Sustrato 1 del receptor de insulina

Proteína que se encuentra en los humanos
IRS1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasIRS1 , HIRS-1, sustrato 1 del receptor de insulina
Identificaciones externasOMIM : 147545; MGI : 99454; HomoloGene : 4049; Tarjetas genéticas : IRS1; OMA :IRS1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3667

16367

Conjunto

ENSG00000169047

ENSMUSG00000055980

Protección unificada

P35568

P35569

RefSeq (ARNm)

Número de modelo_005544

Número nuevo_010570

RefSeq (proteína)

NP_005535

NP_034700

Ubicación (UCSC)Crónica 2: 226,73 – 226,8 MbCrónica 1: 82.21 – 82.27 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1) es una proteína adaptadora de señalización que en los humanos está codificada por el gen IRS1 . [5] Es una proteína de 180 kDa con una secuencia de aminoácidos de 1242 residuos. [6] Contiene un solo dominio de homología de pleckstrina (PH) en el extremo N-terminal y un dominio PTB ca. 40 residuos aguas abajo de este, seguido de una cola C-terminal mal conservada. [7] Junto con IRS2 , IRS3 (pseudogen) e IRS4 , es homólogo de la proteína chico de Drosophila , cuya alteración extiende la esperanza de vida media de las moscas hasta un 48%. [8] De manera similar, los ratones mutantes Irs1 experimentan una extensión moderada de la vida y patologías retrasadas relacionadas con la edad. [9]

Función

El sustrato 1 del receptor de insulina desempeña un papel clave en la transmisión de señales desde el receptor de insulina (IR) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) a las vías intracelulares PI3K / Akt y las vías de la quinasa Erk MAP . La fosforilación de tirosina de IRS-1 por el receptor de insulina (IR) introduce múltiples sitios de unión para proteínas que llevan el dominio de homología SH2, como PI3K, el complejo Grb-2/Sos y SHP2 . PI3K, involucrado en la interacción con IRS-1, produce PIP3 , que, a su vez, recluta a la quinasa Akt. Además, la quinasa Akt se activa a través de la fosforilación de su residuo T308 y sitios análogos en PKC por PDK1 . Esta fosforilación está ausente en los tejidos que carecen de IRS-1. La cascada es seguida por la captación de glucosa. La formación del complejo Grb-2/Sos, también conocido como complejo de factor de intercambio de nucleótidos de guanina RAS, da como resultado la activación de ERK1/2. La transducción de señales de IRS-1 puede ser inhibida por SHP2 en algunos tejidos. [7]

La fosforilación de la tirosina de los receptores de insulina o de los receptores de IGF-1, tras la unión del ligando extracelular, induce la unión citoplasmática del IRS-1 a estos receptores, a través de sus dominios PTB . A continuación, estos receptores fosforilan múltiples residuos de tirosina del propio IRS-1. Esto permite que el IRS-1 active varias vías de señalización, incluidas la vía PI3K y la vía de la quinasa MAP .

Una fosforilación multisitio alternativa de serina/treonina en IRS-1 regula la señalización de insulina de forma positiva y negativa. La región C-terminal contiene la mayoría de los sitios de fosforilación de la proteína. La cola C-terminal no está estructurada, por lo que los mecanismos de regulación de IRS-1 por fosforilación aún no están claros. Se ha demostrado que TNFα causa resistencia a la insulina y fosforilación multisitio S/T, lo que resulta en el bloqueo de la interacción entre IRS-1 y el péptido del dominio yuxtamembrana, convirtiendo así a IRS-1 en un estado inactivo. [7]

El IRS-1 desempeña una función biológica importante tanto para las vías metabólicas como mitogénicas (que promueven el crecimiento): los ratones deficientes en IRS1 tienen solo un fenotipo diabético leve , pero un deterioro pronunciado del crecimiento, es decir, los ratones knock out de IRS-1 solo alcanzan el 50% del peso de los ratones normales.

Regulación

Los niveles de proteína celular de IRS-1 están regulados por la ligasa de ubiquitina Cullin-7 E3 , que dirige a IRS-1 para la degradación mediada por ubiquitina por el proteasoma . [10] La diferente fosforilación de serina de IRS-1, causada por varias moléculas, como ácidos grasos , TNFα y AMPK , tiene diferentes efectos sobre la proteína, pero la mayoría de estos efectos incluyen relocalización celular, cambios conformacionales y estéricos. Estos procesos conducen a una disminución de la fosforilación de tirosina por los receptores de insulina y una disminución del reclutamiento de PI3K. En conjunto, estos mecanismos estimulan la degradación de IRS-1 y la resistencia a la insulina. Otras vías inhibidoras incluyen las proteínas SOCS y la O-GlcNAcilación de IRS-1. Las proteínas SOCS actúan uniéndose a IR e interfiriendo con la fosforilación de IR de IRS-1, atenuando así la señalización de la insulina. También pueden unirse a JAK , provocando una disminución posterior de la fosforilación de tirosina de IRS-1. Durante la resistencia a la insulina inducida por la hiperglucemia , la glucosa se acumula en los tejidos como su metabolito hexosamina UDP-GlcNAc . Este metabolito, si está presente en grandes cantidades, provoca modificaciones de la proteína O-GlcNAc. El IRS-1 puede sufrir esta modificación, lo que da lugar a su fosforilación y supresión funcional. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que IRS1 interactúa (también actividad concertada [12] ) con:

Papel en el cáncer

IRS-1, como proteína adaptadora de señalización, es capaz de integrar diferentes cascadas de señalización, lo que indica su posible papel en la progresión del cáncer. [36] Se sabe que la proteína IRS-1 está involucrada en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer colorrectal , [37] de pulmón , [38] de próstata y de mama . [39] IRS-1 integra la señalización del receptor de insulina (InsR), el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF1R) y muchos otros receptores de citocinas y está elevado en células inducidas por β-catenina . Algunas evidencias muestran que los complejos TCF/LEF -β-catenina regulan directamente IRS-1. IRS-1 es necesario para el mantenimiento del fenotipo neoplásico en células mutadas de poliposis adenomatosa coli (APC), también es necesario para la transformación en células oncogénicas que expresan ectópicamente β-catenina. El mutante dominante negativo de IRS-1 funciona como supresor tumoral , mientras que el IRS-1 ectópico estimula la transformación oncogénica. El IRS-1 se regula positivamente en cánceres colorrectales (CCR) con niveles elevados de β-catenina, c-MYC , InsRβ e IGF1R. El IRS-1 promueve la metástasis del CCR en el hígado. [37] La ​​disminución de la apoptosis de las células madre de las criptas se asocia con el riesgo de cáncer de colon. La expresión reducida de IRS-1 en ratones mutados Apc (min/+) muestra un aumento de la apoptosis inducida por irradiación en las criptas. La deficiencia en IRS-1 -parcial (+/-) o absoluta (-/-)- en ratones Apc (min/+) demuestra una cantidad reducida de tumores en comparación con los ratones IRS-1 (+/+)/ Apc (min/+). [40]

En la línea celular de adenocarcinoma de pulmón A549, la sobreexpresión de IRS-1 conduce a una reducción del crecimiento. Recientemente se ha pensado que los neutrófilos que se infiltran en el tumor regulan el crecimiento y la invasividad del tumor. Se ha demostrado que la elastasa de los neutrófilos degrada IRS-1 al acceder al compartimento endosómico de la célula de carcinoma. La degradación de IRS-1 induce la proliferación celular en adenocarcinomas de ratones y humanos. La ablación de IRS-1 altera la señalización descendente a través de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), lo que provoca un aumento de la interacción de esta con el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Por lo tanto, IRS-1 actúa como regulador principal de PI3K en el adenocarcinoma de pulmón. [38]

Algunas evidencias muestran el papel del IRS-1 en el carcinoma hepatocelular (CHC). En el modelo de rata, la sobreexpresión focal del IRS-1 está asociada con eventos tempranos de hepatocarcinogénesis. Durante la progresión de focos preneoplásicos a carcinomas hepatocelulares, la expresión del IRS-1 disminuye gradualmente, lo que caracteriza un cambio metabólico que conduce hacia un fenotipo neoplásico maligno. [41] Los ratones transgénicos, que coexpresan el IRS-1 y la proteína de la hepatitis Bx ( HBx ), demuestran una mayor tasa de displasia hepatocelular que resulta en el desarrollo del CHC. Expresados ​​​​solos, el IRS-1 y el HBx no son suficientes para inducir alteraciones neoplásicas en el hígado, aunque su expresión pareada activa las cascadas IN/IRS-1/ MAPK y Wnt /β-catenina, causando la transformación del CHC. [42]

Las células de cáncer de próstata LNCaP aumentan la adhesión celular y disminuyen la motilidad celular a través de un mecanismo independiente de IGF-1 , cuando IRS-1 se expresa ectópicamente en las células. Estos efectos están mediados por PI3K. La fosforilación no canónica de la serina 612 por PI3K de la proteína IRS-1 se debe a la hiperactivación de la vía Akt/PK B en LNCaP. IRS-1 interactúa con la integrina α5β1, activando una cascada de señalización alternativa. Esta cascada da como resultado una disminución de la motilidad celular que se opone al mecanismo dependiente de IGF-1. La pérdida de la expresión de IRS-1 y las mutaciones de PTEN en las células LNCaP podrían promover la metástasis. [43] Los estudios ex vivo de la participación de IRS-1 en el cáncer de próstata muestran resultados ambiguos. La regulación negativa de IGF1R en biopsias de médula ósea de cáncer de próstata metastásico va acompañada de una regulación negativa de IRS-1 y una reducción significativa de PTEN en 3 de 12 casos. La mayoría de los tumores todavía expresan IRS-1 e IGF1R durante la progresión de la enfermedad metastásica. [44]

El IRS-1 tiene un papel funcional en la progresión y metástasis del cáncer de mama. La sobreexpresión de PTEN en las células epiteliales de cáncer de mama MCF-7 inhibe el crecimiento celular al inhibir la vía MAPK. La fosforilación de ERK a través de la vía IRS-1/ Grb-2 / Sos es inhibida por la actividad fosfatasa de PTEN. PTEN no tiene efecto sobre la activación de MAPK independiente de IRS-1. Cuando se trata con insulina , la expresión ectópica de PTEN en MCF-7 suprime la formación del complejo IRS-1/Grb-2/Sos debido a la fosforilación diferencial de IRS-1. [45] La sobreexpresión de IRS-1 se ha relacionado con la resistencia a los antiestrógenos y la independencia hormonal en el cáncer de mama. El tamoxifeno (TAM) inhibe la función de IRS-1, suprimiendo así la cascada de señalización IRS-1/PI3K en la línea celular MCF-7 con receptor de estrógeno positivo (ER+). El ARNi IRS-1 puede reducir el nivel de transcripción de IRS-1, reduciendo así la expresión de proteína en células MCF-7 ER+. La reducción de IRS-1 conduce a una disminución de la supervivencia de estas células. Los efectos del tratamiento con ARNi son aditivos a los efectos del tratamiento con TAM. [46] La coacción de IGFR y estrógeno facilita el crecimiento en diferentes líneas celulares de cáncer de mama, sin embargo, la amplificación de la señalización de IGF1R puede anular la necesidad de estrógeno para la transformación y el crecimiento de células MCF-7. La sobreexpresión de IRS-1 en células de cáncer de mama disminuyó los requisitos de estrógeno. Esta disminución depende de los niveles de IRS-1 en las células. [47] El estradiol mejora la expresión de IRS-1 y la actividad de las vías ERK1/2 y PI3K/Akt en células MCF-7 y CHO transfectadas con el promotor IRS-1 de ratón . El estradiol actúa directamente sobre las secuencias reguladoras de IRS-1 y regula positivamente la producción de ARNm de IRS-1. [48] ​​Se observa una disminución del crecimiento celular dependiente/independiente del anclaje y el inicio de la muerte celular en condiciones de bajo factor de crecimiento y estrógeno en células MCF-7 con IRS-1 regulado a la baja. [49] mir126 está subexpresado en células de cáncer de mama. mir126 se dirige a IRS-1 a nivel transcripcional e inhibe la transición de la fase G1/G0 a la fase S durante el ciclo celular en células HEK293 y MCF-7. [50] Los ratones transgénicos que sobreexpresan IRS-1 desarrollan cáncer de mama metastásico. Los tumores muestran una diferenciación escamosa que está asociada con la vía de la β-catenina. IRS-1 interactúa con β-catenina tanto in vitro como in vivo . [51] IRS-1 y su homólogo IRS-2desempeñan papeles distintos en la progresión y metástasis del cáncer de mama. La sobreexpresión de cualquiera de ellos es suficiente para causar tumorogénesis in vivo . La frecuencia de metástasis pulmonar en tumores deficientes en IRS-1 es elevada en oposición a tumores deficientes en IRS-2, donde está disminuida. Básicamente, IRS-2 tiene un impacto positivo en la metástasis del cáncer de mama, mientras que se observa un potencial metastásico más fuerte cuando IRS-1 está regulado a la baja. [ cita requerida ] IRS-1 se expresa fuertemente en carcinoma ductal in situ , cuando IRS-2 está elevado en tumores invasivos. El aumento de IRS-1 hace que las células MCF-7 sean susceptibles a agentes quimioterapéuticos específicos, como taxol , etopósido y vincristina . Por lo tanto, IRS-1 puede ser un buen indicador de la efectividad de terapias farmacológicas específicas para el tratamiento del cáncer de mama. [ 52 ]

Referencias

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Lectura adicional

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  • Gibson SL, Ma Z, Shaw LM (marzo de 2007). "Funciones divergentes de IRS-1 e IRS-2 en la metástasis del cáncer de mama". Cell Cycle . 6 (6): 631–7. doi : 10.4161/cc.6.6.3987 . PMID  17361103.
  • Dearth RK, Cui X, Kim HJ, Hadsell DL, Lee AV (marzo de 2007). "Transformación oncogénica por las proteínas adaptadoras de señalización sustrato del receptor de insulina (IRS)-1 e IRS-2". Cell Cycle . 6 (6): 705–13. doi : 10.4161/cc.6.6.4035 . PMID  17374994.
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