PTEN (gen)
Gen supresor de tumores

PTEN
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPTEN , 10q23del, BZS, CWS1, DEC, GLM2, MHAM, MMAC1, PTEN1, TEP1, homólogo de fosfatasa y tensina, homólogo de fosfatasa y tensina, PTENbeta
Identificaciones externasOMIM : 601728; MGI : 109583; HomoloGene : 265; Tarjetas genéticas : PTEN; OMA :PTEN - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5728

19211

Conjunto

ENSG00000171862
ENSG00000284792

ENSMUSG00000013663

Protección unificada

P60484

O08586

RefSeq (ARNm)

NM_000314
NM_001304717
NM_001304718

NM_008960
NM_177096

RefSeq (proteína)

NP_000305
NP_001291646
NP_001291647
NP_000305.3

NP_032986

Ubicación (UCSC)Crónica 10: 87,86 – 87,97 MbCrónicas 19: 32.73 – 32.8 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
Ver/Editar humanoVer/Editar ratón
Modelo de relleno espacial de la proteína PTEN (azul) complejada con ácido tartárico (marrón) [5]

El homólogo de fosfatasa y tensina ( PTEN ) es una fosfatasa en humanos y está codificada por el gen PTEN . [6] Las mutaciones de este gen son un paso en el desarrollo de muchos cánceres , específicamente glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de próstata. Se han identificado genes correspondientes a PTEN ( ortólogos ) [7] en la mayoría de los mamíferos para los que hay disponibles datos genómicos completos.

PTEN actúa como un gen supresor de tumores a través de la acción de su producto proteico fosfatasa . Esta fosfatasa está involucrada en la regulación del ciclo celular , impidiendo que las células crezcan y se dividan demasiado rápido. [8] Es un objetivo de muchos fármacos contra el cáncer.

La proteína codificada por este gen es una fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato 3-fosfatasa . Contiene un dominio similar a la tensina , así como un dominio catalítico similar al de las fosfatasas tirosina proteicas de especificidad dual . A diferencia de la mayoría de las fosfatasas tirosina proteicas, esta proteína desfosforila preferentemente los sustratos de fosfoinosítidos . Regula negativamente los niveles intracelulares de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato en las células y funciona como un supresor tumoral al regular negativamente la vía de señalización Akt/PKB . [9]

Función

La proteína PTEN actúa como una fosfatasa para desfosforilar el fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PtdIns (3,4,5) P 3 o PIP 3 ). PTEN cataliza específicamente la desfosforilación del fosfato 3` del anillo de inositol en PIP 3 , lo que da como resultado el producto bifosfato PIP 2 ( PtdIns(4,5)P2 ). Esta desfosforilación es importante porque da como resultado la inhibición de la vía de señalización de Akt , que desempeña un papel importante en la regulación de comportamientos celulares como el crecimiento celular, la supervivencia y la migración.

PTEN también tiene una actividad débil de fosfatasa de proteína , pero esta actividad también es crucial para su papel como supresor de tumores . La actividad de fosfatasa de proteína de PTEN puede estar involucrada en la regulación del ciclo celular , evitando que las células crezcan y se dividan demasiado rápido. [8] Se han informado numerosos sustratos proteicos para PTEN, incluidos IRS1 [10] y Dishevelled . [11]

PTEN parece desempeñar un papel fundamental en la respuesta al daño del ADN y la reparación del daño del ADN , particularmente en la reparación de roturas de doble cadena y la reparación de escisión de nucleótidos. [12]

Estructura

La estructura del núcleo de PTEN (resuelta por cristalografía de rayos X , ver figura a la derecha [5] ) revela que consiste principalmente en un dominio de fosfatasa , y un dominio C2 : el dominio de fosfatasa contiene el sitio activo , que lleva a cabo la función enzimática de la proteína, mientras que el dominio C2 se une a la membrana fosfolipídica . Así, PTEN se une a la membrana a través de sus dominios de fosfatasa y C2, llevando el sitio activo al PIP 3 unido a la membrana para desfosforilarlo.

Los dos dominios de PTEN, un dominio de proteína tirosina fosfatasa y un dominio C2, se heredan juntos como una sola unidad y, por lo tanto, constituyen un superdominio, no solo en PTEN sino también en varias otras proteínas en hongos, plantas y animales, por ejemplo, las proteínas tensina y auxilina . [13]

El sitio activo de PTEN consta de tres bucles, el bucle TI, el bucle P y el bucle WPD, todos nombrados siguiendo la nomenclatura PTPB1. [5] Juntos forman un bolsillo inusualmente profundo y ancho que permite que PTEN aloje el voluminoso sustrato fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato . Se cree que el mecanismo de reacción de desfosforilación de PTEN procede a través de un intermediario fosfoenzima, con la formación de un enlace fosfodiéster en el sitio activo cisteína , C124.

No está presente en la estructura cristalina de PTEN una región no estructurada corta de 10 aminoácidos en el extremo N del dominio de la fosfatasa (desde los residuos 6 al 15), conocida como dominio de unión de PIP2 (PBD) o motivo de unión de PIP2 (PBM) [14] [15] [16] Esta región aumenta la afinidad de PTEN por la membrana plasmática al unirse al fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato o posiblemente a cualquier lípido aniónico.

Tampoco está presente en la estructura cristalina la región C-terminal (CTR) intrínsecamente desordenada (que abarca los residuos 353-403). La CTR está constitutivamente fosforilada en varias posiciones que afectan varios aspectos de PTEN, incluida su capacidad para unirse a las membranas lipídicas y también actúa como proteína o fosfatasa lipídica. [17] [18]

Además, PTEN también puede expresarse como PTEN-L [19] (conocido como PTEN-Long o PTEN-α [20] ), una variante del sitio de inicio alternativo del iniciador de leucina , que agrega 173 aminoácidos adicionales al extremo N de PTEN. Aún no se conoce el papel exacto de esta extensión de 173 aminoácidos, ya sea que provoque que PTEN se secrete de la célula o que interactúe con las mitocondrias. Se ha predicho que la extensión N-terminal está en gran parte desordenada, [21] aunque hay evidencia de que hay cierta estructura en los últimos veinte aminoácidos de la extensión (más proximales a la metionina de inicio de PTEN). [18]

Importancia clínica

Cáncer

El PTEN es uno de los supresores tumorales que se pierden con mayor frecuencia en el cáncer humano; de hecho, se estima que hasta el 70 % de los hombres con cáncer de próstata han perdido una copia del gen PTEN en el momento del diagnóstico. [22] Varios estudios han encontrado una mayor frecuencia de pérdida de PTEN en tumores que son más visibles en exploraciones de diagnóstico como la mpMRI , lo que potencialmente refleja una mayor proliferación y densidad celular en estos tumores. [23]

Durante el desarrollo de un tumor, se producen mutaciones y deleciones de PTEN que inactivan su actividad enzimática, lo que conduce a un aumento de la proliferación celular y una reducción de la muerte celular. La inactivación genética frecuente de PTEN ocurre en el glioblastoma , el cáncer de endometrio y el cáncer de próstata ; y se encuentra una expresión reducida en muchos otros tipos de tumores, como el cáncer de pulmón y de mama. Además, la mutación de PTEN también causa una variedad de predisposiciones hereditarias al cáncer.

Neoplasia no cancerosa

Los investigadores han identificado más de 70 mutaciones en el gen PTEN en personas con síndrome de Cowden . [ cita requerida ] Estas mutaciones pueden ser cambios en una pequeña cantidad de pares de bases o, en algunos casos, deleciones de una gran cantidad de pares de bases. [ cita requerida ] La mayoría de estas mutaciones hacen que el gen PTEN produzca una proteína que no funciona correctamente o que no funciona en absoluto. La proteína defectuosa no puede detener la división celular ni enviar señales a las células anormales para que mueran, lo que puede provocar el crecimiento de tumores, en particular en la mama , la tiroides o el útero . [ 24 ]

Las mutaciones en el gen PTEN causan otros trastornos que, como el síndrome de Cowden, se caracterizan por el desarrollo de tumores no cancerosos llamados hamartomas . Estos trastornos incluyen el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba y el síndrome similar a Proteus . En conjunto, los trastornos causados ​​por mutaciones de PTEN se denominan síndromes de tumores hamartoma PTEN o PHTS. Las mutaciones responsables de estos síndromes hacen que la proteína resultante no sea funcional o esté ausente. La proteína defectuosa permite que la célula se divida de forma descontrolada y evita que las células dañadas mueran, lo que puede conducir al crecimiento de tumores. [24]

Función cerebral y autismo

Se ha citado que los defectos del gen PTEN son una causa potencial de los trastornos del espectro autista . [25]

Cuando está defectuosa, la proteína PTEN interactúa con la proteína de un segundo gen conocido como Tp53 para reducir la producción de energía en las neuronas. Este estrés severo conduce a un aumento de los cambios dañinos en el ADN mitocondrial y a niveles anormales de producción de energía en el cerebelo y el hipocampo, regiones cerebrales críticas para el comportamiento social y la cognición. Cuando la proteína PTEN es insuficiente, su interacción con p53 desencadena deficiencias y defectos en otras proteínas que también se han encontrado en pacientes con discapacidades de aprendizaje , incluido el autismo . [25] Las personas con autismo y mutaciones de PTEN pueden tener macrocefalia (cabezas inusualmente grandes). [26]

Los pacientes con PTEN defectuoso pueden desarrollar lesiones de masa cerebelosa llamadas gangliocitomas displásicos o enfermedad de Lhermitte-Duclos . [24]

Regeneración celular

El fuerte vínculo de PTEN con la inhibición del crecimiento celular se está estudiando como un posible objetivo terapéutico en tejidos que tradicionalmente no se regeneran en animales maduros, como las neuronas centrales. Recientemente se ha demostrado [27] que los mutantes de deleción de PTEN permiten la regeneración nerviosa en ratones. [28] [29]

Como objetivo farmacológico

Inhibidores de PTEN

Los compuestos de bisperoxovanadio pueden tener un efecto neuroprotector después de una lesión del SNC. [30] El PTEN es inhibido por el sarcopoterio . [31]

PTEN es uno de los objetivos del oncomiR , MIRN21 . [32]

Líneas celulares

Las líneas celulares con mutaciones PTEN conocidas incluyen:

Interacciones

Se ha demostrado que PTEN interactúa con:

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .


Lectura adicional

  • Li J, Yen C, Liaw D, Podsypanina K, Bose S, Wang SI, et al. (marzo de 1997). "PTEN, un gen putativo de la proteína tirosina fosfatasa mutado en el cáncer de cerebro, mama y próstata humano". Science . 275 (5308): 1943–1947. doi :10.1126/science.275.5308.1943. PMID  9072974. S2CID  23093929.
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  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato 3-fosfatasa humana y la proteína fosfatasa de especificidad dual PTEN
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