Enfermedad relacionada con IgG4
Condición médica
Enfermedad relacionada con IgG4
Otros nombresEnfermedad sistémica relacionada con IgG4
Vista de bajo aumento de la prostatitis relacionada con IgG4
Imagen a baja potencia de prostatitis relacionada con IgG4. El estroma prostático muestra un infiltrado inflamatorio denso y fibrosis ( H&E , 100x)
EspecialidadInmunología / Reumatología

La enfermedad relacionada con IgG4 ( IgG4-RD ), anteriormente conocida como enfermedad sistémica relacionada con IgG4 , es una afección inflamatoria crónica caracterizada por la infiltración tisular con linfocitos y células plasmáticas secretoras de IgG4 , diversos grados de fibrosis (cicatrización) y una respuesta generalmente rápida a los esteroides orales . En aproximadamente el 51-70% de las personas con esta enfermedad, las concentraciones séricas de IgG4 están elevadas durante una fase aguda . [1] [2] [3]

Se trata de una enfermedad recurrente-remitente asociada con una tendencia a la formación de masas que destruyen los tejidos en múltiples sitios, con un aspecto histopatológico característico en cualquier sitio afectado. La inflamación y el depósito de tejido conectivo en los sitios anatómicos afectados pueden provocar disfunción orgánica, insuficiencia orgánica o incluso la muerte si no se trata. [4]

La detección temprana es importante para evitar daños a los órganos y complicaciones potencialmente graves. [5] Se recomienda el tratamiento en todos los casos sintomáticos de IgG4-RD y también en los casos asintomáticos que afecten determinados sitios anatómicos. [4] [6]

Signos y síntomas

La enfermedad relacionada con IgG4 se ha descrito como una afección indolente. Aunque posiblemente se base en opiniones más que en evaluaciones objetivas, los síntomas, si los hay, se describen comúnmente como leves en la literatura médica. [7] Esto puede ocurrir a pesar de una considerable destrucción de órganos subyacente. A menudo se describe a las personas como personas que se encuentran en general bien en el momento del diagnóstico, aunque algunas pueden tener antecedentes de pérdida de peso. El dolor generalmente no es una característica de la inflamación. Sin embargo, puede ocurrir como un efecto secundario, por ejemplo, debido a una obstrucción o compresión.

Niveles de laboratorio de IgG4 superiores a 135 mg/dL

Además, el diagnóstico se realiza debido a la presencia de hinchazones indoloras o lesiones en forma de masa, o debido a complicaciones de las masas, por ejemplo, ictericia debido a la afectación del páncreas, el árbol biliar o el hígado. Los síntomas se atribuyen comúnmente a otras afecciones y otros diagnósticos pueden haberse realizado años antes del diagnóstico, por ejemplo, síntomas urinarios en hombres atribuidos a afecciones comunes de la próstata. Las lesiones también pueden detectarse incidentalmente en imágenes radiológicas, pero pueden diagnosticarse erróneamente fácilmente como neoplasias malignas. [ cita requerida ]

Los casos notificados incluyen algunos síntomas o hallazgos significativos, sin embargo:

SistemaSíntomas y complicaciones poco frecuentes
NeurológicoConvulsiones , [8] [9] parálisis o hemiparesia , [8] parálisis de los nervios craneales , [8] pérdida auditiva neurosensorial , [10] deficiencias de la hormona pituitaria [11]
OjoPérdida de visión, [8] proptosis [12]
CardiovascularPericarditis constrictiva , [13] bloqueo cardíaco , [14] aneurisma aórtico roto , [15] [16] disección aórtica , [17] disección de la arteria carótida , [18] aneurisma intracraneal , [19] angina , [20] muerte cardíaca súbita [21] [22]
RespiratorioObstrucción de las vías respiratorias , [23] derrame pleural [24] [25]
GastrointestinalObstrucción esofágica, [26] [27] obstrucción intestinal [28]
UrológicoInsuficiencia renal , [29] hidronefrosis , [29] [30] dolor testicular [31]

Manifestaciones en órganos individuales

La IgG4-RD puede afectar uno o varios sitios del cuerpo. En el caso de afectación multiorgánica, los sitios afectados pueden verse afectados al mismo tiempo (sincrónicamente) o en diferentes períodos no relacionados (metacrónicamente).

Varias enfermedades diferentes que se conocen desde hace muchos años ahora se consideran manifestaciones de IgG4-RD. Estas incluyen: pancreatitis autoinmune tipo 1 , nefritis intersticial , tiroiditis de Riedel , enfermedad de Mikulicz , tumor de Küttner , pseudotumores inflamatorios (en varios sitios del cuerpo), fibrosis mediastínica y algunos casos de fibrosis retroperitoneal . [32] [33]

Nomenclatura para la afectación de órganos individuales [2] [34]
Órgano o sitioNombres preferidosNombres utilizados anteriormente
Cabeza y cuello
Glándula salivalSialoadenitis relacionada con IgG4 :
Enfermedad de la glándula submandibular relacionada con IgG4,
Parotiditis relacionada con IgG4
Enfermedad de Mikulicz (glándulas salivares y lagrimales) , [35] sialadenitis esclerosante crónica ,
tumor de Küttner (glándulas submandibulares)
ÓrbitaEnfermedad oftálmica relacionada con IgG4 (IgG4-ROD) que incluye:
Dacrioadenitis relacionada con IgG4 ( glándulas lagrimales ) ,
Inflamación orbitaria relacionada con IgG4 (o pseudotumor inflamatorio orbitario relacionado con IgG4),
Miositis orbitaria relacionada con IgG4 ( músculos extraoculares ) ,
Inflamación panorbitaria relacionada con IgG4

Enfermedad de Mikulicz (glándulas salivares y lagrimales) , [35]
Enfermedad inflamatoria orbitaria idiopática , pseudotumor orbitario
Senos paranasales [36] Sinusitis crónica , fibrosis angiocéntrica eosinofílica (tracto respiratorio superior y órbita) [37]
FaringeFaringitis relacionada con IgG4 [38] 
Glándula tiroidesEnfermedad tiroidea relacionada con IgG4Tiroiditis de Riedel , estruma de Riedel
Tejidos blandos de la cabeza y el cuello Fibrosis cervical idiopática, [39] cervicitis esclerosante, fibrosclerosis cervical
Sistema nervioso central
Glándula pituitariaHipofisitis relacionada con IgG4 :
Panhipofisitis relacionada con IgG4 (toda la glándula pituitaria) ,
Adenohipofisitis relacionada con IgG4 ( hipófisis anterior ) ,
Infundibuloneurohipofisitis relacionada con IgG4 ( hipófisis posterior y tallo hipofisario )
Hipofisitis autoinmune
MeningesPaquimeningitis relacionada con IgG4 ( duramadre ) ,
leptomeningitis relacionada con IgG4 [40] [41] ( aracnoides y piamadre )		Paquimeningitis hipertrófica idiopática
Pecho y abdomen
PáncreasPancreatitis relacionada con IgG4Pancreatitis autoinmune tipo 1 , pancreatitis esclerosante linfoplasmocítica, “pancreatitis crónica con estrechamiento irregular difuso del conducto pancreático principal” [42]
PulmónEnfermedad pulmonar relacionada con IgG4Pseudotumor inflamatorio pulmonar
PleuraPleuritis relacionada con IgG4 
HígadoHepatopatía relacionada con IgG4 
Conducto biliarColangitis esclerosante relacionada con IgG4 
Vesícula biliarColecistitis relacionada con IgG4 
Aorta
(especialmente la porción infrarrenal)		Aortitis relacionada con IgG4,
periaortitis relacionada con IgG4 [43]		Aneurisma aórtico inflamatorio ,
Aortitis esclerosante crónica, periaortitis crónica.
Ramas de la aorta
(incluidas las arterias coronarias , [36] renales o ilíacas )		Periarteritis relacionada con IgG4 [43] 
PericardioPericarditis relacionada con IgG4 
MediastinoMediastinitis relacionada con IgG4Mediastinitis fibrosante , mediastinitis esclerosante crónica
RetroperitoneoFibrosis retroperitoneal relacionada con IgG4Fibrosis retroperitoneal , síndrome de Albarrán -Ormond, enfermedad de Ormond , fascitis perirrenal, fascitis/síndrome de Gerota , periureteritis fibrosa, lipogranuloma esclerosante, granuloma retroperitoneal esclerosante, inflamación retroperitoneal no específica, retroperitonitis esclerosante, vasculitis retroperitoneal con fibrosis perivascular. [44]
MesenterioMesenteritis relacionada con IgG4 (los subtipos son: paniculitis mesentérica , lipodistrofia mesentérica y mesenteritis retráctil) [44]Mesenteritis esclerosante , paniculitis nodular sistémica, mesenteritis lipoesclerosante, enfermedad mesentérica de Weber-Christian , lipogranuloma mesentérico, mesenteritis xantogranulomatosa. [44]
MamaMastitis relacionada con IgG4Mastitis esclerosante
Genitourinario
RiñónEnfermedad renal relacionada con IgG4 (IgG4-RKD) :
Nefritis tubulointersticial relacionada con IgG4 (TIN-IgG4),
glomerulonefritis membranosa secundaria a enfermedad relacionada con IgG4,
Arteritis de células plasmáticas IgG4
Pielitis renal relacionada con IgG4 ( pelvis renal )
Nefritis tubulointersticial hipocomplementémica idiopática
PróstataProstatitis relacionada con IgG4 
Conducto deferenteFibrosis perivasal relacionada con IgG4 [31] [45]Orquialgia crónica
EscrotoPseudotumor paratesticular relacionado con IgG4, [34] [46]
Orquiepididimitis relacionada con IgG4 [34]		Pseudotumor fibroso paratesticular, pseudotumor inflamatorio del cordón espermático , proliferaciones miofibroblásticas pseudosarcomatosas del cordón espermático, funiculitis proliferativa, periorquitis proliferativa crónica, periorquitis fibromatosa, periorquitis nodular, periorquitis reactiva, mesotelioma fibroso [47]
Otro
Ganglios linfáticosLinfadenopatía relacionada con IgG4 
PielEnfermedad de la piel relacionada con IgG4Hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia , [48] pseudolinfoma cutáneo [49]
NervioEnfermedad perineural relacionada con IgG4 [34] [50] 

Esta no es una lista completa, ya que la IgG4-RD puede afectar cualquier sitio del cuerpo.

Otros sitios afectados, confirmados por histología como manifestaciones de IgG4-RD, incluyen: corazón ; [14] paladar duro , [51] esófago , [26] [27] estómago , [52] intestino delgado , [53] recto , [54] glándula suprarrenal , [55] ovario , [56] útero , [24] uréter , [57] vejiga , [58] uraco , [59] y sinovial . [60] Aproximadamente 1/3 de los casos presentan aumentos en los recuentos de eosinófilos en sangre, ya sea eosinofilia o hipereosinofilia . [ cita requerida ]

Se ha informado de evidencia radiológica sugestiva de afectación de la vena cava superior [14] y de la vesícula seminal [61] en casos confirmados de IgG4-RD.

Histología

Cualquiera que sea el área del cuerpo afectada, las características histopatológicas distintivas de IgG4-RD son: [3] [32] [33]

  1. Un infiltrado linfoplasmocítico denso ( linfocitos y células plasmáticas ) rico en células plasmáticas IgG4-positivas .
  2. Fibrosis , dispuesta al menos focalmente [3] en un patrón "estoriforme" .
    • "Storiforme" se suele denominar "que tiene un patrón de rueda de carreta", pero su significado literal es la apariencia de "una estera tejida [latín: storea] (de junco o paja)".
  3. Flebitis obliterante .
    • Los canales venosos están obliterados por un denso infiltrado linfoplasmocítico, tanto en las paredes venosas como en el lumen . [3]

Otras características histopatológicas asociadas con IgG4-RD son:

Investigación de la glándula submandibular

En un artículo de 1977, la investigación histológica de 349 casos de tumor de Küttner (ahora conocido como "sialadenitis relacionada con IgG4") identificó cuatro etapas distintas del proceso fibroinflamatorio: [62]

  • Etapa 1: Infiltración focal periductal (alrededor de los conductos salivales) de linfocitos
  • Etapa 2: Infiltración difusa de linfocitos y fibrosis periductal grave (cicatrización alrededor de los conductos salivales)
  • Etapa 3: Infiltración prominente de linfocitos, atrofia del parénquima (es decir, pérdida de áreas funcionales debido a la contracción) y esclerosis periductal (cicatrización que produce endurecimiento alrededor de los conductos salivales)
  • Etapa 4: Pérdida marcada y esclerosis (endurecimiento) del parénquima (área funcional), similar al proceso involucrado en la cirrosis , donde hay encogimiento y pérdida de áreas funcionales del hígado.

Esto puede reflejar el proceso inflamatorio y el desarrollo de fibrosis que ocurre en otros órganos involucrados en IgG4-RD.

Diagnóstico

El diagnóstico requiere una biopsia de tejido de un órgano afectado con hallazgos histológicos característicos, una historia clínica completa y un examen físico realizado por un médico experto en enfermedades del tejido conectivo nuevas y en evolución, como la IgG4-RD.

La inmunoglobulina G4 sérica (IGG4) suele estar elevada, pero no siempre es así. Sin embargo, los niveles de IgG4 en sangre superiores a 135 se consideran un criterio diagnóstico en evolución para la sospecha de enfermedad [63]

Tratamiento

El objetivo del tratamiento es la inducción y el mantenimiento de la remisión para prevenir la progresión de la fibrosis y la destrucción de los órganos afectados.

Un panel internacional de expertos ha desarrollado recomendaciones para el manejo de la IgG4-RD. [4] [6] Concluyeron que en todos los casos de IgG4-RD sintomática y activa se requiere tratamiento. Algunos casos con IgG4-RD asintomática también requieren tratamiento, ya que algunos órganos tienden a no causar síntomas hasta las últimas etapas de la enfermedad. Se recomienda un tratamiento urgente con ciertas manifestaciones orgánicas, como aortitis , fibrosis retroperitoneal , estenosis biliares proximales , nefritis tubulointersticial , paquimeningitis, agrandamiento del páncreas y pericarditis .

Inducción de la remisión

En pacientes no tratados con enfermedad activa, el agente de primera línea recomendado para la inducción de la remisión son los glucocorticoides, a menos que existan contraindicaciones . Los glucocorticoides suelen producir una mejora rápida y a menudo espectacular de las características clínicas y, a menudo, una resolución de las características radiográficas . Sin embargo, cuando las lesiones fibróticas avanzadas han provocado un daño irreversible, la respuesta a los glucocorticoides y otras opciones de tratamiento actuales puede ser deficiente o incluso nula.

Aunque aún no se ha validado en ensayos clínicos, el régimen de inducción habitual es prednisolona, ​​30-40 mg al día durante 2-4 semanas, y luego se reduce gradualmente durante 3 a 6 meses. Sin embargo, son frecuentes las recurrencias durante o después de la reducción de los glucocorticoides. Se podría considerar el uso de agentes inmunosupresores ahorradores de esteroides , dependiendo de la disponibilidad local de estos fármacos, para su uso en combinación con glucocorticoides desde el inicio del tratamiento con el fin de reducir los efectos secundarios del uso prolongado de glucocorticoides . Los agentes ahorradores de esteroides que se han utilizado incluyen rituximab , azatioprina , metotrexato y ciclofosfamida , aunque se necesitan ensayos para determinar la eficacia de cada fármaco en la IgG4-RD.

Mantenimiento

Tras una inducción de remisión satisfactoria, en algunos casos se puede administrar una terapia de mantenimiento, por ejemplo, cuando existe un alto riesgo de recaída o en pacientes con manifestaciones que amenazan a los órganos. La terapia de mantenimiento habitual es la prednisolona, ​​2,5–5 mg por día, o el uso de un agente ahorrador de esteroides en su lugar.

Recaída

Las recaídas son frecuentes y una historia previa de recaídas parece ser un fuerte predictor de recaídas futuras. Cuando la recaída ocurre mientras el paciente no recibe tratamiento y ha habido una remisión prolongada de la enfermedad luego de la inducción inicial con glucocorticoides, entonces la recaída generalmente puede ser manejada exitosamente con una estrategia de reinducción usando glucocorticoides. También podría ser necesario considerar la introducción de un agente ahorrador de esteroides para las recaídas; sin embargo, ninguno ha sido probado en estudios prospectivos y controlados, y la evidencia de su eficacia más allá de la ofrecida por la terapia concomitante con glucocorticoides es escasa. [5]

En un estudio de cohorte retrospectivo, se encontró que las concentraciones basales de IgG4 sérica, IgE y eosinófilos en sangre eran predictivas independientes del riesgo de recaída después del tratamiento con rituximab con o sin glucocorticoides; cuanto más altos sean los valores basales, mayor será el riesgo de recaída y más corto el tiempo hasta la recaída. [64]

Otras intervenciones

Cuando la afectación de un órgano causa problemas mecánicos locales, pueden ser necesarias otras intervenciones específicas para ese órgano. Por ejemplo, cuando una lesión tumefacta causa obstrucción del conducto biliar , puede ser necesario insertar un stent biliar para permitir que la bilis drene libremente.

De manera similar, se pueden considerar los stents ureterales o vasculares, la resección quirúrgica o la radioterapia para diversos problemas presentes.

Ensayos

También se están realizando investigaciones para evaluar el efecto y la seguridad de la terapia dirigida a los plasmablastos con un anticuerpo monoclonal (XmAb5871, obexelimab) que inhibe la función de las células B sin agotar estas células inmunes. [65]

Epidemiología

Como el reconocimiento de la IgG4-RD es relativamente reciente, existen pocos estudios sobre su epidemiología. Por lo tanto, es difícil hacer una estimación precisa de la prevalencia. Además, la edad de aparición es casi imposible de estimar; la edad en el momento del diagnóstico se utiliza con frecuencia de forma errónea como la edad de aparición.

Un estudio de 2011 estimó la incidencia de IgG4-RD en Japón en 2,8-10,8/millón de habitantes, con una edad media de aparición de 58 años. [66] Otro estudio basado en datos de reclamaciones administrativas de atención médica de los Estados Unidos estimó la prevalencia de IgG4-RD en 5,3/100 000 (aproximadamente 1/20 000). [67]

Nomenclatura

Nombres utilizados anteriormente para IgG4-RD:
Enfermedad sistémica relacionada con IgG4 (IgG4-RSD) Enfermedad esclerosante
relacionada con IgG4 Enfermedad esclerosante sistémica relacionada con IgG4 Enfermedad autoinmune relacionada con IgG4 Fibrosis sistémica multifocal asociada a IgG4 Enfermedad asociada a IgG4 Síndrome de IgG4 Enfermedad hiper- IgG4 Síndrome plasmocítico sistémico relacionado con IgG4 Síndrome linfoproliferativo multiorgánico positivo para IgG4







Antes de 2011, la IgG4-RD solía mencionarse en la literatura médica con varios nombres diferentes. [2] [66] Además, hay una serie de informes históricos en la literatura de asociaciones de enfermedades, que, en retrospectiva, es probable que hayan sido diferentes manifestaciones de la enfermedad por IgG4. Por ejemplo, Banerjee et al[1989] informaron sobre dos pacientes con hepatitis autoinmune y paniculitis febril. En cada ocasión, la paniculitis respondió al aumento de las dosis de prednisolona. [68]

En el Simposio Internacional sobre Enfermedades Relacionadas con IgG4, se aprobó el nombre de consenso de enfermedad relacionada con IgG4 para la afección. [2] Este nombre ya había sido acordado como un nombre de consenso entre los investigadores japoneses, [2] [3] en particular, se optó por no utilizar el término "sistémico", ya que podría llevar a que los tumores malignos en otros órganos se diagnosticaran incorrectamente como otra manifestación de la afección relacionada con IgG4. [66]

Sin embargo, algunos expertos en el simposio internacional expresaron reservas sobre nombrar la enfermedad en honor a IgG4 , ya que su papel en la patogénesis es cuestionable y el uso de las concentraciones séricas de IgG4 como biomarcador no es confiable. [2]

En ocasiones también se ha utilizado un término ampliado, "enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4". [69] Sin embargo, este término nunca fue mencionado en las recomendaciones de nomenclatura de 2012, [2] y su uso parecería ser erróneo.

Véase también

Referencias

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