La isoenzima 1 de la piruvato deshidrogenasa lipoamida quinasa mitocondrial es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PDK1 . [5] [6] Codifica una isoenzima de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK).
La proteína madura codificada por el gen PDK4 contiene 407 aminoácidos en su secuencia. Para formar la proteína activa, dos de las cadenas polipeptídicas se unen para formar una conformación abierta. [6] El dominio catalítico de PDK1 podría existir por separado en las células y ser importante para la regulación del sustrato de PDK1. Los estudios estructurales de los cristales sugieren que el bolsillo PIF también se encuentra en el dominio catalítico. [7]
Función
El complejo de la piruvato deshidrogenasa (PDH) debe estar estrechamente regulado debido a su papel central en el metabolismo general. Dentro del complejo, hay tres residuos de serina en el componente E1 que son sitios de fosforilación; esta fosforilación inactiva el complejo. En humanos, se ha demostrado que cuatro isoenzimas de la piruvato deshidrogenasa quinasa fosforilan estos tres sitios: PDK1, PDK2 , PDK3 y PDK4 . La PDK1 es la única enzima capaz de fosforilar el tercer sitio de serina. Cuando se une la coenzima tiamina pirofosfatasa (TPP), las tasas de fosforilación de las cuatro isoenzimas se ven drásticamente afectadas; específicamente, la incorporación de grupos fosfato por la PDK1 en los sitios 2 y 3 se reduce significativamente. [8]
Regulación
Como reguladores primarios de un paso crucial en la vía metabólica central, la familia de la piruvato deshidrogenasa está estrechamente regulada por una miríada de factores. Se ha demostrado que la actividad de la PDK disminuye en individuos que consumen una dieta rica en ácidos grasos n-3 ; sin embargo, la actividad de la PDH no se vio afectada. [9] Además, la PDK1 es inhibida por AZD7545 y ácido dicloroacético (DCA); se descubrió que el mecanismo es el extremo trifluorometilpropanamida de AZD7545 que se proyecta hacia el bolsillo de unión de lipoilo de PDK1. Se encontró ácido dicloroacético cerca del haz de hélices en el dominio N-terminal de PDK1. El DCA unido promueve cambios conformacionales locales que se comunican tanto a los bolsillos de unión de nucleótidos como a los de unión de lipoilo de PDK1, lo que conduce a la inactivación de la actividad de la quinasa. [10]
Importancia clínica
La PDK1 es relevante en una variedad de condiciones clínicas en todo el cuerpo. Como la PDK1 regula el complejo PDH, se ha demostrado que es un regulador importante en ciertas células, incluidas las células beta dentro de los islotes del páncreas. Para optimizar la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), una función primaria del páncreas, se debe mantener una baja actividad de PDK1 para mantener la PDH en un estado desfosforilado y activo. [11]
Mantener niveles bajos de PDK1 también ha demostrado ser beneficioso en ciertas regiones del cerebro, ya que confiere una alta tolerancia a la beta amiloide , un metabolito que está directamente correlacionado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [12]
Cáncer
El papel ubicuo de este gen se presta a estar involucrado en una variedad de patologías de enfermedades, incluido el cáncer. La expresión del ARNm de PDK1 está significativamente asociada con la progresión del tumor; de hecho, la presencia de PDK1 puede servir como un marcador pronóstico, indicando el nivel de éxito que un paciente puede lograr. Específicamente, esto puede servir como un biomarcador en pacientes con cáncer gástrico . En coordinación, el inhibidor ácido dicloroacético puede usarse en el futuro como una opción de tratamiento para pacientes con este tipo de cáncer. [13] PDK1, ya que regula la hipoxia y la producción de lactato , se asocia con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de cabeza y cuello . [14] [15] La acumulación de metabolitos glucolíticos puede promover la activación del factor inductor de hipoxia (HIF), que crea un ciclo de retroalimentación para la progresión de la malignidad. Como tal, el uso de HIF-1 como metabolito para regular PDK1 se considera otra terapia potencial, ya sea por sí solo o en tándem con otras terapias, para este tipo de cáncer. [16] [17] En un estudio más desarrollado, se demostró que la inhibición combinada de PDK1 y CHK1 es necesaria para matar células madre similares al glioblastoma in vitro e in vivo . [18]
Referencias
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Lectura adicional
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