniciarse en todas las personas que viven con VIH con cualquier recuento de células CD4

La resistencia basal es la presencia de mutaciones de resistencia en pacientes que nunca han sido tratados antes por VIH. En países con una alta tasa de resistencia basal, se recomienda realizar pruebas de resistencia antes de comenzar el tratamiento; o, si el inicio del tratamiento es urgente, se debe iniciar un régimen de tratamiento de "mejor estimación", que luego se modifica en función de las pruebas de resistencia. ^[14] En el Reino Unido, hay un 11,8% de resistencia de nivel medio a alto al inicio a la combinación de efavirenz + zidovudina + lamivudina, y un 6,4% de resistencia de nivel medio a alto a estavudina + lamivudina + nevirapina . ^[49] En los EE. UU., el 10,8% de una cohorte de pacientes que nunca habían recibido TAR antes tenía al menos una mutación de resistencia en 2005. ^[50] Varias encuestas en diferentes partes del mundo han mostrado tasas crecientes o estables de resistencia basal a medida que continúa la era de la terapia eficaz contra el VIH. ^{[51] [52] [53] [54]} Con pruebas de resistencia de referencia, se puede personalizar una combinación de antirretrovirales que probablemente sean eficaces para cada paciente. ^{[ cita requerida ]}

La mayoría de los regímenes de TARGA constan de tres fármacos: dos inhibidores de la transcriptasa inversa ( NRTI , por sus siglas en inglés) y un inhibidor de la proteasa ( IP , por sus siglas en inglés) o inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido ( INSTI , por sus siglas en inglés). Los regímenes iniciales utilizan fármacos de "primera línea" con una alta eficacia y un perfil de efectos secundarios bajo.

Los regímenes iniciales preferidos por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos (DHHS) para adultos y adolescentes en los Estados Unidos, a partir de abril de 2015, son: ^[7]

• tenofovir/emtricitabina y raltegravir (un inhibidor de la integrasa )
• tenofovir/emtricitabina y dolutegravir (un inhibidor de la integrasa)
• abacavir / lamivudina (dos INTI) y dolutegravir para pacientes que dieron negativo en la prueba del alelo del gen HLA-B*5701
• tenofovir/emtricitabina, elvitegravir (un inhibidor de la integrasa) y cobicistat (que inhibe el metabolismo del primero) en pacientes con buena función renal ( TFG > 70)
• tenofovir/emtricitabina, ritonavir y darunavir (ambos últimos son inhibidores de la proteasa )

Tanto el efavirenz como la nevirapina mostraron beneficios similares cuando se combinaron con NRTI respectivamente. ^[55]

En el caso de los regímenes basados ​​en inhibidores de la proteasa, el ritonavir se utiliza en dosis bajas para inhibir las enzimas del citocromo p450 y "reforzar" los niveles de otros inhibidores de la proteasa, en lugar de por su efecto antiviral directo. Este efecto potenciador permite que se tomen con menor frecuencia a lo largo del día. ^[56] El cobicistat se utiliza con elvitegravir para un efecto similar, pero no tiene ningún efecto antiviral directo por sí mismo. ^[57]

El régimen inicial preferido por la OMS para adultos y adolescentes al 30 de junio de 2013 es: ^[44]

• tenofovir + lamivudina (o emtricitabina) + efavirenz

En los primeros seis meses después de la infección, la carga viral del VIH tiende a ser elevada y las personas presentan síntomas con mayor frecuencia que en las fases latentes posteriores de la enfermedad por VIH. Puede haber beneficios especiales al iniciar la terapia antirretroviral temprano durante esta fase aguda, incluyendo la reducción del "punto de ajuste" viral o carga viral basal, la reducción de la tasa de mutación del virus y la reducción del tamaño del reservorio viral (ver la sección a continuación sobre reservorios virales). ^[7] El ensayo SPARTAC comparó 48 semanas de TAR con 12 semanas sin tratamiento en la infección aguda por VIH y encontró que 48 semanas de tratamiento retrasaron el tiempo hasta la disminución del recuento de CD4 por debajo de 350 células por ml en 65 semanas y mantuvieron las cargas virales significativamente más bajas incluso después de suspender el tratamiento. ^[58]

Dado que las cargas virales suelen ser muy altas durante la infección aguda, este período conlleva un riesgo estimado de transmisión 26 veces mayor. ^[59] Se presume que el tratamiento de pacientes con infección aguda podría tener un impacto significativo en la disminución de las tasas generales de transmisión del VIH, ya que las cargas virales más bajas se asocian con un menor riesgo de transmisión (véase la sección sobre el tratamiento como prevención). Sin embargo, no se ha demostrado un beneficio general y debe sopesarse con los riesgos del tratamiento del VIH. La terapia durante la infección aguda conlleva una recomendación de grado BII del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. ^[7]

El VIH puede ser especialmente perjudicial para los bebés y los niños; un estudio en África demostró que el 52% de los niños que nacieron con VIH y no recibieron tratamiento habían muerto antes de cumplir los 2 años. ^[60] A los cinco años, el riesgo de enfermedad y muerte por VIH comienza a acercarse al de los adultos jóvenes. La OMS recomienda tratar a todos los niños menores de 5 años y comenzar a tratar a todos los niños mayores de 5 años con enfermedad en estadio 3 o 4 o CD4 <500 células/ml. ^[44] Las pautas del DHHS son más complicadas, pero recomiendan comenzar a tratar a todos los niños menores de 12 meses y a los niños de cualquier edad que presenten síntomas. ^[61]

En cuanto a qué antirretrovirales utilizar, la cuestión se complica por el hecho de que a muchos niños nacidos de madres con VIH se les administra una dosis única de nevirapina (un INNTI) en el momento del nacimiento para prevenir la transmisión. Si esto falla, puede conducir a una resistencia a los INNTI. ^[62] Además, un estudio a gran escala en África y la India encontró que un régimen basado en IP era superior a un régimen basado en INNTI en niños menores de 3 años que nunca habían estado expuestos a INNTI en el pasado. ^[63] Por lo tanto, la OMS recomienda regímenes basados ​​en IP para niños menores de 3 años.

La OMS recomienda para niños menores de 3 años: ^[44]

• abacavir (o zidovudina) + lamivudina + lopinivir + ritonivir

y para niños de 3 años a menos de 10 años y adolescentes <35 kilogramos:

• abacavir + lamivudina + efavirenz

Las pautas del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. son similares, pero incluyen opciones basadas en IP para niños mayores de 3 años. ^[61]

Una revisión sistemática evaluó los efectos y la seguridad de los regímenes que contienen abacavir como terapia de primera línea para niños entre 1 mes y 18 años de edad en comparación con regímenes con otros INTI. ^[64] Esta revisión incluyó dos ensayos y dos estudios observacionales con casi once mil niños y adolescentes infectados por VIH. Midieron la supresión virológica, la muerte y los eventos adversos. Los autores encontraron que no hay una diferencia significativa entre los regímenes que contienen abacavir y otros regímenes que contienen INTI. La evidencia es de calidad baja a moderada y, por lo tanto, es probable que futuras investigaciones puedan cambiar estos hallazgos. ^{[ cita requerida ]}

Los objetivos del tratamiento para las mujeres embarazadas incluyen los mismos beneficios para la madre que para otros adultos infectados, así como la prevención de la transmisión a su hijo. El riesgo de transmisión de madre a hijo es proporcional a la carga viral plasmática de la madre. Las madres no tratadas con una carga viral >100.000 copias/ml tienen un riesgo de transmisión de más del 50%. ^[65] El riesgo cuando las cargas virales son <1000 copias/ml es inferior al 1%. ^[66] Se recomienda la TAR para las madres tanto antes como durante el parto y para las madres y los bebés después del parto para reducir sustancialmente el riesgo de transmisión. ^[67] El modo de parto también es importante, ya que una cesárea planificada tiene un riesgo menor que el parto vaginal o la cesárea de emergencia. ^[66]

El VIH también puede detectarse en la leche materna de madres infectadas y transmitirse a través de la lactancia materna. ^[68] La OMS equilibra el bajo riesgo de transmisión a través de la lactancia materna en mujeres que reciben TAR con los beneficios de la lactancia materna contra la diarrea, la neumonía y la desnutrición. También recomienda encarecidamente que los bebés amamantados reciban TAR profiláctico. ^[44] En los EE. UU., el DHHS recomienda que las mujeres con VIH no amamanten. ^[67]

Con las mejoras en la terapia del VIH, varios estudios estiman ahora que los pacientes en tratamiento en países de altos ingresos pueden esperar una expectativa de vida normal. ^{[69] [70]} Esto significa que una mayor proporción de personas que viven con VIH ahora son mayores y se están realizando investigaciones sobre los aspectos únicos de la infección por VIH en los adultos mayores. Hay datos de que las personas mayores con VIH tienen una respuesta de CD4 atenuada a la terapia, pero es más probable que alcancen niveles virales indetectables. ^[71] Sin embargo, no todos los estudios han visto una diferencia en la respuesta a la terapia. ^[72] Las pautas no tienen recomendaciones de tratamiento separadas para adultos mayores, pero es importante tener en cuenta que los pacientes mayores tienen más probabilidades de estar tomando múltiples medicamentos no relacionados con el VIH y considerar las interacciones farmacológicas con cualquier medicamento potencial para el VIH. ^[73] También hay mayores tasas de afecciones no relacionadas con el SIDA asociadas al VIH (HANA), como enfermedades cardíacas , enfermedades hepáticas y demencia, que son complicaciones multifactoriales del VIH, comportamientos asociados, coinfecciones como la hepatitis B , la hepatitis C y el virus del papiloma humano (VPH), así como el tratamiento del VIH. ^[73]

Muchos factores pueden contribuir a la depresión en adultos que viven con VIH, como los efectos del virus en el cerebro, otras infecciones o tumores, medicamentos antirretrovirales y otros tratamientos médicos. ^[74] Las tasas de depresión mayor son más altas en personas que viven con VIH en comparación con la población general, y esto puede influir negativamente en el tratamiento antirretroviral. En una revisión sistemática , los investigadores de Cochrane evaluaron si administrar antidepresivos a adultos que viven con VIH y depresión puede mejorar la depresión. ^[74] Se incluyeron diez ensayos, de los cuales ocho se realizaron en países de altos ingresos, con 709 participantes. Los resultados indicaron que los antidepresivos pueden ser mejores para mejorar la depresión en comparación con el placebo, pero la calidad de la evidencia es baja y es probable que la investigación futura influya en los hallazgos. ^{[ cita requerida ]}

Existen varias preocupaciones sobre los regímenes antirretrovirales que deben abordarse antes de iniciarlos:

• Intolerancia: Los medicamentos pueden tener efectos secundarios graves que pueden causar daños e impedir que los pacientes tomen sus medicamentos regularmente.
• Resistencia: No tomar la medicación de forma constante puede provocar niveles bajos en sangre que fomentan la resistencia a los medicamentos. ^[75]
• Costo: La OMS mantiene una base de datos de los costos mundiales de la terapia antirretroviral ^[76], que han disminuido drásticamente en los últimos ^{[ ¿cuándo? ]} años a medida que más medicamentos de primera línea han perdido la patente. ^[77] En Sudáfrica se ha introducido una terapia combinada de una pastilla, una vez al día, por tan solo $10 por paciente por mes. ^[78] Un estudio de 2013 estimó un ahorro general de costos en la terapia antirretroviral en Sudáfrica dada la transmisión reducida. ^[79] En los Estados Unidos, los nuevos regímenes patentados pueden costar hasta $28.500 por paciente, por año. ^{[80] [81]}
• Salud pública: Las personas que no utilizan los antirretrovirales según las indicaciones pueden desarrollar cepas resistentes a múltiples fármacos que pueden transmitirse a otras personas. ^[82]

La supresión de la carga viral a niveles indetectables (<50 copias por ml) es el objetivo principal de la TAR. ^[56] Esto debería suceder a las 24 semanas de iniciar la terapia combinada. ^[83] El control de la carga viral es el predictor más importante de la respuesta al tratamiento con TAR. ^[84] La falta de supresión de la carga viral con TAR se denomina fracaso virológico. Los niveles superiores a 200 copias por ml se consideran fracaso virológico y deberían motivar la realización de más pruebas para detectar una posible resistencia viral. ^[7]

Las investigaciones han demostrado que las personas con una carga viral indetectable no pueden transmitir el virus a través de relaciones sexuales sin preservativo con una pareja de cualquier sexo. La "Declaración Suiza" de 2008 describió la probabilidad de transmisión como "muy baja" o "insignificante" ^[85], pero múltiples estudios han demostrado desde entonces que este modo de transmisión sexual es imposible cuando la persona VIH positiva tiene una carga viral indetectable de forma constante. Este descubrimiento ha llevado a la formación de la Campaña de Acceso a la Prevención y su estrategia de información pública "U=U" o "Indetectable=Intransmisible", ^{[86] [87]} un enfoque que ha obtenido un amplio apoyo entre las organizaciones médicas, benéficas y de investigación relacionadas con el VIH/SIDA. ^[42] Los estudios que demuestran que I=I es una estrategia eficaz para prevenir la transmisión del VIH en parejas serodiscordantes siempre que "el miembro de la pareja que vive con el VIH [tenga] una carga viral suprimida de forma duradera" incluyen: ^[88] Opposites Attract, ^[89] PARTNER 1, ^[43] PARTNER 2, ^{[90] [91]} (para parejas de hombre-hombre) ^[88] y HPTN052 ^[92] (para parejas heterosexuales). ^[88] En estos estudios, se inscribieron parejas en las que un miembro de la pareja era VIH positivo y el otro negativo y se les realizaron pruebas de VIH periódicas. En total, de los cuatro estudios, se inscribieron 4097 parejas en cuatro continentes y se informaron 151.880 actos sexuales sin condón; no hubo transmisiones de VIH vinculadas filogenéticamente en las que el miembro de la pareja positivo tuviera una carga viral indetectable. ^[93] Después de esto, la declaración de consenso U=U que aboga por el uso del "riesgo cero" fue firmada por cientos de personas y organizaciones, incluyendo el CDC de EE. UU. , la Asociación Británica del VIH y la revista médica The Lancet ^{. [42]} La importancia de los resultados finales del estudio PARTNER 2 fue descrita por el director médico del Terrence Higgins Trust como "imposible de exagerar", mientras que la autora principal Alison Rodger declaró que el mensaje de que "la carga viral indetectable hace que el VIH sea intransmisible... puede ayudar a poner fin a la pandemia del VIH al prevenir la transmisión del VIH". ^[94] Los autores resumieron sus hallazgos en The Lancet de la siguiente manera: ^[90]

Nuestros resultados proporcionan un nivel de evidencia similar sobre la supresión viral y el riesgo de transmisión del VIH para hombres homosexuales al generado previamente para parejas heterosexuales y sugieren que el riesgo de transmisión del VIH en parejas homosexuales a través de relaciones sexuales sin condón cuando la carga viral del VIH está suprimida es efectivamente cero. Nuestros hallazgos respaldan el mensaje de la campaña I=I (indetectable es igual a intransmisible) y los beneficios de la prueba y el tratamiento tempranos del VIH. ^[90]

Este resultado es consistente con la conclusión presentada por Anthony S. Fauci , Director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos , y su equipo en un punto de vista publicado en el Journal of the American Medical Association , de que U=U es un método eficaz de prevención del VIH cuando se mantiene una carga viral indetectable. ^{[3] [88]}

Los recuentos de células CD4 son otra medida clave del estado inmunológico y la eficacia de la TAR. ^[83] Los recuentos de CD4 deben aumentar de 50 a 100 células por ml en el primer año de terapia. ^[56] Puede haber una fluctuación sustancial en los recuentos de CD4 de hasta un 25% según la hora del día o las infecciones concomitantes. ^[95] En un estudio a largo plazo, la mayoría del aumento en los recuentos de células CD4 se produjo en los primeros dos años después de comenzar la TAR con un pequeño aumento después. Este estudio también encontró que los pacientes que comenzaron la TAR con recuentos de CD4 más bajos continuaron teniendo recuentos de CD4 más bajos que aquellos que comenzaron con recuentos de CD4 más altos. ^[96] Cuando se logra la supresión viral en la TAR pero sin un aumento correspondiente en los recuentos de CD4, se puede denominar falta de respuesta inmunológica o falla inmunológica. Si bien esto predice peores resultados, no hay consenso sobre cómo ajustar la terapia a la falla inmunológica y si cambiar de terapia es beneficioso. Las pautas del DHHS no recomiendan cambiar un régimen que de otro modo sería supresor. ^{[7] [97]}

Las células linfoides innatas (CLI) son otra clase de células inmunitarias que se agotan durante la infección por VIH. Sin embargo, si se inicia la TAR antes de esta disminución, alrededor de los 7 días posteriores a la infección, se pueden mantener los niveles de CLI. Si bien los recuentos de células CD4 generalmente se reponen después de una TAR eficaz, la disminución de las CLI es irreversible si se inicia la TAR después de la disminución a pesar de la supresión de la viremia. ^[98] Dado que una de las funciones de las CLI es regular la respuesta inmunitaria a las bacterias comensales y mantener una barrera intestinal eficaz, ^[99] se ha planteado la hipótesis de que la disminución irreversible de las CLI desempeña un papel en el debilitamiento de la barrera intestinal de los pacientes con VIH, incluso después de una TAR exitosa. ^[100]

En los pacientes que presentan cargas virales persistentemente detectables mientras reciben TAR, se pueden realizar pruebas para investigar si existe resistencia a los medicamentos. Lo más común es que se secuencie un genotipo que se puede comparar con bases de datos de otros genotipos virales del VIH y perfiles de resistencia para predecir la respuesta a la terapia. ^[101] Las pruebas de resistencia pueden mejorar los resultados virológicos en aquellos que presentan fracasos del tratamiento. Sin embargo, no hay evidencia de la eficacia de dichas pruebas en aquellos que no han recibido ningún tratamiento antes. ^[102]

Si existe una resistencia extensa, se puede realizar una prueba fenotípica del virus de un paciente frente a una variedad de concentraciones de fármacos, pero es costosa y puede llevar varias semanas, por lo que generalmente se prefieren los genotipos. ^[7] Utilizando la información de un genotipo o fenotipo, se construye un régimen de tres fármacos de al menos dos clases que tendrá la mayor probabilidad de suprimir el virus. Si no se puede construir un régimen a partir de los agentes de primera línea recomendados, se denomina terapia de rescate , y cuando se necesitan seis o más fármacos, se denomina mega-HAART. ^[103]

Las interrupciones de tratamiento (o "interrupciones estructuradas del tratamiento") son interrupciones intencionales del tratamiento con medicamentos antirretrovirales. Como se mencionó anteriormente, los estudios controlados aleatorizados de interrupciones estructuradas del tratamiento han demostrado tasas más altas de infecciones oportunistas, cánceres, ataques cardíacos y muerte en pacientes que tomaron interrupciones de tratamiento. ^{[45] [46] [104]} Con la excepción de la profilaxis posterior a la exposición (PEP), las pautas de tratamiento no exigen la interrupción de la terapia farmacológica una vez que se ha iniciado. ^{[7] [44] [83] [104]}

Cada clase y cada antirretroviral individual conlleva riesgos únicos de efectos secundarios adversos.

Los NRTI pueden interferir con la síntesis de ADN mitocondrial y provocar altos niveles de lactato y acidosis láctica , esteatosis hepática , neuropatía periférica , miopatía y lipoatrofia . ^[56] Los NRTI de primera línea, como lamivudina/emtrictabina, tenofovir y abacavir, tienen menos probabilidades de causar disfunción mitocondrial. ^{[105] [106]}

Los haplogrupos mitocondriales (ADNmt), mutaciones no patológicas heredadas de la línea materna, se han vinculado a la eficacia del recuento de CD4+ después de la TAR. ^{[107] [108] [109] [110]} La toxicidad idiosincrásica con el haplogrupo de ADNmt también ha sido bien estudiada (Boeisteril et al., 2007). ^[111]

Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNTI) son generalmente seguros y bien tolerados. La principal razón para la interrupción del tratamiento con efavirenz son los efectos neuropsiquiátricos, incluida la ideación suicida. La nevirapina puede causar hepatotoxicidad grave, especialmente en mujeres con recuentos elevados de CD4. ^[112]

Los inhibidores de la proteasa (IP) se administran a menudo con ritonavir , un potente inhibidor de las enzimas del citocromo P450, lo que da lugar a numerosas interacciones farmacológicas. También se asocian con lipodistrofia , triglicéridos elevados y riesgo elevado de ataque cardíaco . ^[113]

Los inhibidores de la integrasa (INSTI) se encuentran entre los antirretrovirales mejor tolerados y tienen excelentes resultados a corto y medio plazo. Dado que son relativamente nuevos, hay menos datos de seguridad a largo plazo. Se asocian con un aumento de los niveles de creatinina quinasa y, raramente, con miopatía. ^[114]

Cuando las personas se exponen a fluidos corporales infecciosos VIH positivos, ya sea a través de punciones en la piel, contacto con membranas mucosas o contacto con piel dañada, corren el riesgo de contraer el VIH. Las estimaciones agrupadas dan un riesgo de transmisión con exposiciones por punción del 0,3% ^[115] y exposiciones a membranas mucosas del 0,63%. ^[116] Las directrices de los Estados Unidos establecen que "las heces, secreciones nasales, saliva, esputo, sudor, lágrimas, orina y vómito no se consideran potencialmente infecciosos a menos que sean visiblemente sanguinolentos". ^[117] Dada la naturaleza poco frecuente de estos eventos, el estudio riguroso de las capacidades protectoras de los antirretrovirales es limitado, pero sugieren que tomar antirretrovirales después puede prevenir la transmisión. ^[118] Se desconoce si tres medicamentos son mejores que dos. Cuanto antes después de la exposición se inicie la TAR, mejor, pero se desconoce después de qué período se vuelven ineficaces, y las directrices del Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos recomiendan comenzar la profilaxis hasta una semana después de la exposición. ^[117] También recomiendan un tratamiento de cuatro semanas de duración, basándose en estudios realizados en animales. Su régimen recomendado es emtricitabina + tenofovir + raltegravir (un inhibidor de la proteasa del VIH). La justificación de este régimen es que es "tolerable, potente y de administración cómoda, y se ha asociado con interacciones farmacológicas mínimas". ^[117] Las personas expuestas al VIH deben hacerse pruebas de seguimiento del VIH a las 6, 12 y 24 semanas. ^{[ cita requerida ]}

Se ha demostrado que las mujeres con VIH tienen una fertilidad reducida, lo que puede afectar las opciones reproductivas disponibles. ^[119] En los casos en que la mujer es VIH negativa y el hombre es VIH positivo, el principal método de reproducción asistida utilizado para prevenir la transmisión del VIH es el lavado de esperma seguido de inseminación intrauterina (IIU) o fertilización in vitro (IVF). Preferiblemente, esto se realiza después de que el hombre haya alcanzado una carga viral plasmática indetectable. ^[120] En el pasado ha habido casos de transmisión del VIH a una pareja VIH negativa a través de inseminación artificial procesada, ^[121] pero en una gran serie moderna en la que se siguió a 741 parejas en las que el hombre tenía una carga viral estable y se analizaron muestras de semen para detectar el VIH-1, no hubo casos de transmisión del VIH. ^[122]

En los casos en que la mujer es VIH positiva y el hombre VIH negativo, el método habitual es la inseminación artificial . ^[120] Con el tratamiento adecuado, el riesgo de infección de madre a hijo puede reducirse a menos del 1%. ^[123]

Desde 1986 han surgido varios clubes de compradores para combatir el VIH. El fármaco zidovudina (AZT), un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (NRTI), no era eficaz por sí solo. Fue aprobado por la FDA de Estados Unidos en 1987. ^[124] La FDA se saltó las etapas de su revisión de seguridad y eficacia para distribuir este fármaco antes. ^[125] Posteriormente, se desarrollaron varios NRTI más, pero incluso en combinación fueron incapaces de suprimir el virus durante largos períodos de tiempo y los pacientes seguían muriendo inevitablemente. ^[126] Para distinguirlo de esta primera terapia antirretroviral (TAR), se introdujo el término terapia antirretroviral de gran actividad (HAART). En 1996, dos publicaciones secuenciales en The New England Journal of Medicine de Hammer y colegas ^[127] y Gulick y colegas ^[27] ilustraron el beneficio sustancial de combinar dos NRTI con una nueva clase de antirretrovirales, los inhibidores de la proteasa , concretamente el indinavir . Este concepto de terapia con tres fármacos se incorporó rápidamente a la práctica clínica y mostró rápidamente beneficios impresionantes, con una disminución del 60% al 80% en las tasas de SIDA, muerte y hospitalización. ^[2] También crearía un nuevo período de optimismo en la 11ª Conferencia Internacional sobre el SIDA que se celebró en Vancouver ese año. ^[128]

A medida que la TARGA se generalizó, se pusieron a disposición combinaciones de dosis fijas para facilitar la administración. Más tarde, el término terapia antirretroviral combinada (TARc) ganó el favor de algunos médicos como un nombre más preciso, que no transmite a los pacientes ninguna idea equivocada sobre la naturaleza de la terapia. ^[129] Hoy en día, los regímenes multimedicamentosos altamente efectivos son desde hace mucho tiempo la opción predeterminada en TAR, por lo que cada vez se los llama simplemente TAR en lugar de TARGA o TARc. ^[129] Este proceso retrónimo es lingüísticamente comparable a la forma en que las palabras computadora electrónica y computadora digital al principio fueron necesarias para hacer distinciones útiles en la tecnología informática , pero con la irrelevancia posterior de la distinción, la computadora sola ahora cubre su significado. Por lo tanto, como "todas las computadoras son digitales ahora", "toda TAR es TAR combinada ahora". Sin embargo, los nombres TARGA y TARc, reforzados por miles de menciones anteriores en la literatura médica que todavía se citan regularmente , también siguen en uso. ^{[ cita requerida ]} En 1997, el número de nuevos casos de VIH/SIDA en los Estados Unidos experimentaría su primera disminución significativa, llegando al 47%, gracias a la eficacia de la terapia HAART. ^[128]

Las personas que viven con el VIH pueden esperar vivir una vida casi normal si logran una supresión viral duradera con una terapia antirretroviral combinada. Sin embargo, esto requiere medicación de por vida y seguirá presentando tasas más altas de enfermedades cardiovasculares, renales, hepáticas y neurológicas. ^[130] Esto ha impulsado más investigaciones para encontrar una cura para el VIH.

El llamado " paciente de Berlín " ha sido potencialmente curado de la infección por VIH y ha estado sin tratamiento desde 2006 sin virus detectable. ^[131] Esto se logró a través de dos trasplantes de médula ósea que reemplazaron su sistema inmunológico con el de un donante que no tenía el receptor de superficie celular CCR5 , que es necesario para que algunas variantes del VIH entren en una célula. ^[132] Los trasplantes de médula ósea conllevan sus propios riesgos significativos, incluida la posible muerte, y solo se intentó porque era necesario tratar un cáncer de sangre que tenía. Los intentos de replicar esto no han tenido éxito y, dados los riesgos, el gasto y la rareza de los donantes negativos al CCR5, el trasplante de médula ósea no se considera una opción convencional. ^[130] Ha inspirado la investigación de otros métodos para tratar de bloquear la expresión del CCR5 a través de la terapia génica. Un procedimiento de eliminación de genes basado en la nucleasa de dedos de zinc se ha utilizado en un ensayo de fase I de 12 humanos y condujo a un aumento en el recuento de CD4 y una disminución de su carga viral mientras estaban fuera del tratamiento antirretroviral. ^[133] En 2016, un intento de reproducir este método fracasó. El análisis de este fracaso mostró que la terapia génica solo trata con éxito entre el 11 y el 28 % de las células, lo que deja a la mayoría de las células CD4+ capaces de ser infectadas. El análisis encontró que solo los pacientes en los que menos del 40 % de las células estaban infectadas tenían una carga viral reducida. La terapia génica no fue efectiva si las células CD4+ nativas permanecieron. Esta es la principal limitación que debe superarse para que este tratamiento sea efectivo. ^[134]

Después del " paciente de Berlín ", se informó que dos pacientes adicionales con infección por VIH y cáncer no tenían virus VIH rastreables después de trasplantes exitosos de células madre. La viróloga Annemarie Wensing del Centro Médico Universitario de Utrecht anunció este desarrollo durante su presentación en el simposio "Hacia una cura del VIH" de 2016. ^{[135] [136] [137]} Sin embargo, estos dos pacientes todavía están en terapia antirretroviral , lo que no es el caso del paciente de Berlín. Por lo tanto, no se sabe si los dos pacientes están curados o no de la infección por VIH . La curación podría confirmarse si se suspendiera la terapia y no se produjera un rebote viral. ^[138]

En marzo de 2019, se confirmó que un segundo paciente, conocido como el " paciente de Londres ", se encontraba en remisión completa del VIH. Al igual que el paciente de Berlín, el paciente de Londres recibió un trasplante de médula ósea de un donante que tiene la misma mutación CCR5. Ha dejado de tomar medicamentos antivirales desde septiembre de 2017, lo que indica que el paciente de Berlín no fue un "caso único". ^{[139] [140]}

En los estudios actuales se están llevando a cabo métodos alternativos que pretenden imitar la inmunidad biológica al VIH mediante la ausencia o mutación del gen CCR5, mediante la introducción de células madre pluripotentes inducidas a las que se les ha alterado el gen CCR5 mediante el sistema de edición genética CRISPR/Cas9 . ^{[141] [142]}

El principal obstáculo para la eliminación completa de la infección por VIH mediante la terapia antirretroviral convencional es que el VIH es capaz de integrarse en el ADN de las células huésped y permanecer en un estado latente , mientras que los antirretrovirales solo atacan al VIH que se replica activamente. Las células en las que el VIH permanece latente se denominan reservorio viral, y se cree que una de las principales fuentes son las células T CD4+ de memoria central y de memoria transicional . ^[143] En 2014 hubo informes de la cura del VIH en dos bebés, ^[144] presumiblemente debido al hecho de que el tratamiento se inició a las pocas horas de la infección, lo que impidió que el VIH estableciera un reservorio profundo. ^[145] Se está trabajando ^{[ ¿cuándo? ]} para tratar de activar las células del reservorio para que se repliquen de modo que el virus salga de la latencia y pueda ser atacado por los antirretrovirales y el sistema inmunológico del huésped. Los objetivos incluyen la histona desacetilasa (HDAC), que reprime la transcripción y, si se inhibe, puede conducir a una mayor activación celular. Los inhibidores de HDAC, ácido valproico y vorinostat, se han utilizado en ensayos en humanos con resultados preliminares hasta el momento. ^{[146] [147]}

Incluso con todo el virus latente desactivado, se cree que será necesario inducir una respuesta inmunitaria vigorosa para eliminar todas las células infectadas restantes. ^[130] Las estrategias incluyen el uso de citocinas para restablecer los recuentos de células CD4+, así como vacunas terapéuticas para preparar las respuestas inmunitarias. ^[148] Una de esas vacunas candidatas es Tat Oyi, desarrollada por Biosantech. ^[149] Esta vacuna se basa en la proteína tat del VIH . Los modelos animales han demostrado la generación de anticuerpos neutralizantes y niveles más bajos de viremia del VIH. ^[150]

El desarrollo de una vacuna contra el VIH es un área activa de investigación y una herramienta importante para gestionar la epidemia mundial de sida . La investigación sobre una vacuna contra el VIH se ha llevado a cabo durante décadas sin ningún éxito duradero en la prevención de la infección. ^[151] Sin embargo, el rápido desarrollo de vacunas de ARNm para hacer frente a la pandemia de COVID-19 puede proporcionar un nuevo camino a seguir. ^{[ cita requerida ]}

Al igual que el SARS-CoV-2 , el virus que causa la COVID-19 , el VIH tiene una proteína de pico . En los retrovirus como el VIH, la proteína de pico está formada por dos proteínas expresadas por el gen Env . Esta envoltura viral se une al receptor de la célula huésped y es lo que permite la entrada del virus a la célula. ^[152] Con las vacunas de ARNm, el ARNm o ARN mensajero contiene las instrucciones sobre cómo fabricar la proteína de pico. El ARNm se coloca en nanopartículas basadas en lípidos para la administración del fármaco . Este fue un avance clave en la optimización de la eficiencia y eficacia de la administración in vivo. ^{[153] [154]} Cuando se inyecta la vacuna, el ARNm ingresa a las células y se une a un ribosoma . Luego, el ribosoma traduce las instrucciones del ARNm en la proteína de pico. El sistema inmunológico detecta la presencia de la proteína de pico y las células B , un tipo de glóbulo blanco , comienzan a desarrollar anticuerpos . Si el virus real entra más tarde en el sistema, la proteína de pico externa será reconocida por las células B de memoria , cuya función es memorizar las características del antígeno original . Las células B de memoria luego producen los anticuerpos, con la esperanza de destruir el virus antes de que pueda unirse a otra célula y repetir el ciclo de vida del VIH. ^[155] 

El SARS-CoV-2 y el VIH-1 tienen similitudes (en particular, ambos son virus de ARN), pero existen diferencias importantes. Como retrovirus, el VIH-1 puede insertar una copia de su genoma de ARN en el ADN del huésped, lo que dificulta su erradicación total. ^[156] El virus también es muy mutable, lo que dificulta que el sistema inmunitario adaptativo desarrolle una respuesta. Como infección crónica, el VIH-1 y el sistema inmunitario adaptativo sufren presiones selectivas recíprocas que conducen a la carrera armamentista evolutiva de la coevolución . ^[157]

Se ha demostrado que los anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH-1 , o bnAbs, se adhieren a la envoltura de la proteína de la espícula Env independientemente de las mutaciones específicas del VIH. ^{[158] [159] [160]} Esto es un buen augurio para el desarrollo de vacunas. Sin embargo, para complicar las cosas, las células B vírgenes (células B maduras que aún no han sido expuestas a ningún antígeno y que son las progenitoras de los bnAb) son raras. Además, los eventos de mutación necesarios para convertir estas células B en bnAb también son raros. ^{[161] [162]} Debido a esto, existe un consenso creciente de que una vacuna eficaz contra el VIH necesitará crear no solo inmunidad humoral (mediada por anticuerpos), sino también una inmunidad mediada por células T. ^{[163] [161]}

Las vacunas de ARNm tienen ventajas sobre las vacunas tradicionales que pueden ayudar a enfrentar algunos de los desafíos que presenta el virus del VIH. El ARNm en la vacuna solo codifica la proteína de la espícula, no el virus completo, por lo que no existe la posibilidad de transcripción inversa , donde el virus copia su material genético en el genoma del huésped. Otra ventaja en comparación con las vacunas tradicionales es la velocidad de desarrollo. Las vacunas de ARNm tardan meses, no años, lo que significa que es posible un régimen de vacuna secuencial de varias partes. ^{[ cita requerida ]}

Los intentos de provocar una respuesta inmunitaria que active anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs) con una sola dosis de vacuna no han tenido éxito. Sin embargo, un régimen de vacuna de ARNm secuencial de varias partes podría guiar la respuesta inmunitaria en la dirección correcta. La primera inyección desencadena una respuesta inmunitaria para las células B ingenuas correctas. Las vacunas posteriores estimulan aún más el desarrollo de estas células, convirtiéndolas finalmente en células B de memoria y, más tarde, en células plasmáticas , que pueden secretar los anticuerpos ampliamente neutralizantes:

En esencia, el enfoque de inmunización secuencial representa un intento de imitar la evolución de Env que ocurriría con una infección natural... A diferencia de las estrategias tradicionales de inmunización/refuerzo, en las que se utiliza repetidamente el mismo inmunógeno para la vacunación, el enfoque de inmunización secuencial se basa en una serie de inmunógenos diferentes con el objetivo de inducir eventualmente bnAb(s). ^[161]

Un ensayo clínico de fase 1 de una vacuna de ARNm realizado por Scripps Research y la Iniciativa Internacional para la Vacuna contra el SIDA mostró que el 97 por ciento de los participantes tuvieron la respuesta inmunitaria inicial de “preparación” deseada de las células B vírgenes. ^[162] Este es un resultado positivo para desarrollar la primera dosis de una secuencia de vacuna. Moderna se está asociando con Scripps y la Iniciativa Internacional para la Vacuna contra el SIDA para un ensayo clínico de seguimiento de fase 1 de una vacuna de ARNm contra el VIH (ARNm-1644) que comenzará a finales de 2021. ^[164]

En el pasado, los anuncios directos al consumidor y otros anuncios de medicamentos contra el VIH fueron criticados por su uso de modelos saludables y glamorosos en lugar de personas típicas con VIH/SIDA. Por lo general, estas personas presentarán condiciones o enfermedades debilitantes como resultado del VIH/SIDA. Por el contrario, al presentar a personas en actividades extenuantes poco realistas, como escalar montañas ; ^[165] esto resultó ser ofensivo e insensible al sufrimiento de las personas VIH positivas. La FDA de los EE. UU. reprendió a varios fabricantes farmacéuticos por publicar tales anuncios en 2001, ya que los anuncios engañosos perjudicaban a los consumidores al insinuar beneficios no probados y no revelar información importante sobre los medicamentos. ^[166] En general, algunas compañías farmacéuticas optaron por no presentar sus medicamentos de una manera realista, lo que en consecuencia dañó las ideas del público en general ^{[ cita requerida ]} , sugiriendo que el VIH no lo afectaría tanto como se sugería. Esto llevó a que la gente no quisiera hacerse la prueba ^{[ cita requerida ]} , por miedo a ser VIH positivo, porque en ese momento (en los años 1980 y 1990 en particular), haber contraído el VIH se consideraba una sentencia de muerte, ya que no se conocía ninguna cura. Un ejemplo de este tipo de casos es el de Freddie Mercury ^{[ cita requerida ]} , que murió en 1991, a los 45 años, de neumonía relacionada con el sida.

El preámbulo de la Constitución de la Organización Mundial de la Salud define la salud como "un estado de completo bienestar físico, mental y social, y no solamente la ausencia de afecciones o enfermedades". ^[167] Las personas que viven con VIH hoy en día se enfrentan a otros desafíos que van más allá del objetivo singular de reducir su carga viral. Un metaanálisis de 2009 que estudiaba los correlatos del estigma del VIH encontró que las personas que viven con una mayor carga de estigma tenían más probabilidades de tener una peor salud física y mental. ^[9] El apoyo social insuficiente y el diagnóstico tardío debido a la menor frecuencia de las pruebas de VIH y el conocimiento de la reducción de riesgos se citaron como algunas de las razones. ^{[9] [168] [8] [169] [170]} Las personas que viven con VIH (PVVIH) tienen puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) más bajas que la población general. ^{[169] [168]} El estigma de tener VIH a menudo se ve agravado por el estigma de identificarse con la comunidad LGBTQ o el estigma de ser un usuario de drogas inyectables (UDI), a pesar de que la transmisión sexual heterosexual representa el 85% de todas las infecciones por VIH-1 en todo el mundo. ^{[171] [104]} El SIDA ha sido citado como la condición médica más estigmatizada entre las enfermedades infecciosas. ^[170] Parte de la consecuencia de este estigma hacia las PVVIH es la creencia de que se las considera responsables de su estado y menos merecedoras de tratamiento. ^{[171] [9]}

Un estudio de 2016 que comparte la definición de salud de la OMS critica su objetivo 90-90-90, que forma parte de una estrategia más amplia que apunta a eliminar la epidemia del SIDA como amenaza para la salud pública para 2030, argumentando que no va lo suficientemente lejos para garantizar la salud integral de las PVVIH. ^[8] El estudio sugiere que el mantenimiento del VIH y el SIDA debe ir más allá de la supresión de la carga viral y la prevención de infecciones oportunistas. Propone agregar un "cuarto 90" que aborde un nuevo objetivo de "calidad de vida" que se centraría específicamente en aumentar la calidad de vida de aquellos que pueden suprimir su carga viral a niveles indetectables junto con nuevas métricas para rastrear el progreso hacia ese objetivo. ^[8] Este estudio sirve como un ejemplo del cambio de paradigma en la dinámica del sistema de atención de la salud, de estar fuertemente "orientado a la enfermedad" a estar más "centrado en el ser humano". Aunque aún quedan preguntas sobre cómo se ve exactamente un método de tratamiento más "centrado en el ser humano" en la práctica, en general apunta a preguntar qué tipo de apoyo, además del apoyo médico, necesitan las PVVIH para enfrentar y eliminar los estigmas relacionados con el VIH. ^{[9] [8]} Un ejemplo son las campañas y el marketing dirigidos a educar al público en general para reducir cualquier temor infundado de contraer el VIH. ^[9] También se fomenta el desarrollo de capacidades y el desarrollo guiado de las PVVIH para que ocupen más roles de liderazgo con el objetivo de tener una mayor representación de esta población en los puestos de toma de decisiones. ^[9] También se ha propuesto una intervención legal estructural, refiriéndose específicamente a intervenciones legales para establecer protecciones contra la discriminación y mejorar el acceso a oportunidades de empleo. ^[9] Por parte del profesional, se fomenta una mayor competencia para la experiencia de las personas que viven con el VIH junto con la promoción de un entorno de no juicio y confidencialidad. ^[9]

Las intervenciones grupales psicosociales, como la psicoterapia, la relajación, el apoyo grupal y la educación, pueden tener algunos efectos beneficiosos sobre la depresión en personas VIH positivas. ^[172]

El éxito del tratamiento y la gestión del VIH/SIDA depende de una gran cantidad de factores, que van desde la toma eficaz de los medicamentos recetados, la prevención de infecciones oportunistas y el acceso a los alimentos, entre otros. La inseguridad alimentaria es una condición en la que los hogares carecen de acceso a alimentos adecuados debido a la escasez de dinero u otros recursos. La inseguridad alimentaria es un problema mundial que ha afectado a miles de millones de personas cada año, incluidas las que viven en países desarrollados. ^{[ cita requerida ]}

La inseguridad alimentaria es una importante disparidad de salud pública en los Estados Unidos de América, que afecta significativamente a los grupos minoritarios, las personas que viven en o por debajo de la línea de pobreza y las que viven con una o más morbilidades. Al 31 de diciembre de 2017, había aproximadamente 126.742 personas viviendo con VIH/SIDA (PVVS) en la ciudad de Nueva York, de las cuales el 87,6% puede describirse como viviendo con algún nivel de pobreza e inseguridad alimentaria según lo informado por el Departamento de Salud de la ciudad de Nueva York el 31 de marzo de 2019. ^[173] Tener acceso a un suministro constante de alimentos que sea seguro y saludable es una parte importante en el tratamiento y manejo del VIH/SIDA. Las PVVS también se ven muy afectadas por las desigualdades alimentarias y los desiertos alimentarios que les provocan inseguridad alimentaria. La inseguridad alimentaria, que puede causar desnutrición, también puede afectar negativamente el tratamiento del VIH y la recuperación de infecciones oportunistas. De manera similar, las PVVS requieren calorías adicionales y apoyo nutricional que requieren alimentos libres de contaminación para evitar un mayor compromiso inmunológico. La inseguridad alimentaria puede exacerbar aún más la progresión del VIH/SIDA y puede impedir que las personas que viven con el VIH sigan sistemáticamente el régimen prescrito, lo que conducirá a malos resultados. ^{[ cita requerida ]}

Es imperativo que se aborden y rectifiquen estas inseguridades alimentarias entre las personas que viven con el VIH/SIDA para reducir esta inequidad en materia de salud. ^{[ cita requerida ]} Es importante reconocer que el estatus socioeconómico, el acceso a la atención médica, la ubicación geográfica, las políticas públicas, la raza y la etnicidad desempeñan un papel fundamental en el tratamiento y la gestión del VIH/SIDA. La falta de ingresos suficientes y constantes limita las opciones de alimentos, tratamiento y medicamentos. Lo mismo se puede inferir para quienes se encuentran entre los grupos oprimidos de la sociedad que están marginados y pueden estar menos inclinados o alentados a buscar atención y asistencia. Los esfuerzos para abordar la inseguridad alimentaria deben incluirse en los programas de tratamiento del VIH y pueden ayudar a mejorar los resultados de salud si también se centran en la equidad en materia de salud entre los diagnosticados tanto como en los medicamentos. El acceso a alimentos seguros y nutritivos de manera constante es una de las facetas más importantes para garantizar que las personas que viven con el VIH/SIDA reciban la mejor atención posible. Al alterar las narrativas para el tratamiento del VIH de modo que se pueda obtener más apoyo para reducir la inseguridad alimentaria y otras disparidades en materia de salud, las tasas de mortalidad disminuirán para las personas que viven con el VIH/SIDA. ^{[ cita requerida ]}

• AV-PARADA
• Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la proteasa del VIH
• Descubrimiento y desarrollo de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
• Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos y nucleósidos
• Inhibición de la cápside del VIH

• Strayer DS, Akkina R, Bunnell BA, Dropulic B, Planelles V, Pomerantz RJ, et al. (junio de 2005). "Estado actual de las estrategias de terapia génica para tratar el VIH/SIDA". Molecular Therapy . 11 (6): 823–42. doi : 10.1016/j.ymthe.2005.01.020 . PMID  15922953.

• HIVinfo en el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos